谷胱甘肽S-转移酶π、DNA拓扑异构酶Ⅱ及P-糖蛋白在难治性癫癎患者脑内的表达

目的探讨谷胱甘肽S-转移酶π(GST-π)、DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)及P-糖蛋白(P-gp)在难治性癫癎(RE)患者脑内的表达及意义。方法32例RE患者手术切除标本,采用免疫组化方法检测GST-π、TopoⅡ及P-gp表达。8例脑血管畸形患者作为对照。结果对照组正常脑组织内星形胶质细胞及血管内皮细胞中有少量GST-π表达(2·2),癫癎组GST-π表达明显增强(10·9,P<0·05)。TopoⅡ在对照组中无表达,癫癎组2例标本有少量表达(0·4,P>0·05)。对照组中P-gp只在脑内血管内皮细胞中少量表达,癫癎组P-gp则在星形胶质细胞及血管内皮细胞中大量表达(12·9,P<0·01)。结论GST-π、P-gp在RE患者脑内表达可能与患者对抗癫癎药耐药有关。     

多药耐药基因1位点C3435T多态与难治性癫(癎)的相关性

脑内P-糖蛋白(P-glyeoprotein,P-gp)过度表达是难治性癫(癎)(refractory epilepsy,RE)重要的发生机制之一[1].人类P-gp由多药耐药基因1(multidrug resistance 1,MDR1)和MDR3编码,前者起主导作用.     

大鼠难治性癫模型的建立和P-糖蛋白表达规律的探讨

P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是多药物耐药基因编码的能量依赖性药物外排泵,近来发现其于难治性癫(refractory epi-lepsy,RE)致灶呈现过度表达[1],提示P-gp可能促进癫耐药。由于临床处理因素可控性差,本实验旨在建立RE动物模型,研究癫持续状态(status epilepticus,SE)和抗癫药对P-gp表达的影响,探讨P-gp的表达规律和癫耐药机制。1材料和方法1.1实验动物及分组:雄性Wistar大鼠(250g±10g),随机分成模型组及其对照组、药物治疗组及其生理盐水腹腔注射对照组。1.2大鼠RE模型的制作:立体定位仪引导,于左侧CA3(AP,5.5mm;ML,4.5mm;DV,…     

大鼠马桑内酯点燃癫癎模型P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白1的表达

耐药性癫癎约占癫癎患者的30%,耐药癫癎动物模型是研究其耐药机制和探讨治疗方法的重要工具.马桑内酯(coriaria lactone,CL)是从植物马桑中提取的一种致癎物质,对动物反复肌注阈下剂量的CL可以建立化学点燃模型,并具有一定的耐药性[1].P-糖蛋白(P-glycorprotein,P-gp)和多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance-associated protein 1,MRP1)是近年在耐药性癫癎患者脑组织中发现的两种与耐药性产生相关的膜蛋白[2,3].我们通过建立大鼠CL点燃模型,观察其对卡马西平(carbamazopine,CBZ)、丙戊酸钠(valproate,VPA)及托吡酯(topiramate,TMP)等抗癫癎药物(AED)的治疗反应和大鼠脑部P-gp和MRP1的表达,探讨该模型的耐药性及其可能机制.     

P-gp与癫(癎)耐药相关性研究进展

P-gp是由ABCB1基因编码的能量依赖性跨膜外向转运蛋白,在灶组织内的表达明显增加,影响AEDs通过血脑屏障,降低灶组织内AEDs浓度.给予P-gp抑制剂,不仅可以提高耐药细胞内AEDs浓度,也能增加灶组织内AEDs浓度,并扭转癫(癎)的耐药性.越来越多的研究从P-gp的结构、功能和过表达等方面阐述与癫(癎)耐药的相...     

