三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的毒性

用小鼠、兔及犬研究了三尖杉酯碱(HA)和高三尖杉酯碱(HO)的毒性。兔及犬连续给药五或七天,两药毒性的主要靶器官都是胃肠道、心脏和造血器官。大多数毒性死亡皆可归因于心功能障碍。用致死剂量时,尚个别出现轻、中度肝、肾损害。间歇地重复给药共三疗程,未出现其它重大毒性,但心脏及造血显示为轻、中度累积性的毒性,毒性与剂量大小平行,可及时发现,停药后是完全可逆的。在至少六周的观察期内未见重大迟发毒性,两药均未见种属间、个体间或与性别有关的毒性性质上的显著差异。HA及HO的家犬中毒剂量(高)分别是0.45mg/kg/天×5及0.16mg/kg/天×7。小鼠急性LD₅₀(±S.E.)分别是4.17±0.30及3.17±0.19mg/kg。HA与HO相比,两者毒性在性质上无重大差别,程度上则HO显著大于HA。     

三尖杉酯碱对小鼠白血病L-1210细胞和正常骨髓干细胞的影响

用放射自显影技术观察了三尖杉酯碱对小鼠白血病L-1210细胞周期的影响。氚标记的胸腺嘧啶脱氧核苷脉冲标记试验证明,接种后第6天的L-1210细胞的一代周期时间(T_C)为15.8小时,其S期(T_S),G_1期(T_G_1),G_2期(T_G_3)及M期时间(T_M)分别为10.7,2.0,2.7,0.4小时。腹腔注射三尖杉酯碱30μg/只一次,L-1210细胞的有丝分裂指数(MI)明显降低,其标记指数(LI)及每个细胞的标记颗粒数也明显减少,由S期向G_2及M期移行时间延长。鉴于三尖杉酯碱的限制性毒性为骨髓抑制,我们用脾集落形成试验(CFU-S)研究了三尖杉酯碱对CFW纯种小鼠骨髓干细胞的影响。实验表明,三尖杉酯碱的剂量小于0.5mg/kg时,对骨髓干细胞无明显影响。当剂量高于此剂量时,三尖杉酯碱对骨髓干细胞的杀伤呈剂量依赖性。实验证明,人参总皂甙对三尖杉酯碱的骨髓毒性有一定保护作用。     

高三尖杉酯碱多相脂质体(139—5号)制剂和药理学研究

本文报告了高三尖杉酯碱多相脂质体(139-5号)的处方设计、制备工艺及抗肿瘤和临床前药理研究结果。139—5号中加入免疫促进剂,制备工艺采用熔融法。小鼠尾静脉注射给药,剂量为1.0mg/kg 时对 L_(615)和 S_(180)的抑制率分别为37.3—57.4%和50.0—72.3%;剂量为0.75mg/kg 时,对 S_(180)的抑制率为34.1-50.9%;均高于其水溶液对照组。小鼠尾静脉和腹腔一次给药的 LD_(50)分别为3.53mg/kg 和2.44mg/kg。家兔耳静脉连续给药15天,高剂量(0.30mg/kg/day)对造血功能有一定抑制作用,观察到可逆性肝细胞变性,其它脏器未发现明显病变。     

三尖杉酯碱的代谢

本文报告³H-三尖杉酯碱在正常及肿瘤鼠体内的吸收、分布和排泄。静脉注射³H-三尖杉酯碱后,大鼠血中放射性迅速降低,快、慢两相的生物半衰期分别为3.5分钟和50分钟。给大鼠静脉注射³H-三尖杉酯硷,注射后15分钟时,药物在各组织中的分布以肾脏为最高,肝、骨髓、肺、心脏、胃肠、脾、肌肉次之,睾丸、血及脑较低。两小时后各组织中的药物浓度均迅速下降,但骨髓的下降较慢,在所有组织中药物浓度居于首位。24小时后则在所测组织中药物浓度均降到相当低的水平。³H-三尖杉酯碱在肿瘤小鼠体内的分布情况与正常大鼠的分布趋势大致相仿。³H-三尖杉酯碱在静脉注射后24小时自大鼠体内排出的总放射性,在尿相当于注射剂量的30.2%,在粪相当于16.6%,其中原型药共占14.5%。此外胆汁也是一条重要排泄途径。静脉注射后24小时可自胆汁排出剂量的24.5%,其中原型药占17.1%。该硷口服给药可迅速吸收入血,但吸收不完全。     

