索玛鲁肽临床研究进展

<正>索玛鲁肽(Semaglutide)是新一代胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂(RAs),分子式为C187H291N45O59,分子量为4 113.58,半衰期约7 d,是基于利拉鲁肽的基本结构而开发的长效剂型~[1]。与胰岛素治疗相比,GLP-1RA具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性,可以降低低血糖事件的发生风险,延缓胃排空和中枢性食欲抑制作用,在平稳降低血糖的同时还可以控制体重~[2]。目前,索玛鲁肽已于2017年10月获得美国食品药     

艾塞那肽的作用机制及临床疗效

作为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的受体激动剂,艾塞那肽具有促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性、延缓胃排空、降低食欲及食物摄人等作用.临床研究显示,艾塞那肽可显著降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白( Hb) A1c、空腹血糖、餐后血糖水平并减轻患者体重,且对2型糖尿病心血管并发症有益.基于其独特的降糖模式,艾塞那肽已成为2型糖尿病治疗的新靶点.     

GLP-1RA对2型糖尿病合并心血管疾病的影响

心血管疾病(CVD)是2型糖尿病最常见的并发症,血糖的升高以及高血压、高血脂、超重肥胖等危险因素会导致糖尿病人的动脉粥样硬化。胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1RA)是与天然GLP-1的高度同源类似物,不仅具有降低血糖、改善胰岛功能的作用,还可以改善血管内皮功能,降血压、降血脂、减重等,降低并发CVD的概率,从而延缓T2DM远期并发症的发生。     

GLP-1在2型糖尿病诱发的阿尔茨海默病治疗中的作用

2型糖尿病是诱发阿尔茨海默病的高危因素.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)可诱导胰岛β细胞再生和增殖,可以呈葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌.另外,GLP-1在治疗神经退行性病变中也有重要的作用,能降低脑内β淀粉样蛋白斑块沉积,减少氧化应激引起的神经细胞损伤,还可以调节突触的传递,增加突触的可塑性,刺激轴突生长,影响长时程增强,从而改善记忆并提高认知水平.     

胰高血糖素样肽-1及其在心血管疾病中的作用

胰高血糖素样肽-1作为肠促胰岛素家族的一员,已被证实在2型糖尿病的治疗中起着重要作用,胰高血糖素样肽-1及其相关药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基从酶Ⅳ抑制剂等已成为糖尿病治疗药物中的新成员。在对胰高血糖素样肽-1的临床应用及深入研究后人们逐渐对其在糖尿病外的治疗作崩引起了重视,本文就胰高血糖素样肽-1及其相关药物在心血管疾病中的作用作一综述。     

吡格列酮联合胰高血糖素样肽-1治疗对db/db糖尿病小鼠胰岛β细胞的影响

目的 评价胰高血糖素样肽类似物利拉鲁肽与胰岛素增敏剂吡格列酮联合治疗db/db小鼠糖尿病的效果.方法 35只8周龄,体重(35.3±2.5)g的雄性db/db小鼠分为(1)对照组(n=8):给予生理盐水0.1 ml,2次/d;(2)吡格列酮组(n=9):给予吡格列酮(饲料中含0.02%吡格列酮)+生理盐水0.1 ml,2次/d;(3)利拉鲁肽组(n=9):给予利拉鲁肽300 mg/kg,2次/d;(4)联合治疗组(n=9):给予吡格列酮(饲料中含0.02%吡格列酮)+利拉鲁肽300mg/kg,2次/d.利拉鲁肽用灭菌生理盐水稀释后皮下注射,每天8:00和16:00给药,持续4周.行腹腔注射葡萄糖耐量试验(IPGTT)和胰岛素耐量试验(ITT),评价胰岛β细胞的增殖.采用单因素方差分析进行数据统计分析.结果 干预4周后,联合治疗组糖化血红蛋白(4.5±0.6)%,糖耐量试验血糖曲线下面积(1814±91)mmol·min·L-1,游离脂肪酸(202.0±20.4)μmol/L,TG(0.81±0.28)mmol/L均明显低于对照组[(7.3±0.4)%,(4042±183)mmol·min·L-1,(272.5±21.7)μmol/L,(1.35±0.21)mmol/L],P值均＜0.05;胰岛素曲线下面积(1639±372)μg·min·L-1,脂联素(16.7±2.0)mg/L,胰岛组织切片胰岛素阳性面积(59.5±1.5)%和胰岛新生β细胞比例(2.4±0.5)%均显著高于对照组[(834±201)μg·min·L-1,(10.2±1.8)mg/L,(22.4±1.5)%和(0.8±0.3)%],P值均＜0.05.且联合治疗组上述指标均低于或高于单药治疗组.联合治疗显著改善胰岛β细胞和α细胞分布,恢复正常的胰岛形态.结论 吡格列酮联合利拉鲁肽治疗相比单药更好地改善db/db小鼠糖脂代谢,保护胰岛β细胞功能并促进其增殖.

