卡铂多相脂质体腹腔注射对615小鼠U_(14)移植瘤腹膜后淋巴结和肺转移的抑制作用

采用小鼠子宫颈癌14号(U_14)给615近交系小鼠后肢肌肉内移植建立腹膜后淋巴结和肺的双向转移模型,将小鼠随机分为3组。脂质体组每次给子腹腔注射卡铂多相脂质体0.5mg/0.5ml;水剂组每次腹腔注射卡铂水剂0.5mg/0.5ml;对照组每次仅注射生理盐水0.5ml,每组隔日注射。肿瘤移植后第14~17天,对照组均发生腹膜后淋巴结转移和92.31%的肺转移,水剂组淋巴结转移率为90.91%,肺转移率为63.64%;而脂质体组的转移率最低,分别为70%和40%。对照组淋巴结和肺几乎全是“++~+++”转移,而脂质体组淋巴结在14~15天仅为“±~+”转移,第17天时转移级别上升,肺的转移级别以“±~+”为主。水剂组淋巴结和肺的转移率和转移级别介于脂质体组与对照组之间。脂质体组的下肢移植瘤明显小于水剂组和对照组。提示,卡铂多相脂质体腹膜注射对小鼠移植瘤腹膜后淋巴结和肺的转移具有明显地抑制或导向治疗作用,而卡铂水剂型作用欠佳。     

卡铂多相脂质体腹腔注射对615小鼠U14移植瘤腹膜后淋巴结和肺…

采用小鼠子宫颈癌１４号（Ｕ１４）给６１５近交系小鼠后肢肌肉内移植建立腹膜后淋巴结和肺的双向转移模型，将小鼠随机分为３组。脂质体组每次给予腹腔注射卡铂多相脂质体０．５ｍｇ／０．５ｍｌ；水剂组每次腹腔注射卡铂水剂０．５ｇ／０．５ｍｌ；对照组每次仅注射生理盐水０．５ｍｌ，每组隔日注射。肿瘤移植后第１４￣１７天，对照组均发生腹膜后淋巴结转移和９２．３１％的肺转移；水剂组淋巴结转移率为９０．９１％，肺转移率     

经淋巴管灌注卡铂脂质体的药代动力学实验研究

目的 :研究卡铂脂质体 (CPL)经淋巴管内灌注 (ILVP)的体内药代动力学。方法 :随机将 6 0只雌性新西兰白兔分为 3组 :ILVP组 ,经兔窝淋巴结输出管穿刺置管给药 ;腹腔内注射 (IPI)组及静脉内注射 (IVI)组。每只给予CPL 30ml混悬液 ,存活 16 8h后处死。用石墨炉原子吸收分光光度法测定每组各时点的外周血及盆腔腹膜后淋巴结组织中铂总 (Pt)浓度 ,并摘取兔淋巴结及心、肝、脾、肾组织作病理学检查CPL的毒性作用。结果 :ILVP组淋巴结铂峰最大浓度 (Cmax)为 6 8.4 μg/g(湿重 ) ,药时曲线下面积 (AUC)为2 117.5 μg·h/g(湿重 ) ,外周血铂Cmax为 12 .8μg/ml,AUC为 2 10 .6 μg·h/ml ;IPI组淋巴结铂Camx为 35 .2 μg/g(湿重 ) ,AUC为 94 4 .2 μg·h/g(湿重 ) ,外周血铂Cmax为 11.4 μg/ml,AUC为 2 76 .3μg·h/ml;IVI组淋巴结铂Cmax为 18.4 μg/g(湿重 ) ,AUC为 319.9μg·h/g(湿重 ) ,外周血铂Cmax为 4 0 .7μg/ml,AUC为 6 6 8.0 μg·h/ml。各实验组间兔淋巴结铂浓度分布差异有显著性 (P <0 .0 5 )。其中ILVP组淋巴结铂Camx是IPI组的 1.9倍 (P =0 .0 4 ) ,是IVI组的 3.7倍 (P =0 .0 13)。外周血中铂浓度 :IVI组高于ILVP组 (P =0 .0 4 4 ) ,但IPI组与ILVP组差异无显著性 (P =0 .6 3)。淋巴结病理形态学检     