联合使用高三尖杉酯碱与放血治疗真性红细胞增多症的疗效分析

目的探讨联合使用高三尖杉酯碱与放血治疗真性红细胞增多症的临床疗效。方法对我院自2009年12月至2011年9月期间收治的真性红细胞增多症26例患者采用高三尖杉酯碱联合放血进行治疗。结果通过化疗以及放血治疗后,患者的头痛及头晕现象出现减轻甚至消失,其皮肤色泽逐渐恢复正常,肝脏及脾脏出现回缩,血象值与骨髓象均恢复到正常范围。本组患者应用高三尖杉酯碱平均用量为(65.91±9.28)mg;平均给药时间为(31.22±15.23)d;平均放血量为(1451.02±412.61)mL。结论联合使用高三尖杉酯碱与放血治疗真性红细胞增多症具有疗程短、见效快以及副作用小等诸多优点,值得临床推广应用。     

三尖杉酯碱的代谢

本文报告~3H-三尖杉酯碱在正常及肿瘤鼠体内的吸收、分布和排泄。静脉注射~3H-三尖杉酯碱后,大鼠血中放射性迅速降低,快、慢两相的生物半衰期分别为3.5分钟和50分钟。给大鼠静脉注射~3H-三尖杉酯硷,注射后15分钟时,药物在各组织中的分布以肾脏为最高,肝、骨髓、肺、心脏、胃肠、脾、肌肉次之,睾丸、血及脑较低。两小时后各组织中的药物浓度均迅速下降,但骨髓的下降较慢,在所有组织中药物浓度居于首位。24小时后则在所测组织中药物浓度均降到相当低的水平。~3H-三尖杉酯碱在肿瘤小鼠体内的分布情况与正常大鼠的分布趋势大致相仿。~3H-三尖杉酯碱在静脉注射后24小时自大鼠体内排出的总放射性,在尿相当于注射剂量的30.2％,在粪相当于16.6％,其中原型药共占14.5％。此外胆汁也是一条重要排泄途径。静脉注射后24小时可自胆汁排出剂量的24.5％,其中原型药占17.1％。该硷口服给药可迅速吸收入血,但吸收不完全。     

三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的抗肿瘤药理研究

三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱是新型的抗肿瘤生物碱。对细胞蛋白质合成有明确的抑制作用。其性质稳定、毒性较小,对非淋巴细胞性白血病、红白血病和真性红细胞增多症有显著疗效。本文就两药的抗瘤谱、作用原理、药代动力学、临床应用和主要不良反应作一简要介绍。     

三尖杉酯碱对小鼠白血病L-1210细胞和正常骨髓干细胞的影响

用放射自显影技术观察了三尖杉酯碱对小鼠白血病L-1210细胞周期的影响。氚标记的胸腺嘧啶脱氧核苷脉冲标记试验证明,接种后第6天的L-1210细胞的一代周期时间(T_C)为15.8小时,其S期(T_S),G₁期(T_G1),G₂期(T_G3)及M期时间(T_M)分别为10.7,2.0,2.7,0.4小时。腹腔注射三尖杉酯碱30μg/只一次,L-1210细胞的有丝分裂指数(MI)明显降低,其标记指数(LI)及每个细胞的标记颗粒数也明显减少,由S期向G₂及M期移行时间延长。鉴于三尖杉酯碱的限制性毒性为骨髓抑制,我们用脾集落形成试验(CFU-S)研究了三尖杉酯碱对CFW纯种小鼠骨髓干细胞的影响。实验表明,三尖杉酯碱的剂量小于0.5mg/kg时,对骨髓干细胞无明显影响。当剂量高于此剂量时,三尖杉酯碱对骨髓干细胞的杀伤呈剂量依赖性。实验证明,人参总皂甙对三尖杉酯碱的骨髓毒性有一定保护作用。     