Abstract：

ObjectivesTo evaluate the effect of combination of liraglutide,a glucagon-like peptide-1 analogue and pioglitazone,an insulin sensitizer,on diabetic db/db mice.Methods Thirty-five 8-week old male db/db mice were divided into control group (n = 8 ),pioglitazone group (n =9 ),liraglutide group (n =9) and combined therapeutic group (n =9),which was given normal saline 0.1 ml,2/d,pioglitazone 24 mg· kg-1 · d-1 (feed contained 0.02％ pioglitazone) + normal saline 0.1 ml,2/d,liraglutide 300 mg/kg,2/d,and pioglitazone 20 mg · kg-1 · d -1 ( feed contained 0.02％ pioglitazone) +liraglutide 300 mg/kg,2/d,respectively.Liraglutide were given at 8:00 and 16:00 via subcutaneous injection after having been diluted with sterilized normal saline.Effect on glucose,lipid metabolism and islet β-cell preservation were assessed after 4 weeks.Oneway ANOVA was adopted for statistical analysis.Results Combination therapy displayed promising anti-hyperglycemic[glycosylated hemoglobin Alc: (4.5 ± 0.6)％vs.(7.3 ±0.4)％,P ＜ 0.001].Glucose tolerance were improved assessed by area under curve(AUC) of glucose by intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT)[(1814 ±91 ) mmol · min · L-1 vs.(4042 ±183) mmol · min · L-1,P ＜0.001];insulin release response to glucose were also preserved as AUC of insulin by IPGTT was higher[( 1639 ±372) μg · min · L-1 vs.(834 ±201 )μg · min · L-1].Combination therapy also reduced circulated free fatty acids and TG[( 202.0 ± 20.4 ) μmol/L vs.( 272.5 ± 21.7 )μmol/L,(0.81 ± 0.28) mmol/L vs.( 1.35 ± 0.21 ) mmol/L],and increased plasma adiponectin [(16.7±2.0)mg/L vs.(10.2±1.8)mg/L].All P value ＜0.05.Islet immunohistochemistry showed that combination therapy significantly increased insulin positive area were[( 59.5 ± 1.5 ) ％ vs.( 22.4 ±1.5) ％]and ratio of Brdu positive β-cells was three folds than vehicle-treated mice[( 2.4 ± 0.5 ) ％ vs.(0.8 ±0.3)％],both greater than each single treatment.Combined therapy significantly improved islet β cell/α cell distribution,which led to islet recovery.Conclusions Combined therapy improves glucose and lipid metabolism,preserves islet β-cell function and stimulates β-cell proliferation,greater than either liraglutide or pioglitazone treatment alone.     

初发2型糖尿病患者GLP-1水平变化对胰高血糖素及早相胰岛素分泌的影响

目的探讨初发2型糖尿病（T2DM）患者血胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对胰高血糖素及早相胰岛素分泌的影响。方法以新发T2DM患者（T2DM组）、健康体检者（对照组）为研究对象,采用标准馒头餐试验,观察空腹、进餐后30 min、120 min静脉血浆GLP-1动态变化及对血浆葡萄糖、胰高血糖素、胰岛素分泌的影响。结果初发T2DM组患者馒头餐各时点GLP-1水平均分别较对照组显著降低,差异有统计学意义（P〈0.05）,馒头餐后30 min、120 min胰岛素水平显著降低（P〈0.05）,但空腹胰岛素无明显差异（P〉0.05）;而胰高血糖素则较对照组各时点显著升高,差异有统计学意义（P〈0.05）。初发T2DM组早相胰岛素分泌指数（ΔFINS30/ΔG30）显著低于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论初发T2DM患者存在GLP-1分泌减少,GLP-1缺乏可能是T2DM患者胰岛β细胞分泌缺乏及胰高血糖素分泌过多的重要因素。     

糖尿病治疗的新武器——肠促胰素

肠促胰素是由肠道内分泌细胞合成分泌的激素,具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性,可通过促进β细胞的胰岛素分泌、延缓胃排空、抑制食欲等多个途径参与血糖调节,甚至延缓或逆转2型糖尿病的进展.本文就肠促胰素将作为2型糖尿病治疗的新武器研究进展作一综述.     