紫杉醇脂质体联合卡铂同步放化疗治疗中晚期宫颈癌的疗效观察

目的 研究中晚期宫颈癌患者采用紫杉醇脂质体联合卡铂方案同步放化疗的临床治疗效果。方法 选取30例中晚期宫颈癌患者作为研究对象,按照随机数字表法分为试验组与对照组,每组15例。对照组应用紫杉醇联合卡铂方案同步放化疗,试验组应用紫杉醇脂质体联合卡铂方案同步放化疗。观察比较两组患者治疗3个月后的临床效果,治疗6个月后的肿瘤复发情况、无瘤生存情况,以及治疗后毒副反应发生情况。结果 试验组患者治疗3个月后的临床有效率为93.33%,明显高于对照组的60.00%,差异有统计学意义（P<0.05）。试验组患者治疗6个月肿瘤复发率为6.67%,明显低于对照组的40.00%,无瘤生存率（66.67%）明显高于对照组的26.67%,差异均有统计学意义（P<0.05）。试验组患者的毒副反应发生率为53.33%,与对照组的46.67%比较,差异无统计学意义（P>0.05）。结论 对于中晚期宫颈癌患者应用紫杉醇脂质体联合卡铂方案同步放化疗,可以显著提升患者的临床疗效和无瘤生存率,降低肿瘤复发率,且不良反应可耐受,临床应用价值较高。     

腹腔内rhTNF对卵巢癌裸鼠腹水瘤形态学影响的研究

目的：探讨腹腔内注射重组人肿瘤坏死因子（ｒｈＴＮＦ）对卵巢癌裸鼠腹水瘤形态学的影响。方法：建立卵巢癌裸鼠腹水瘤模型。实验组每只裸鼠腹腔内注入ｒｈＴＮＦ１万Ｕ加注射用水１ｍｌ的稀释液，对照组腹腔内注入注射用水１ｍｌ。用光镜和电镜观察形态学改变。结果：肿瘤细胞有不同程度的改变。结论：ｒｈＴＮＦ有不同程度杀伤肿瘤细胞的作用，促使癌细胞趋向死亡。     

卡铂皮试及其临床应用价值的循证证据

卡铂是一种对大多数恶性肿瘤都有明显治疗效果的细胞毒性药物,以卡铂为基础的联合化疗已成为治疗妇科恶性肿瘤化疗的一线方案。随着卡铂的广泛应用,其过敏反应越来越受到大家的关注和重视。如何安全使用卡铂,预测其过敏反应是临床亟待解决的问题。     

紫杉醇联合卡铂对荷瘤鼠细胞免疫功能影响的研究

目的:揭示紫杉醇联合卡铂对荷瘤大鼠免疫系统的影响,探讨化疗后是否存在免疫功能逆转的"窗口期"。方法:取25只Fischer 344大鼠,随机分为5组,取4组于右腋下种植NuTu-19卵巢癌细胞株,待荷瘤体积生长至0.5cm3后,以牺牲大鼠的时间为第0天,取3组分别于-15天(化疗晚期)、-10天(化疗中期)、-6天(化疗早期)在荷瘤的大鼠腹腔内注射紫杉醇、卡铂。流式细胞技术检测化疗后各时期淋巴细胞数量及刺激活化后外周血Tc1淋巴细胞的功能亚群,H3-TdR掺入法检测化疗后淋巴细胞的增殖。结果:荷瘤鼠与正常大鼠相比,淋巴细胞数量无显著差异,荷瘤组淋巴细胞亚群CD3+T、CD4+T、CD8+T、NK细胞下降,但仅CD3+T细胞较正常组有差异(P<0.05)。荷瘤组肿瘤抑制性Treg细胞明显增高(P<0.05),而具有杀伤功能的Tc1细胞在荷瘤组明显下降(P<0.05),NK的杀伤功能在两组间无显著差异。移植瘤大鼠化疗后免疫功能变化:(1)在用药后不同阶段淋巴细胞数呈先下降后逐渐恢复至正常的变化规律,在化疗后6天降到最低点,15天恢复至化疗前水平;(2)化疗后6天淋巴细胞降到最低,其增殖力最强;(3)化疗后机体外周血中CD3+T、CD4+T、CD8+T细胞、肿瘤抑制性Treg细胞绝对数均先下降后恢复,化疗后6天降到最低,较未化疗组均有统计学意义,化疗后10天开始恢复,化疗后15天均恢复到化疗前水平;(4)化疗后CD8+T细胞中Tc1细胞比例逐渐增高,化疗后6天较未化疗组增高且有统计学意义,化疗后15天达到最高,但较化疗后6天无显著性差异,表明化疗促进具有杀伤功能Tc1的表达。结论:荷瘤鼠的机体呈负调节免疫状态,肿瘤的发生引起了免疫功能的逃逸,肿瘤的免疫治疗应该具有针对性;紫杉醇联合卡铂打破机体内原有的抗肿瘤免疫抑制状态,机体有可能通过免疫重建诱生了增强的抗肿瘤免疫应答,从而使抗肿瘤免疫抑制状态得到暂时逆转,表明机体经化疗后存在免疫"窗口期"。     

