抗凝药比伐卢定的研究进展

随着人口老龄化程度日益加剧,血栓性疾病的发生率不断上升,抗凝药物市场迅速扩容。比伐卢定（bivalirudin,商品名Angiomax,Medicines制药公司出品）是2000年12月美国食品药物管理局（FDA）批准上市的直接凝血酶抑制剂,在抗凝治疗领域日益显示其优越性。现将比伐卢定的药理学特点及其临床研究进展综述如下。     

比伐卢定治疗急性冠状动脉综合征

背景：当前指南推荐对中危或高危急性冠状动脉综合征患者早期进行介入治疗，并同时应用抗栓治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷、普通或低分子肝素以及糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂。作者评估了在此类患者中应用比伐卢定行凝血酶特异性抗凝治疗的作用。方法：对13819例急性冠状动脉综合征患者，给予3种不同的抗凝治疗方案：普通肝素或依诺肝素加糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂，比伐卢定加糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂，单用比伐卢定。[第一段]     

抗凝药比伐卢定临床应用综述

比伐卢定这一抗凝药是于2000年被美国食品药品管理局批准上市,属于可逆的、特异的、直接的凝血酶抑制剂,从水蛙素中提炼而得,具有可预测的抗凝效果,不会导致血小板减少,克服了水蛭素、肝素等药物的应用局限。本文结合国内外比伐卢定的临床研究文献,探讨该药物的药理学特征及临床应用情况,对其应用价值展开综述。     

比伐卢定在高龄患者介入治疗中的临床研究

目的：比较年龄≥75岁的高龄患者在经皮冠状动脉介入治疗中分别接受比伐卢定和普通肝素的疗效及安全性。方法选取2013年10月～2014年12月就诊于我院心内科,符合纳入、排除标准的66例患者作为研究对象,并随机分为观察组（29例）与对照组（37例）。术前给予双联抗血小板药物治疗,观察组与对照组在PCI术中分别给予比伐卢定和普通肝素抗凝,根据术中病情需要,糖蛋白GP IIb／IIIa受体拮抗剂在两组术中紧急加用。术后7d,观察两组BARC出血情况、早期支架内血栓形成（ST）及30d MACCE的发生率。结果观察组与对照组术后7d BARC出血对照差异有显著性（P＜0．05）;观察组与对照组早期支架内血栓形成比例差异有显著性（P＜0．05）;观察组与对照组30d MACCE差异无显著性（P＞0．05）。结论在高龄急性冠状动脉综合征（ ACS）患者介入治疗中,比伐卢定较普通肝素可以降低出血风险,但早期ST风险增高。     

不合理使用增加抗凝药比伐卢定用药风险

27例患者使用亚甲蓝注射液作为甲状腺手术示踪剂后发生中枢神经系统中毒症状（精神错乱、定向力障碍、异常兴奋、表达性失语症、视觉异常等），其中26例同时使用了5-羟色胺类药物。因此英国药品和健康产品管理局（MHRA）建议：根据不同情况评价在手术中静脉注射氯化钠亚甲蓝作为示踪剂是否必要；尽量避免氯化钠亚甲蓝注射液与5-羟色胺类药物同时使用；若不能避免，尽量使用最小剂量，且使用后每4h观察一次患者的中枢神经系统体征。     

比伐卢定对大鼠胰岛细胞凋亡的影响

目的 探讨比伐卢定(直接凝血酶抑制剂)在大鼠胰岛分离过程中保护胰岛细胞的作用.方法 将SD大鼠分为比伐卢定处理组和对照组,处理组在胰岛分离全过程中加用比伐卢定进行干预,对照组则不加比伐卢定处理,采用Ficoll非连续密度离心纯化后对两组胰岛细胞的凋亡(采用原位末端核苷酸标记法及流式细胞仪检测)、胰岛产量及活力方面进行比较性研究.结果 比伐卢定5000U处理组的胰岛细胞凋亡计数(5±4)个/HPF、凋亡率(16.5±3.6)％、Fas-1基因表达水平(4.6±1.9)％均显著低于对照组(P＜0.01),胰岛产量(315.3±6.1)IEQ、胰岛素释放水平(179.11±2.18)mIU/L和Bcl-2基因表达水平(10.5±1.2)％均显著高于对照组(P＜0.01),差异有统计学意义.结论 胰岛分离过程中加用比伐卢定对胰岛具有抑制凋亡、提高胰岛产量和保护胰岛活力的作用.     