胰高血糖素样肽1对1型糖尿病大鼠心肌烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶亚单位表达的影响

目的 探讨胰高血糖素样肽1 （GLP-1）对1型糖尿病大鼠心肌组织烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶亚单位p22phox和Nox4表达的影响.方法 将42只雄性SD大鼠用随机数字表法分为正常对照组（NC组,n=7）和糖尿病造模组（n=35）.采用链脲佐菌素（STZ）对糖尿病造模组制备1型糖尿病大鼠模型.将造模成功的29只1型糖尿病大鼠用随机数字表法分为糖尿病组（DM组,n=10）,糖尿病GLP-1低剂量治疗组（DL组,n=10）和糖尿病GLP-1高剂量治疗组（DH组,n=9）.DL组予以艾塞那肽1μg/kg,2次/d皮下注射,DH组予以艾塞那肽5μg/kg,2次/d皮下注射.艾塞那肽治疗8周后处死动物.用实时荧光定量聚合酶链反应测定4组大鼠心肌p22phox和Nox4 mRNA的表达,免疫组化法检测心肌铜-锌-超氧化物歧化酶（Cu-Zn-SOD）蛋白表达.多组比较采用单因素方差分析.结果 与NC组比较,DM组大鼠心肌p22phox和Nox4 mRNA表达显著升高（t=5.77、5.36,均P＜0.05）,心肌Cu-Zn-SOD蛋白表达显著升高（t=59.91,P＜0.05）.艾塞那肽治疗8周后,与DM组比较,DL组和DH组大鼠心肌p22phox和Nox4 mRNA表达均显著降低（t=16.86、7.66和16.11、7.59,均P＜0.05）,心肌Cu-Zn-SOD蛋白表达均显著降低（t=56.00、47.05,均P＜0.05）.与DL组比较,DH组大鼠心肌p22phox和Nox4 mRNA表达显著降低（t=10.14、8.67,均P ＜0.05）,而心肌Cu-Zn-SOD表达无明显变化（=81.91,P＞0.05）.结论 GLP-1可剂量依赖性地下调1型糖尿病大鼠心肌p22phox和Nox4的表达,非剂量依赖性地上调心肌Cu-Zn-SOD表达,减轻氧化应激对心肌的损害,对糖尿病大鼠心肌产生保护作用.     

胰高血糖素样肽-1及其类似物与血管内皮功能

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物是一类新型的2型糖尿病治疗药物.近期研究表明,该类药物可直接作用于血管内皮,改善内皮依赖性血管舒张功能,抑制多种因素导致的内皮炎性反应,在内皮的炎性和缺血-再灌注性损伤中发挥保护作用.GLP-1受体依赖性和非依赖性途径都参与介导上述作用,而GLP-1的代谢产物GLP-1(9-36)可能是重要的活性分子.     

胰高血糖素样肽-1及类似物在心血管疾病的作用及研究进展

糖尿病与心血管疾病密切相关,合并糖尿病更易发生冠状动脉粥样硬化性心脏病,心力衰竭、动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病。胰高血糖素样肽-1是一种主要由肠L细胞分泌的肠促胰素,具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,其类似物已用于2型糖尿病治疗。研究发现胰高血糖素样肽-1及类似物可能具有心血管保护作用,现就近年来有关胰高血糖素样肽-1及类似物心血管作用及机制的研究进展做一综述。     