卡铂的药物毒性及疗效与用药时间关系的实验研究

本研究观察光－暗周期下荷瘤小鼠应用卡铂后的生存时间、体重、白细胞计数、酸性α－萘酸脂酶染色阳性淋巴细胞计数及病理学改变，以证明卡铂毒性及疗效的时间节律性。结果表明，卡铂的最小毒性时间为动物睡眠早期，此时药物对骨髓的毒性较小，疗效较好。提示正确选择用药时间，可以降低卡铂的毒、副作用，更好地发挥其疗效。     

顺铂耐药卵巢癌细胞鼠肾包膜下动物模型的建立及其临床意义

目的 :建立顺铂耐药卵巢癌细胞鼠肾包膜下动物模型 ,探讨其临床意义。方法 :采取肾包膜下纤维蛋白细胞凝块移植法 ,用环磷酰胺免疫抑制小鼠建立顺铂耐药卵巢癌模型。结果 :移植后 7d肿瘤体积明显增大 ,顺铂耐受细胞组与非耐受细胞组体积无明显差异 (P >0 .0 5) ;移植后细胞形态学特征无改变 ;在用顺铂治疗后 ,耐药细胞组肿瘤体积较非耐药细胞组体积大 (P <0 .0 5)。结论 :该动物模型可作为短期体内实验模型 ,能保持细胞的耐药性     

脂质体多柔比星联合卡铂治疗复发性卵巢上皮性癌的临床研究

目的 评价脂质体多柔比星+卡铂方案治疗复发性卵巢上皮性癌(卵巢癌)的疗效和副反应.方法 2003年7月-2007年12月间北京肿瘤医院妇瘤科共收治67例卵巢癌(包括原发性腹膜腺癌8例,因其生物学行为和治疗同卵巢癌,故列入本研究)患者,所有患者初次治疗均接受了肿瘤细胞减灭术及以铂类为基础的联合化疗,复发后使用脂质体多柔比星(35～40 ms/m2)+卡铂(血浆浓度时间曲线下面积=5,每4周为1个疗程)作为一线或二线及以上化疗方案治疗,观察其有效率和生存率,并且评估其化疗副反应的发生率.结果 67例患者中,49例患者可进行疗效评估,其中完全缓解23例(47%),部分缓解13例(27%),病情平稳3例(6%),疾病进展10例(20%),有效(完全缓解+部分缓解)率为73%;中位疾病无进展生存时间为8个月;1年和2年生存率分别为73%和55%.67例患者中,2例因过敏样输液反应终止治疗;4例出现胸闷为主要症状的急性输液反应(因停药后再次使用时无任何不良反应发生,所以未终止治疗);2级和3级手足综合征分别为2例(3%)和3例(4%);2例(3%)患者出现4级121腔炎;3级白细胞减少8例(12%).无一例发生4级白细胞减少或与药物相关的心脏毒性反应.结论 脂质体多柔比星+卡铂方案治疗复发性卵巢癌具有一定的疗效,患者对治疗的耐受性良好,可作为治疗复发性卵巢癌的选择之一.     