比伐卢定在高出血风险STEMI患者急诊介入治疗中的有效性和安全性研究

目的比较比伐卢定与肝素应用于高出血风险的STEMI患者直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的有效性和安全性。方法选取2015年1月至2017年12月连续在本中心行直接PCI且CRUSADE评分>40的STEMI患者,试验组在PCI术中应用比伐卢定,对照组术中应用普通肝素、术后给予依诺肝素,分别观察两组患者在术后罪犯血管血流恢复情况、30d缺血事件与出血事件情况。结果两组患者基线临床资料差异无统计学意义(P>0. 05);直接PCI术前、术后罪犯血管TIMI血流分级比较差异无统计学意义(P>0. 05);两组患者术后30天缺血事件发生率差异无统计学意义(P>0. 05),但比伐卢定组术后30d出血事件发生率显著低于肝素组,差异有统计学意义(P<0. 001)。结论在接受直接PCI的高出血风险STEMI患者中应用比伐卢定与肝素在术后30天缺血事件方面效果相当,而比伐卢定可显著降低该类患者术后出血事件的发生率。     

比伐卢定在高出血风险ACS患者PCI术中的应用研究

目的 观察比伐卢定在高出血风险急性冠状动脉综合征(ACS)患者行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的有效性及安全性.方法 选取2018年9月至2019年9月贵州医科大学附属医院行PCI手术且CRU-SADE评分大于40分的128例ACS患者为研究对象,分为试验组和对照组,各64例.试验组在PCI术中予比伐卢定,对照组在术中...     

比伐卢定合成策略的选择及合成条件的优化

比伐卢定是一种人工合成制备的含 20个氨基酸的多肽, 是凝血酶的二价抑制剂,主要用于心肌梗死急救、心脏手术、 整形外科手术后深层静脉血栓的预防等.其序列是: D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Gl u-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-OH.其中氨基端的 D-Phe-Pro-Arg-Pro-(Gly)4区域与游离型或结合型凝血酶 的催化位点和底物识别位点发生特异性结合,直接抑制凝血 酶活性,发挥抗凝治疗作用[1-2].     

比伐卢定辅助PCI治疗冠心病心肌损伤的效果观察

目的：观察比伐卢定辅助经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗冠心病心肌损伤的效果。方法：选取120例冠心病患者,采用数字表法将其分为观察组和对照组,每组60例。对照组采用普通肝素辅助PCI术治疗,观察组采用比伐卢定辅助PCI治疗,比较两组的凝血功能、心肌损伤标志物、心功能改善情况及治疗后的心血管不良事件(MACE)发生情况。结果：治疗后,观察组的活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)均长于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组的肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、乳酸脱氢酶(LDH)水平均低于对照组(P<0.05)。治疗后,观察组的左心室射血分数(LVEF)高于对照组,左心室舒张末期内径(LVDD)、左心室每搏量(LVSV)均少于对照组(P<0.05)。治疗后,观察组的MACE发生率为8.33%,低于对照组的20.00%(P<0.05)。结论：比伐卢定辅助PCI能有效改善冠心病患者的凝血功能,促进患者心功能恢复,并降低MACE发生风险。     

比伐卢定在ST段抬高型心肌梗死中的应用现状

冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗中的抗凝是决定手术是否成功与影响患者预后的重要一步,以往都是以普通肝素作为抗凝剂,但是普通肝素有非直接作用、可激活血小板等缺点,迫切要求新的抗凝剂的出现。比伐卢定是凝血酶的直接抑制剂,半衰期短,起效快失效也快,使其成为PCI治疗中最有前景的抗凝药。本文就比伐卢定在急性心肌梗死急诊PCI治疗中的最新研究进展做一综述。     

比伐卢定在急诊经皮冠状动脉介入中的应用观察

目的:比较比伐卢定与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班加肝素在急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中的疗效及安全性。方法:55例接受急诊PCI治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者(STEMI),随机分为比伐卢定组(23例)和替罗非班加肝素组(32例)。所有患者在发病12 h内行急诊PCI术,比伐卢定组:在急诊PCI术前静脉给予比伐卢定负荷量0.75 mg/kg,术中以1.75 mg/(kg·h)持续静脉点滴,术后以0.2 mg/(kg·h)持续静脉点滴4~20 h。替罗非班加肝素组:术前静脉内注入10μg/kg替罗非班,然后以0.075μg/(kg·h)持续静脉滴注24~36 h,同时静脉内注入普通肝素100 U/kg。观察两组PCI术后心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)血流分级,2 h心电图ST段回落百分比,两组出血的发生率。结果:比伐卢定组与替罗非班加肝素组ST段回落百分比(91.3%和93.7%),TIMI 3级血流比例(95.9%和96.8%),差异均无统计学意义(P>0.05);比伐卢定组出血发生率明显低于替罗非班加肝素组(0%和18.75%),但差异无统计学意义(P>0.05)。结论:急性ST段抬高型心肌梗死患者直接PCI时,比伐卢定与替罗非班加肝素相比有相同的疗效,临床出血率低,但统计学差异不明显,可能与样本量少有关。     

急性冠脉综合征患者介入治疗中应用比伐卢定的疗效观察

目的:探讨比伐芦定应用于急性冠脉综合征(ACS)冠脉介入(PCI)患者30d时的临床疗效。方法:选择2012年2~10月收治的58例12h内出现症状、均接受急诊PCI患者为研究对象,其中36例在PCI实施前应用比伐芦定,40例患者接受普通肝素,两组患者的基线临床特征、冠脉病变情况无差异,普通肝素组使用了更多的血栓抽吸装置(P=0.04)。比较两组主要心脏不良事件发生情况。结果:两组均未有死亡、支架内血栓者。两组30d心力衰竭、因心绞痛再次住院率间差异无统计学意义(P>0.05),对照组发生严重出血1例。结论:接受PCI治疗的ACS患者中应用比伐卢定具有更好的安全性。     