血清胰高血糖素样肽-1水平可预测新诊断2型糖尿病患者的颈动脉粥样硬化

目的：探讨新诊断2型糖尿病（T2DM）患者血清胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平与颈动脉粥样硬化（CAS）的相关性。 方法：选择T2DM患者180例，均接受颈动脉超声检查，分为单纯T2DM组（78例）和T2DM合并CAS组（DMCAS 组，102例），另选取本院同期健康体检者60例为对照组，比较3组临床检查指标；多因素 logistic 回归分析T2DM患者并发CAS的独立影响因素， 将DMCAS 组患者根据CAS分级分为1、2、3级，比较不同分级的空腹血糖（FPG）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、GLP-1 和颈动脉内中膜厚度(IMT)水平。统计学分析GLP-1与CAS分级、FPG、LDL和IMT的相关性。受试者工作特征（ROC）曲线分析GLP-1对T2DM合并CAS发生的预测价值。 结果：FPG、LDL、GLP-1和IMT为T2DM患者合并CAS的独立危险因素（P均<0.05）。GLP-1与CAS分级、FPG、LDL和IMT呈显著负相关（P均<0.05）。预测T2DM患者CAS发生的最佳GLP-1水平为6.59 pmol/L（P<0.05）。 结论：T2DM合并CAS患者血清GLP-1水平明显降低，且与CAS严重程度相关；GLP-1水平能在一定程度上预测T2DM患者CAS的发生。     

2型糖尿病患者应用利拉鲁肽的疗效和安全性系统评价

目的系统评价利拉鲁肽对2型糖尿病患者的疗效和安全性。方法计算机检索MEDLINE、Cochrane图书馆临床对照试验资料库、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知识基础设施工程（CNKI）、万方等数据库,同时筛查纳入文献的参考文献,按纳入与排除标准纳入利拉鲁肽治疗2型糖尿病的随机对照试验。由两名评价员独立评价文献质量、提取资料并交叉核对,而后采用RevMan5．0软件进行荟萃分析。结果共纳入16项临床试验,包括4745例2型糖尿病患者。荟萃分析结果显示：（1）利拉鲁肽组糖化血红蛋白（HbAlC）达标率显著高于磺脲类药物组[RR=2．50,95％CI（1．39,4．47）,P〈0．01],西格列汀组[RR=2．38,95％CI（1．97,2．88）,P〈0．01]和安慰剂组[RR=8．83,95％C1（4．02,19．36）,P〈0．01],差异有统计学意义（P〈0．01）,但利拉鲁肽联用VI服降糖药组与对照组比较差异无统计学意义（P〉0．05）。（2）利拉鲁肽组胰岛13细胞功能指数（HOMA-13）显著高于对照组,差异有统计学意义[加权均数差（WMD）=25．34,95％CI（18．51,32．18）,P〈0．01]。（3）利拉鲁肽组胃肠道不良反应发生率显著高于磺脲类药物组[RR=1．83,95％C1（1．49,2．24）,P〈0．01]及口服降糖药联用组[RR=2．76,95％CI（2．25,3．40）,P〈0．01],差异有统计学意义（P〈0．01）。（4）利拉鲁肽组严重不良反应发生率与其他组比较差异均无统计学意义（P〉0．05）。结论现有证据表明利拉鲁肽降糖疗效优于口服降糖药,胃肠道不良反应是其主要副作用,应密切关注严重不良事件。     

人GLP-1类似物在急性冠状动脉综合征的应用研究进展

急性冠状动脉综合征是导致2型糖尿病患者死亡的主要原因,本文概括地讨论了胰高血糖素样肽-1对内皮功能、缺血性心肌损伤和心力衰竭的保护作用,以及长效胰高血糖素样肽-1类似物在急性冠状动脉综合征中应用的基础和临床现状。     

Effect of early insulin pump intensive therapy on GLP-1 of newly diagnosed type 2 diabetes

目的 探讨早期胰岛素泵强化治疗(CSII)对初发2型糖尿病患者胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的影响.方法 将40例初发的2型糖尿病患者随机分为两组:胰岛素泵(CSII)组(20例)及常规皮下注射胰岛素(MSII)组(20例),比较两组患者治疗前后的空腹血糖(FPG)、2小时餐后血糖(2hPG)、GLP-1及C肽等各项指标变化.结果 CSII组和MSII组治疗前后FPG、2hPG水平均较治疗前明显下降,GLP-1及C肽较治疗前明显升高,差异均具有统计学意义(P＜0.05).CSII组FPG、2hPG、GLP-1及C肽治疗前后变化量明显高于MSII组(P＜0.05).结论 早期胰岛素泵强化治疗明显升高初发2型糖尿病患者GLP-1水平,在糖尿病早期,不仅可以有效控制血糖,还可以通过升高GLP-1改善胰岛功能,提高胰岛素敏感性.     

GLP-1RA、DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病肥胖患者的疗效及其对心血管疾病发病风险的对比

目的:探讨分别使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)利拉鲁肽或二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的疗效及其对心血管疾病发病风险的对比.方法:在我院诊治的BMI)>28 kg/m2,且服用二甲双胍后血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者124例,随机分为西格列汀组(给予磷酸西格列...     