三尖杉酯碱脂质体在兔体内的药物动力学

本比较了游离三尖杉酯碱和其高，低包裹率脂质体在兔体内的药物动力学行为。ｉｖＦＨ，ｌｏｗＥｎ％ＨＬ和ｈｉｇｈＥｎ％ＨＬ和ｈｉｇｈＥｎ％ＨＬ的α，β两相的生物半衰期分别为：１。３２±０。２４，３２±６ｍｉｎ；４．１２±０。２５，１０６±５ｍｉｎ；９．４±１。２，２０９±５ｍｉｎ．     

球旁注射高三尖杉酯碱在兔眼球组织的分布

目的建立测定兔眼球组织中高三尖杉酯碱(HHT)的含量及其分布。方法以三尖杉酯碱(HT)为内标 ,荧光法检测 ;眼球旁注射HHT ,分离各眼球组织分别制匀浆、萃取后进行测定。结果HHT与HT的保留时间 (tR)分别为6.35min和4.70min ;在5～200μg·L-1 线性相关系数为0.994。平均加样回收率为 (93.17±4.31) %。眼球旁注射HHT2mg 后兔眼各组织含量按巩膜、角膜、视网膜、玻璃体、晶状体依次下降 ,并且巩膜组织内含量远高于其他组织 ,但消除速率却呈相反顺序。结论球旁注射HHT可以分布至眼球各组织     

去氧三尖杉酯碱的合成

去氧三尖杉酯碱(Deoxyharringtonine,Ic)对小鼠白血病 P 388有显著的抑制作用,本文报道由三尖杉碱(Ia)合成 Ic。     

高三尖杉酯碱在大鼠及小鼠的代谢

本文报告³H-高三尖杉酯碱在正常大鼠、小鼠和荷瘤小鼠体内的吸收、分布和排泄。给大鼠静注后,t_1/2(α)和(β)分别为2.1和53.7分钟。静注后15分钟,以骨髓、肾和肝的放射性最高。荷瘤小鼠体内的放射性分布情况与正常大鼠的趋势相仿。静注后24小时,自大鼠尿排泄剂量的42.2%,在粪中排出6.3%,其中原形药放射性占剂量的15.9%。静注后48小时,自胆汁排泄剂量的57.7%,其中原形药放射性占剂量的20.2%。该碱经肌注也可被迅速吸收入血。     

高三尖杉酯碱抗乳腺癌作用的初步研究

目的:研究药物高三尖杉酯碱是否对人乳腺癌MDA-MB-453细胞具有生长抑制和诱导凋亡作用,以挖掘研发治疗乳腺癌的新药物.方法:常规培养人乳腺癌MDA-MB-453细胞,根据高三尖杉酯碱浓度分为分为组和高三尖杉酯碱10、20、40、60、80、120、160μg/mL组,其中20μg/mL组为小剂量组,80μg/mL组为中剂量组,120 μg/mL组为大剂量组.采用台盼蓝染色、MTT比色法和透射电镜分析研究高三尖杉酯碱对于人乳腺癌细胞的作用.结果:台盼蓝染色结果显示大、中、小剂量组的活细胞率依次由小到大;MTT比色法显示各浓度药物作用在24、48和72 h均能显著抑制人乳腺癌MDA-MB-453细胞的增殖(P<0.05,P<0.01).电镜观察发现,高三尖杉酯碱作用后的人乳腺癌MDA-MB-453细胞染色体断裂,核分裂成碎片,细胞内形成凋亡小体.结论:高三尖杉酯碱对于乳腺癌MDA-MB-453细胞具有一定的抑制作用和诱导凋亡的作用,应予进一步研究.     

高三尖杉酯碱抗乳腺癌作用的初步研究

目的:研究药物高三尖杉酯碱是否对人乳腺癌MDA-MB-453细胞具有生长抑制和诱导凋亡作用,以挖掘研发治疗乳腺癌的新药物.方法:常规培养人乳腺癌MDA-MB-453细胞,根据高三尖杉酯碱浓度分为分为组和高三尖杉酯碱10、20、40、60、80、120、160μg/mL组,其中20μg/mL组为小剂量组,80μg/mL组为中剂量组,120 μg/mL组为大剂量组.采用台盼蓝染色、MTT比色法和透射电镜分析研究高三尖杉酯碱对于人乳腺癌细胞的作用.结果:台盼蓝染色结果显示大、中、小剂量组的活细胞率依次由小到大;MTT比色法显示各浓度药物作用在24、48和72 h均能显著抑制人乳腺癌MDA-MB-453细胞的增殖(P<0.05,P<0.01).电镜观察发现,高三尖杉酯碱作用后的人乳腺癌MDA-MB-453细胞染色体断裂,核分裂成碎片,细胞内形成凋亡小体.结论:高三尖杉酯碱对于乳腺癌MDA-MB-453细胞具有一定的抑制作用和诱导凋亡的作用,应予进一步研究.     