P-gp与癫(癎)耐药相关性研究进展

P-gp是由ABCB1基因编码的能量依赖性跨膜外向转运蛋白,在灶组织内的表达明显增加,影响AEDs通过血脑屏障,降低灶组织内AEDs浓度.给予P-gp抑制剂,不仅可以提高耐药细胞内AEDs浓度,也能增加灶组织内AEDs浓度,并扭转癫(癎)的耐药性.越来越多的研究从P-gp的结构、功能和过表达等方面阐述与癫(癎)耐药的相关性,现就这一方面的研究进展作一综述.     

难治性癫癎患者外周血中MDR1基因的表达及临床意义

目的 研究难治性癫癎患者外周血中多药耐药1(MDR1)基因的表达以及抗癫癎药物和癎性发作在难治性癫癎多药耐药发生中的作用.方法 采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)半定量检测120例研究对象外周血中MDR1基因mRNA的表达.根据析因设计分癎性发作和抗癫癎药物两个因素,共分为A组(难治性癫癎组)、B组(癫癎治疗有效组)、C组(癎性发作未用药组)和D组(健康正常对照组),各30例.结果 4组的外周血中MDR1基因的表达水平明显不同(F=4.456,P=0.005),其中癎性发作引起MDR1mRNA的表达明显增高(F=10.005,P=0.002),抗癫癎药物的作用则不明显(F=0.919,P=0.340),抗癫癎药物与癎性发作两者之间没有交互作用(F=2.445,P=0.121).结论 难治性癫癎患者外周血中MDR1基因mRNA的表达上调是癎性发作而非使用抗癫癎药物的结果,外周血中MDR1基因mRNA表达水平的监测可以作为评价癫癎耐药的一项指标.     

MK-801对耐苯妥英钠和卡马西平癫(癎)大鼠模型脑表达P-糖蛋白的影响

癫(癎)是神经科仅次于脑血管意外的常见疾病,其中大约有30%的患者对多种抗癫(癎)药物表现耐药,癫(癎)发作得不到有效控制,被称之为难治性癫(癎).难治性癫(癎)患者对药物产生耐药的机制还不明确.研究表明癫(癎)病灶内高度表达P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)[1],PGP是一种多药转运蛋白,能够分解ATP获能从而逆浓度梯度将抗癫(癎)药物转运出脑组织,减少了癫(癎)病灶内的药物浓度,降低了药物的疗效,上述机制可能参与了难治性癫(癎)患者对多种抗癫(癎)药物产生耐药.     

MK-801对耐苯妥英钠和卡马西平癫(癎)大鼠模型脑表达P-糖蛋白的影响

癫(癎)是神经科仅次于脑血管意外的常见疾病,其中大约有30%的患者对多种抗癫(癎)药物表现耐药,癫(癎)发作得不到有效控制,被称之为难治性癫(癎).难治性癫(癎)患者对药物产生耐药的机制还不明确.研究表明癫(癎)病灶内高度表达P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)[1],PGP是一种多药转运蛋白,能够分解ATP获能从而逆浓度梯度将抗癫(癎)药物转运出脑组织,减少了癫(癎)病灶内的药物浓度,降低了药物的疗效,上述机制可能参与了难治性癫(癎)患者对多种抗癫(癎)药物产生耐药.     

MK-801对耐苯妥英钠和卡马西平癫(癎)大鼠模型脑表达P-糖蛋白的影响

癫(癎)是神经科仅次于脑血管意外的常见疾病,其中大约有30%的患者对多种抗癫(癎)药物表现耐药,癫(癎)发作得不到有效控制,被称之为难治性癫(癎).难治性癫(癎)患者对药物产生耐药的机制还不明确.研究表明癫(癎)病灶内高度表达P-糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)[1],PGP是一种多药转运蛋白,能够分解ATP获能从而逆浓度梯度将抗癫(癎)药物转运出脑组织,减少了癫(癎)病灶内的药物浓度,降低了药物的疗效,上述机制可能参与了难治性癫(癎)患者对多种抗癫(癎)药物产生耐药.     