胃肠转流手术对2型糖尿病及其并发症的影响

<正>糖尿病发病率逐年增高,有研究~[1]证明,人口老龄化也是糖尿病增多的重要因素,老年糖尿病人群由于自身脏器功能下降或合并其他心血管、脑血管等基础病,易导致血糖控制较差。糖尿病主要是以慢性血糖增高为临床特征,它是一种慢性代谢性疾病,糖尿病主要是由遗传因素及环境因素等共同引起的一种临床多发病、常见病     

胃旁路手术治疗2型糖尿病模型大鼠的机制

目的 探讨胃旁路术(GBP)对2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病,NIDDM)大鼠模型治疗作用的可能机制.方法 将60只已成功建模的SD成年雄性2型糖尿病大鼠随机分为胃旁路术组(A组)和假手术组(Sham-A组),每组30只.观察、记录所有SD大鼠手术前后体重、空腹血糖(FPG)水平、胰岛素(FINS)水平,计算胰岛素敏感指数(IAI)=1/FPG×FINS);ELISA法检测手术前后血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素激素(GIP)的水平,RT-PCR检测胰腺组织胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)mRNA、葡萄糖依赖性促胰岛素激素受体(GIPR) mRNA表达变化.结果 GBP术后8wA组糖尿病大鼠的空腹血糖由术前的(20.05±3.50) mmol/L下降至(5.85±0.72) mmol/L(P ＜0.05),且长期维持在较低水平;GBP术后8wA组糖尿病大鼠的空腹胰岛素水平由术前的(7.55±3.15)μU/ml升高至(14.85±2.52)μU/ml(P＜0.05);GBP术后8wA组糖尿病大鼠的空腹胰岛素敏感指数由术前的(0.32±0.12)下降至(0.12±0.06)(P＜0.05).空腹血清GLP-1由术前的(16.86±0.85) pmol/L上升至(35.58±2.15) pmol/L(P ＜0.05),经25％葡萄糖灌胃30 min后更加明显;空腹血清GIP由术前的(7.65±0.75)pmoL/L下降至(4.28±0.08) pmol/L(P＜0.05),经25％葡萄糖灌胃30 min后更加明显.胰腺GLP-1R mRNA表达由术前的(1.01±0.02)倍上升至(5.38±0.65)倍(P＜0.05);胰腺GIP mRNA术前术后无明显变化.结论 GBP对SD大鼠2型糖尿病模型具有明显的治疗作用;其可能机制是过早进入空肠下段的食物,促进GLP-1分泌、减少GIP分泌,同时促进GLP-1R高表达,进而促进胰岛素分泌和(或)增加胰岛素敏感性.     

2型糖尿病胃转流术后胰高血糖素样肽-1的变化及其意义

目的 探讨2型糖尿病患者行胃转流术后血清胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）的变化及意义.方法 对37例2型糖尿病患者行胃转流术,手术前后检测空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰高血糖素样肽-1（FGLP-1）、餐后2h胰高血糖素样肽-1（2 h GLP-1）,并计算胰岛素敏感指数（（ISI）=1/FPG×FIns.结果 37例患者均获随访1年以上,29例达到完全缓解,5例部分缓解,3例无效,总有效率为91.9％.与术前比较,术后FPG、2 h PG、及HbA1c呈显著下降,FGLP-1、2 h GLP-1及ISI则较术前明显升高（P均＜0.05）;FGLP-1、2 h GLP-1与ISI呈正相关（r分别为0.64、0.58,P＜0.01或＜0.05）.结论 胃转流术治疗2型糖尿病有明显效果,其作用机制之一是术后患者肠源性GLP-1的分泌增加进而改善胰岛素敏感性.     

胰高血糖素样肽-1与骨质疏松

糖尿病性骨质疏松发病率高、易致骨折,严重威胁老年人的健康.胰高血糖素样肽-1是由肠道L细胞分泌的一种重要的肠促胰岛素,近年来研究发现,其不仅具有降糖作用,而且表现出独立于胰岛素和甲状旁腺激素的促进骨形成作用,并通过降钙素间接抑制骨吸收,同时抑制骨髓间充质干细胞在早期向脂肪细胞分化,在糖尿病骨质疏松的发生、发展中发挥重要作用.