固相合成抗凝血药比伐卢定及合成条件的优化

目的:研究使用Wang树脂与Fmoc保护策略固相合成抗凝血药比伐卢定(bivalirudin)的实验方法?方法:比伐卢定的合成经过了逐步偶联?TFA裂解?脱保护?HPLC纯化等一系列步骤?为了优化反应条件,选择了不同氨基酸取代度的树脂(0.29?0.48?0.59 mmol/g)和不同的缩合试剂(HBTU?DCC?HATU)进行试验?结果:成功得到了纯度为98%的比伐卢定?活性测定表明,不同方法合成的比伐卢定均具有与标准样品相当的抗凝活性,并且显示:①氨基酸取代度为0.3~0.4 mmol/g的Wang树脂可以得到产率及纯度均较高的产品,取代度太大(>0.5 mmol/g)得到的产品副产物多?纯度低;②用HBTU/HOBt为缩合试剂具有操作方便?成本经济?合成效率高等优点?根据以上实验结果选择优化条件,用5 g Wang树脂合成克级单位的比伐卢定,得到的粗品产率可达84%,纯度可达68%以上?结论:通过固相合成的方法,考察了不同氨基酸取代度?不同缩合试剂及规模大小对合成比伐卢定的产率?纯度及活性的影响,对比伐卢定的大量合成具有一定的指导作用?     

比伐卢定在体外膜氧合抗凝中的有效性和安全性的Meta分析

目的 评价比伐卢定在体外膜氧合(ECMO)抗凝中的有效性和安全性.方法 计算机检索CNKI、PubMed等数据库在2020年9月之前公开发表的相关文献,并对获得文献进行严格的筛选和质量评价,提取相关数据,采用Rev Man 5.3软件进行统计分析.结果 纳入九个研究,共计551人,其中比伐卢定组215人,肝素组336人...     

比伐卢定与肝素在急性老年STEMI患者急诊PPCI治疗中的对比研究

目的:对比研究急性老年ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者急诊经皮冠状动脉介入治疗(PPCI)中比伐卢定与肝素的临床疗效及安全性。方法:选取106例急性老年STEMI患者为研究对象,按随机数字表法将所有患者分为对照组51例和研究组55例。其中对照组患者术前、术中抗凝治疗均使用肝素,研究组患者术前、术中抗凝治疗均使用比伐卢定。对比两组患者心电图改善情况、PPCI治疗成功率、心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级、激活全血凝固时间(ACT)不同时间点变化情况、出血事件发生情况、安全性。结果:研究组总有效率为85.45%(47/55),明显高于对照组的60.78%(31/51),差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者PPCI成功率对比无统计学差异(P>0.05)。治疗后,研究组TIMI血流分级明显高于对照组(P<0.05)。两组于PPCI术前以及停药后2 h的ACT无统计学差异(P>0.05);研究组于给药后5min、手术结束、停药后30 min、停药后1 h的ACT均明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。术后30 d内,两组严重出血发生率无统计学差异(P>0.05);术后24 h、术后30 d内,研究组轻度出血发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,研究组不良事件发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:急性老年STEMI患者行PPCI术治疗中采用比伐卢定的疗效确切,可改善心电图,改善TIMI血流分级,减少不良事件发生率,出血风险小,具有较高的安全性。     

瑞伐他汀联合比伐卢定对急性心肌梗死患者PCI术后心肌功能的影响

目的:探讨瑞伐他汀联合比伐卢定对急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入(PCI)术后心肌功能的影响。方法:46例急性心肌梗死患者均行PCI手术治疗,并在术前接受比伐卢定治疗,术后给予瑞伐他汀治疗。检测治疗前、后患者血清白介素6(IL-6)、白介素1β(IL-1β)、肌酸磷化脢—同工酶MB(CK-MB)、心肌肌钙蛋白T(c Tn T)的水平变化。采用心脏超声检测患者左室射血分数(EF)和左室舒张功能比值(E/A)的水平变化情况。结果:治疗后患者的IL-6、IL-1β、CK-MB、c Tn T均较治疗前明显降低,差异均有统计学意义(P <0. 05);治疗后EF、E/A值均较治疗前明显升高,差异均具有统计学意义(P <0. 05)。结论:瑞伐他汀联合比伐卢定能显著改善急性心肌梗死患者PCI术后的心肌功能。     

女性接受经皮冠状动脉介入治疗时应用比伐卢定的缺血和出血后果:REPLACE(PCI联合比伐卢定减少临床事件的随机化评估)-2试验的亚组分析

背景:当前对女性接受经皮冠状动脉介入(PCI)后果的界定远不完善。REPLACE-2试验证实,就缺血和出血终点事件而言,在PCI时应用比伐卢定+临时糖蛋白IIb/IIIa(GpIIb-IIIa)阻断剂的后果并不劣于应用肝素+计划性GpIIb-IIIa阻断剂的后果。