脑内高表达多药转运体和难治性癫癎耐药关系的研究

癫癎是一种神经科常见病,尽管大多数患者经过正规治疗后,病情能够得到控制,但是仍有大约1/3的病人对抗癫癎药物(AEDs)不敏感,被称为难治性癫癎.目前国际上对难治性癫癎尚缺少一个确切的定义,临床一般将那些接受单一或联合的一线AEDs治疗,血药浓度已达到最大耐受剂量,但癫癎发作仍不能被有效控制者相对地划分为难治性癫癎[1].难治性癫癎预后差,常伴有智能障碍和/或神经缺损症状,致残率和致死率都很高,严重威胁了患者的身体健康和生活质量.癫癎患者对AEDs不敏感(或者称为癫癎耐药)的病理生理基础目前还不清楚,推测可能有内外环境中多种因素参与了这种机制.早先对肿瘤细胞的研究发现,细胞膜上多药转运体(multidrug transporter)如:p-糖蛋白(P-glycoprotein PGP)的表达和对化疗药物耐药密切相关[2].由此联想到癫癎耐药可能和病灶局部多药转运体的高度表达有关,如果这种假设成立,将对未来理解癫癎耐药的发生机理和临床治疗难治性癫癎提供有益的帮助,本文就近年来关于脑内多药转运体的表达和癫癎耐药之间关系的研究作一回顾.     

颞叶癫痫主穹窿蛋白表达及其作用研究

目的 探讨主穹窿蛋白(major vault protein,MVP)在颞叶癫痫大鼠模型脑组织的表达及其与难治性癫癎耐药是否相关.方法 用氯化锂-匹鲁卡品制作颞叶癫癎模型,并将它分为药物有效组和耐药组;用免疫组化和Western blot法检测MVP表达.结果 MVP主要表达在海马和皮质区的小胶质细胞,血管内皮细胞,血管周围的星形胶质细胞也有表达,神经元中少见表达;耐药组MVP表达较药物有效组和对照组明显增高,具有统计学意义(P<0.05).结论 耐药大鼠模型中MVP过量表达,提示MVP可能与难治性癫癎的耐药性有关.     

难治性癫(癎):临床界定的难题

癫(癎)是由不同病因引起的一种脑部疾病,其预后不尽相同.大多数癫(癎)患者的发作可获得满意的控制,但有30%～40%的癫(癎)患者经适当的抗癫(癎)药物(anti-epileptic drugs,AEDs)治疗,在一定时期后仍未达到无发作,即难治性癫(癎)(refractory epilepsy,RE).     

维拉帕米对耐苯妥英钠和卡马西平癫(癎)模型大鼠电生理和行为的影响

目的 观察P-糖蛋白(PGP)拮抗剂维拉帕米对耐苯妥英钠(PHT)和卡马西平(CBZ)癫(癎)大鼠电生理指标和行为学的影响.方法 建立慢性杏仁核点燃癫(癎)大鼠模型,筛选出耐药组和治疗有效组,给予维拉帕米,观察其对各组大鼠后放电阈值(after discharge threshold,ADT)、后放电时程(after discharge duration,ADD)等电生理指标和行为学的影响.结果 相对于耐药对照组,耐药组大鼠在预先给予维拉帕米后,使用抗癫(癎)药物后ADT[(238.0±32.2)μA]明显高于耐药对照组[(177.0±23.3)μA,P＜0.05];ADD时程明显缩短,Racine行为分级明显下降(P＜0.05).结论 维拉帕米可以协助抗癫(癎)药物(AEDs)改善耐药大鼠的电生理活动,降低点燃后发作分级,提示有效抑制PGP有助于改善多药转运体高表达导致的癫(癎)耐药.     

癫癎耐药机制的分子生物学研究进展

癫癎是神经科常见病,难治性癫癎约占癫癎的30%.其耐药机制包括许多方面,目前认为早期发病、症状性癫癎、特殊的临床发作类型等是难治性癫癎的重要相关因素[1].近年来,对肿瘤耐药机制的研究使人们逐渐认识到多药耐药基因(multiple drugs resistance,MDR)及其表达产物与难治性癫癎的相关关系.     