白细胞介素-15治疗3AO裸鼠移植瘤的实验研究

目的:探讨白细胞介素-15(IL-15)治疗3AO裸鼠皮下移植瘤的效果及其机制。方法:建立3AO裸鼠皮下移植瘤模型,随机分为5组,每组12只。I组为顺铂(cD-DP)3mg/kg;Ⅱ组、Ⅲ组分别为IL-1550μg/kg,100μg/kg;Ⅳ组为cDDP1.5mg/kg加IL-1550μg/kg;Ⅴ组为对照组,注射生理盐水(各组药物均腹腔注射,按每只裸鼠0.2ml配制),1次/d,连用1周。观察移植瘤成瘤率、裸鼠生存期、生存延长率及肿瘤生长曲线。停药1天,1周,2周后,观察移植瘤细胞凋亡率及细胞周期,NK细胞群计数;测定裸鼠脾脏重量;对移植瘤及裸鼠肝、脾、肾行常规病理学检查。结果:实验组与对照组相比荷瘤裸鼠生存延长率,脾脏重量,移植瘤细胞凋亡率,NK细胞群计数均有明显差异。病理学检查示各治疗组均见肿瘤坏死,肿瘤细胞周围及肿瘤内淋巴细胞明显浸润。IL-15治疗组脾脏有充血增生表现,肝脏肝细胞嗜酸性变性,肝细胞水肿,周围有浊肿;cDDP治疗组肾脏近曲小管和远曲小管细胞水肿,管腔变小;对照组裸鼠肝、脾、肾未见明显病理改变。结论:IL-15对人卵巢癌裸鼠皮下移植瘤有明显的抑制作用,其机制可能与IL-15增强NK细胞的细胞毒活性,诱导NK细胞及细胞因子产生有关。     

人侵蚀性葡萄胎裸鼠皮下移植瘤模型的建立及生物学特性的研究

目的 :建立人侵蚀性葡萄胎裸鼠皮下移植瘤模型 ,探讨其生物学特性。方法 :将人侵蚀性葡萄胎的新鲜组织块种植于裸鼠背部皮下 ,在无特殊病原菌 (SPF)条件下饲养裸鼠 ,原代生长后鼠间传代 ,观察移植瘤的生长特点 ,观察其组织形态学和超微结构 ,检测血中人绒毛膜促性腺激素 ( β -hCG)水平 ,利用流式细胞仪 (FCM)测定DNA含量 ,分析染色体核型。结果 :经 19个月建成人侵蚀性葡萄胎裸鼠皮下移植模型HIM - 980 1,瘤株生长稳定 ,已传代 54代。自第 2代起 ,移植成瘤率均为 10 0 % ,移植瘤潜伏期及传代间期短 ,生长速率快 ,向周围组织浸润 ,光镜和电镜下的形态学特征与患者肿瘤组织一致 ,DNA检测和染色体核型分析为非整倍体。结论 :HIM -980 1是首次建立成功的人侵蚀性葡萄胎裸鼠皮下移植瘤模型 ,为深入研究此病提供了理想的材料和动物体内瘤株。     

酞胺哌啶酮对人卵巢癌裸鼠皮下移植瘤生长及血管生成的作用

目的 :观察酞胺哌啶酮对人卵巢上皮癌裸鼠皮下移植瘤生长及血管生成的抑制作用。方法 :于裸鼠背部右侧皮下接种SKOV3 瘤源 ,随机分为 4组 :治疗组 - 1和对照组 - 1,皮下移植后次日开始分别给予酞胺哌啶酮 2 0 0mg kg .d-1、等体积 0 .5%羧甲基纤维素钠腹腔内注射 ,共 4周。治疗组 - 2和对照组 - 2 ,皮下移植第 15天开始分别给予酞胺哌啶酮 2 0 0mg kg .d-1和等体积 0 .5%羧甲基纤维素钠 ,共 2周。定期检测皮下瘤体积和裸鼠体重。用免疫组化方法检测肿瘤组织微血管内皮细胞的表达情况 ,在光学显微镜高倍视野下 (2 0 0× )分别计数肿瘤组织的微血管密度 (MVD)。结果 :治疗组裸鼠皮下瘤体积较对照组明显减小 :治疗结束时 ,治疗组 - 1抑瘤率为 4 0 .2 % (P <0 .0 1) ;治疗组 - 2抑瘤率为 2 8.5% (P <0 .0 5)。治疗组裸鼠体重与对照组无明显差异 (P >0 .0 5)。两治疗组皮下瘤的MVD明显降低 ,治疗组 - 1的抑制率为 4 3.7% (P <0 .0 1) ,治疗组 - 2的抑制率为4 2 .1% (P <0 .0 5)。结论 :酞胺哌啶酮能抑制人卵巢上皮癌裸鼠皮下移植瘤生长及微血管生成 ,其生长抑制作用以早期应用效果显著 ,且其副作用不明显     