高三尖杉酯碱氯化钠注射液的稳定性研究

目的:考察高三尖杉酯碱氯化钠注射液的稳定性.方法:考察高三尖杉酯碱氯化钠注射液的外观、酸度和无菌检查等项目;用高效液相色谱法测定高三尖杉酯碱氯化钠注射液的含量及降解产物,以0.02 mol/L的磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(80:20)为流动相,检测波长为288 nm.结果:由水针剂改为输液的3批高三尖杉酯碱氯化钠注射液样品,室温放置6个月后,各项指标(与刚放置时比较)均无明显变化.结论:高三尖杉酯碱氯化钠注射液输液剂型的稳定性良好.     

小剂量高三尖杉酯碱佐治狼疮性肾炎的临床观察

目的了解小剂量高三尖杉酯碱佐治狼疮性肾炎的疗效及不良反应。方法将48例狼疮性肾炎患者随机分为两组,对照组24例,以激素及环磷酰胺为主;治疗组24例,加用高三尖杉酯碱1mg/d,静脉注射。结果两组均能改善症状,降低尿蛋白量,升高血浆白蛋白浓度,但治疗组治疗时间短,有效率高。两组不良反应无明显差异。结论加用小剂量高三尖杉酯碱可以明显提高治疗狼疮性肾炎的疗效,且不增加不良反应。     

三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱治疗急性白血病18例报告

我们于76年11月开始用全国三尖杉协作组供应的三尖杉酯碱(批号761029)和高三尖杉酯碱(批号761120)分别治疗20例急性非淋巴性白血病。可供疗效分析的有18例,现初步报告如下: 病例选择及用药方法病例选择:我们以急粒、急单、红白血病作为研究对象,三尖杉酯碱组8例,急单5例,急性早幼粒3例。高三尖杉酯碱组10例,急粒3例,急性早幼粒4例,急单1例,红白血病2例。在18例中初治15例,复治3例。观察方法:根据病史、体检、血及尿常规、骨髓象、肝功能、肾功能及心电图等检     

单用高三尖杉酯碱治疗原发性血小板增多症的短期疗效观察

目的观察单独应用高三尖杉酯碱治疗原发性血小板增高症的短期疗效。方法对12例原发性血小板增高症患者单独应用高三尖杉酯碱4mg/d×14d治疗4周,观察其血象及临床症状的改变。结果 12例患者均在四周之内血小板数值降到正常,临床症状得到缓解。结论单独应用高三尖杉酯碱治疗原发性血小板增高症短期疗效显著。     

北豆根总碱的抗炎作用及毒性试验

北豆根总碱的抗炎作用在剂量为370.4和185.2mg/kg时可明显抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀及醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管透透性,并有一定的量效关系其灌胃LD50=2.56±0.388g/kg;腹腔LD50=63.32±4.31mg/kg.     

三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱对肿瘤细胞Ⅳ型胶原酶的分泌及活性的影响

目的：植物来源的抗白血病药三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱对肿瘤细胞增殖有显抑制，已成为急性粒细胞性自血病的首选药物之一：我们的研究还表明该药对肿瘤细胞的侵袭和运动也有明显抑制作用。为探讨其作用机理，进一步观察了该药对人纤维肉瘤HT-1080细胞Ⅳ型胶原酶的分泌及活性的影响。方法：用聚丙烯酰胺凝胶电泳法测定HT-1080细胞Ⅳ型胶原酶MMP-2和MMP-9的产生及活性。结果：三尖杉酯碱在0．001，0．01μg/ml浓度下对HT-1080细胞MMP-2和MMP-9的产生及活性均无明显影响。