颞叶癫癎主穹窿蛋白表达及其作用研究

目的探讨主穹窿蛋白（major vault protein，MVP）在颞叶癫癎大鼠模型脑组织的表达及其与难治性癫癎耐药是否相关。方法用氯化锂-匹鲁卡品制作颞叶癫癎模型，并将它分为药物有效组和耐药组；用免疫组化和Westernblot法检测MVP表达。结果MVP主要表达在海马和皮质区的小胶质细胞，血管内皮细胞，血管周围的星形胶质细胞也有表达，神经元中少见表达；耐药组MVP表达较药物有效组和对照组明显增高，具有统计学意义（P〈0．05）。结论耐药大鼠模型中MVP过量表达，提示MVP可能与难治性癫癎的耐药性有关。     

难治性癫癎患者外周血中多药耐药相关蛋白1的表达

难治性癫癎，指经过2年以上的正规抗癫癎治疗，试用所有主要的抗癫癎药物（AED）单独或联合应用，且已达到患者所能耐受的最大剂量，血药浓度在正常范围之内，每月仍有4次以上发作，我们对癫癎患者外周血中多药耐药相关蛋白（MRP1）的表达进行检测，探讨与其与癫癎耐药的关系。     

ABCB1基因多态性与抗癫(癎)药物疗效的相关性研究

目的 观察多药耐药基因ABCB1多态性在癫(癎)患者中的分布特点,并探讨其与癫(癎)耐药的相关性.方法 采用流行病学方法收集正规服用抗癫(癎)药(AEDs)且依从性好的癫(癎)患者852例(癫(癎)组),分析其临床特点;同期选取相同地区的非癫(癎)者1 003例为对照(对照组).癫(癎)组再分为耐药亚组(671例,服用3种或3种以上AEDs,癫(癎)发作次数在随访前1年仍≥1次)和控制亚组(181例,AEDs治疗,随访前1年无癫(癎)发作).利用MassARRAY时间飞行质谱技术检测癫(癎)组和对照组ABCB1基因C3435T、G2677T/A和C1236T位点的单核苷酸多态性(SNPs).应用分子流行病学方法,与对照组比较,分析ABCB1基因多态性在癫(癎)患者中的分布特点及对AEDs疗效的关系.结果 对耐药亚组、控制亚组和对照组进行ABCB1基因多态性检测发现3组的SNPs均服从Hardy-Weinberg遗传平衡.癫(癎)组与对照组ABCB1基因C3435T、G2677T/A和C1236T位点的SNPs基因型分布差异无显著性(P＞0.05);耐药亚组和控制亚组3个位点SNPs基因型分布差异无显著性(P＞0.05).单体型分析显示癫(癎)组和对照组、耐药亚组和控制亚组3个位点SNPs组成的常见单体型分布差异无显著性(P＞0.05).耐药相关的多因素Logistic回归分析未发现ABCB1基因C3435T、G2677T/A和C1236T位点SNPs与耐药有统计学意义(P＞0.05).结论 未发现ABCB1基因C3435T,G2677T/A和C1236T位点多态性与AEDs耐药有相关性.     

microRNA-146a对癫(癎)大鼠脑内P-糖蛋白表达的影响

目的 观察microRNA-146a(miR-146a)对癫(癎)大鼠脑内P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)表达的影响.方法 健康雄性SD大鼠随机分为3组:miR-146a给药(miR-146a)组(n=8),经立体定向侧脑室注射给药;正常对照组(n=8)和癫(癎)组(n=8)给予相同体积的0.9％氯...     

儿科使用新型抗癫(癎)药物的现状分析

1 癫(癎)在儿科神经专科的发病率一直占有很高的比例 儿科预防癫(癎)发作的基本手段为药物治疗,目标是以单一抗癫(癎)药物的最低有效剂量完全控制发作而无任何不良反应.传统的抗癫(癎)药物(antiepile-ptic drugs,AEDs)苯妥英钠、地西泮等对部分患儿疗效欠佳,随着对癫(癎)发作的神经生物化学机制认识加深,近年来出现了一些新型抗癫(癎)药物,报道如下.