生酮饮食对人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤生长的影响

目的:建立人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤模型,通过中链甘油三酯(MCT)生酮饮食诱导裸鼠产生酮症,观察生酮饮食对裸鼠肿瘤生长的影响。方法:3~4周龄雌性裸鼠18只,随机分为正常饲料组(SD)、生酮饮食组(KD)和无碳水化合物生酮饮食组(NCKD)3组;裸鼠右侧腋窝皮下注射子宫内膜癌细胞悬液,接种后予以不同饮食饲养;观察期间肿瘤生长情况,测量肿瘤径线并计算体积,于第30天处死裸鼠取瘤称重。结果:7天后观察,与SD组比较,KD组及NCKD组血糖约降低40%,血酮体升高3~5倍;3组裸鼠成瘤率100%;30天后KD组和NCKD组肿瘤体积及重量均小于SD组,差异有统计学意义(P<0.05),KD组与NCKD组无明显差异(P>0.05)。结论:中链甘油三酯生酮饮食能抑制肿瘤的生长速度,虽然不能替代传统抗肿瘤治疗方法,但其临床应用价值值得进一步研究。     

脂质体-C-erbB2反义脱氧寡核苷酸对人卵巢癌裸鼠网膜移植瘤生长及化疗药物敏感性的影响

目的探讨脂质体ＣｅｒｂＢ２反义脱氧寡核苷酸（ＣｅｒｂＢ２ＳＯＤＮｓ）对人卵巢癌裸鼠网膜移植瘤生长及顺铂（ＤＤＰ）敏感性的影响。方法对２０只裸鼠建立人卵巢癌裸鼠网膜移植瘤模型,分为对照组（腹腔注射无菌水）、观察组（腹腔注射脂质体ＣｅｒｂＢ２ＳＯＤＮｓ）、化疗组（腹腔注射无菌水及ＤＤＰ）、观察＋化疗组（腹腔注射脂质体ＣｅｒｂＢ２ＳＯＤＮｓ及ＤＤＰ）。治疗期间观测裸鼠体重变化,治疗结束后取瘤体称重进行电镜观察。结果观察组抑瘤率为３７％,电镜下可见细胞异染色质增多,线粒体退化。观察＋化疗组抑瘤率可达５０％。观察组裸鼠体重无明显改变。结论ＣｅｒｂＢ２反义基因治疗在卵巢癌基因治疗中有一定作用,与化疗联合应用可以取得更好的治疗效果。     

人子宫内膜碎屑注入小鼠腹腔后种植情况的连续观察

目的 :连续观察人子宫内膜碎屑注入小白鼠腹腔后的种植情况。方法 :将4 0只雌性小白鼠随机分为两组 ,实验组给予过量雌激素支持。腹腔内注射子宫内膜碎屑 ,每日随机取 2组小白鼠各 1只处死 ,观察内膜植入情况。结果 :第 3天起有明确的植入 ,第 2 0天时仍可见植入的子宫内膜 ,总植入率为 87.5 % (35 / 4 0 ) ,2组差异无显著性。镜检发现植入内膜进行性退化 ,过量雌激素对其演变无明显影响。结论 :(1)小白鼠是EMs发生极早期机理研究的理想动物模型 ;(2 )移植子宫内膜极易与腹膜粘附、植入 ,因而 ,不可能是EMs发生的限制性因素 ;(3)过量激素对植入子宫内膜的退化无逆转作用 ,提示卵巢激素对异位内膜最初的演变方向无显著影响。     

脂质体-C-erbB_2反义寡核苷酸对人卵巢上皮癌裸鼠皮下移植瘤的作用

目的：探讨经脂质体—硫代磷酸化修饰的Ｃ－ｅｒｂＢ２反义脱氧寡核苷酸（Ｃ－ｅｒｂＢ２ｓｕｌｆｉｄｅ－ＯＤＮｓ）作用后的卵巢上皮癌细胞在裸鼠皮下的成瘤能力及形态学变化。方法：利用离体途径将Ｃ－ｅｒｂＢ２ｓｕｌｆｉｄｅ－ＯＤＮｓ导入卵巢上皮癌细胞，然后接种于裸鼠皮下，观察肿瘤体积的变化，并计算抑瘤率。用透射电镜观察肿瘤形态变化。结果：经脂质体－Ｃ－ｅｒｂＢ２ｓｕｌｆｉｄｅ－ＯＤＮｓ作用后的卵巢上皮癌细胞在裸鼠皮下成瘤能力降低，最大抑瘤率可达４１．７％。超微结构显示实验组肿瘤细胞异染色质增多，分化增高。结论：Ｃ－ｅｒｂＢ２癌基因的反义调控能降低卵巢上皮癌的成瘤能力，抑制肿瘤生长，在卵巢上皮癌的基因治疗中有一定作用     

慢性心理应激对SKOV3荷瘤裸鼠血清NE、IL-10和CA125的影响

目的:探讨心理应激对肿瘤生长及荷瘤裸鼠血清去甲肾上腺素(NE)、白介素-10(IL-10)和糖链抗原125(CA125)含量的影响。方法:随机将裸鼠分为4组:正常生长组(A组),单纯应激组(B组),荷瘤组(C组)及荷瘤应激组(D组),每组6只。于C、D组裸鼠的腋窝皮下注射SKOV3细胞(2×106cells/只),注射前B、D组先行束缚应激7天,接种后再连续应激35天(每天6h),A、C组不予应激,结束后处死全部裸鼠,剥取肿瘤,做病理检查;取血清测NE、IL-10和CA125含量。结果:成功建立人卵巢癌荷瘤裸鼠慢性心理应激模型。心理应激明显增加荷瘤裸鼠的瘤重(P0.05),肿瘤增长率58.46%;各组血清NE、IL-10水平依次为ACD,ABD,差异均有统计学意义(P0.05);各组CA125水平比较,AB(P0.05),ACD(P0.01),BD(P0.01)。结论:慢性心理应激能干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能并导致免疫系统防御功能减弱,对致病因素处于易感状态。当应激发生在肿瘤患者时,可促进肿瘤的发生发展并影响其预后。     

Intraperitoneal carboplatin infusion may be a pharmacologically more reasonable route than intravenous administration as a systemic chemotherapy. A comparative pharmacokinetic analysis of platinum using a new mathematical model after intraperitoneal vs. intravenous infusion of carboplatin--a Sankai Gynecology Study Group (SGSG) study

OBJECTIVE: To clarify the pharmacological advantage of carboplatin-based intraperitoneal chemotherapy using the three-compartment mathematical model. METHODS: Eleven consecutive patients in one institution underwent intraperitoneal administration of carboplatin, and 11 consecutive patients in another institution received intravenous administration. Carboplatin (AUC=6 mg x min/ml) was diluted in 500 ml 5% glucose and administered either as an intraperitoneal bolus infusion or intravenous drip infusion during 1 h. Patients undergoing intravenous injection also received an infusion of 500 ml 5% glucose to obtain intraperitoneal samples. Intraperitoneal fluid and blood samples were obtained, immediately and 1, 2, 4, 8, 12, and 24 h after administration. The mathematical model consisting of a three-compartment model was applied to analyze the pharmacokinetics. The model was created with simultaneous differential equations and was solved by the Runge-Kutta method. RESULTS: The rate constants of platinum diffusion from the peritoneal cavity to serum, serum to peritoneal cavity, serum to peripheral space, peripheral space to serum, and elimination were 0.94+/-0.79 (mean+/-SD), 1.28+/-2.50, 16.50+/-9.26, 0.99+/-0.62, and 4.14+/-1.45 (h-1), respectively. When the theoretical pharmacological concentration of platinum was calculated using this mathematical model, 24-h platinum AUC in the serum was exactly the same regardless of intraperitoneal or intravenous administration of carboplatin. However, the 24-h platinum AUC in the peritoneal cavity was approximately 17 times higher when carboplatin was administered by the intraperitoneal route. CONCLUSION: The present pharmacological analysis suggests that intraperitoneal infusion of carboplatin is feasible not only as an intraperitoneal regional therapy but also as a more reasonable route for systemic chemotherapy.