雷帕霉素及其在肾移植中的应用

雷帕霉素是一种高效低毒的大环内酯类免疫抑制药 ,在国内外已开始较广泛地应用于肾移植 ,本文就雷帕霉素免疫抑制作用机理、临床药理学和在肾移植中应用的研究进展综述如下。     

肾移植后Kaposi肉瘤合并急性排斥应用雷帕霉素治疗一例

发生于肾移植后的Kaposi肉瘤(KS)罕见，国内仅见7例报道(福州4例，浙江2例，北京、1例)。我们最近遇到一例肾移植后KS合并急性排斥，应用雷帕霉素后，逆转了急性排斥，又控制了KS的发展。现报告如下。     

雷帕霉素联合环孢素和皮质类固醇预防肾移植急性排斥反应的临床研究

目的 探讨雷帕霉素(rapamycin，RPM)联合环孢素和皮质类固醇预防肾移植急性排斥(AR)的临床疗效和安全性。方法 来自国内四家移植中心的首次尸体肾移植患者共100例，免疫抑制疗法为RPM联合CsA和皮质类固醇。移植后48h内开始服用RPM，首次负荷剂量为6mg/d，维持剂量为2mg/d。结果 随访6个月以上84例，提前中止治疗16例。发生AR 8例，7例经MP冲击治疗后逆转，其中6例仍维持RPM 2mg/d的治疗，另1例改为RPM 3mg/d，继续随访半年以上，未见AR复发。不良反应有高脂血症(占47％)、肝功能异常(占27％)等。结论 RPM联合CsA和皮质类固醇预防移植肾排斥的临床疗效肯定，AR发生率低，但高脂血症和肝功能异常发生率高。长期疗效有待进一步观察和研究。     

雷帕霉素治疗肾移植术后肿瘤八例

目的探讨雷帕霉素(RPM)在肾移植后发生肿瘤治疗中的作用。方法23例肾移植术后发生肿瘤而无法手术切除的患者,8例在调整免疫抑制方案的同时加用RPM(RPM组),15例调整免疫抑制方案,部分患者接受化疗(非RPM组),对比两组患者的存活情况。结果RPM组患者治疗期间未见急性排斥反应,其中位存活时间为14.5个月,随访至今,仍有7例存活;1例Kaposi肉瘤患者减少RPM用量而发生急性排斥反应,最终因移植肾功能衰竭和肺部感染死亡。非RPM组患者的中位存活时间为3.0个月,随访期内全部死亡。RPM组12个月、20个月的存活率分别为75.0%和37.5%,非RPM组12个月、20个月的存活率分别为7.1%和0,两组间的差异有统计学意义(P<0.05)。结论RPM发挥抗急性排斥反应作用的同时,对肿瘤的发生、发展也有抑制作用。     

肾移植后应用雷帕霉素口服液的两年临床观察

目的观察肾移植后应用雷帕霉素(Rap)进行免疫抑制治疗的有效性和安全性。方法将接受首次尸体肾移植的患者50例随机分为两组,研究组30例,术后采用Rap、环孢素A(CsA)和泼尼松(Pred)预防急性排斥反应;对照组20例,术后采用硫唑嘌呤、CsA及Pred预防急性排斥反应。两个组CsA和Pred的用法和用量相同。密切观察和详细记录手术后发生的不良事件,并定期对实验室各项指标进行分析。结果研究组如期完成观察的例数为26例,对照组为18例。在观察的104周内,两组的人、肾存活率为100%;研究组和对照组急性排斥反应的发生率分别为3.7%(1/27)和25.0%(5/20),经激素冲击治疗后逆转;研究组在维持血CsA浓度与对照组相当的情况下,其CsA的用量低于对照组;研究组血胆固醇总量和甘油三酯的水平明显高于对照组。结论Rap用于预防肾移植后急性排斥反应是安全有效的,其与CsA合用可减少CsA的用量,Rap的副作用主要是导致血脂升高。     

雷帕霉素在肾移植后肝功能损害患者中的应用七例

目的探讨肾移植术后发生肝功能损害时使用雷帕霉素治疗的有效性和安全性。方法7例患者肾移植术后均采用以环孢素A(CsA)为基础的免疫抑制方案,发生肝功能损害后,除采取常规护肝治疗外,根据肝功能的受损程度,以雷帕霉素替代CsA,或加用雷帕霉素,同时CsA减量。结果肝功能损害的发生时间,3例为术后2~3周,4例为术后4~10个月。经过采取上述措施,6例肝功能恢复正常,1例死亡。迄今随访3~13个月,肝功能未再出现异常。6例患者在治疗及随访期间肾功能均正常,未发生急性排斥反应。结论肾移植术后发生肝功能损害时,使用雷帕霉素治疗是安全和有效的。     

雷帕霉素的研究进展

雷帕霉素 (ｒａｐａｍｙｃｉｎ ,ＲＰＭ )是 1975年由加拿大Ａｙｅｒｓｔ研究室从太平洋Ｅａｓｔｅｒ岛的土壤样品中分离的链霉菌ＡＹＢ Ｐ44所产生的代谢产物。最初 ,ＲＰＭ作为低毒性抗真菌抗生素 ,1978年发现它对自身免疫性疾病有免疫抑制作用。受此启发 ,1989年Ｍｏｒｒｉｓ正式开始把ＲＰＭ作为器官移植抗排斥的新型免疫抑制剂进行试用 ,现在ＲＰＭ不但已进行了ＩＩＩ期临床试验 ,美国食品药品管理局已批准其应用于临床 ,而且已完成其化学结构的全合成。一、ＲＰＭ的理化性质、体内分布及代谢、药物动力学ＲＰＭ是 31元环组成的三烯大…     

肾移植后应用雷帕霉素低目标浓度突然转换方案的临床观察

目的探讨肾移植术后3年以上患者应用雷帕霉素低目标浓度突然转换方案的有效性及安全性。方法选取复旦大学附属中山医院泌尿外科24例肾移植术后因各种原因转换使用雷帕霉素免疫抑制方案的患者。所有患者均以环孢素或他克莫司联合吗替麦考酚酯和泼尼松为初始免疫抑制方案。转换当天停用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）,以4mg/d雷帕霉素为起始负荷剂量,第2天起改为2mg/d,后根据药物浓度调整用药剂量。因慢性移植肾肾病而转换的患者目标浓度为4～6ng/mL,因肿瘤而转换的患者目标浓度控制在6～8ng/mL。分析患者的转换动机、转换前后血肌酐、蛋白尿、血脂、血糖和血常规指标;观察转换前后感染发生率和肿瘤患者及增生性疾病患者的转归。结果转换后慢性移植肾肾病患者血肌酐浓度明显下降（P=0.002）,而因其他原因转换的患者中血肌酐变化无统计学意义（P=0.41）。转换后患者蛋白尿水平呈双向变化,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平呈先上升后下降趋势,与转换前差异无统计学意义（P=0.80和0.51）。使用他汀类药物后,血总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平明显下降（均P=0.02）。转换前后血糖水平无显著变化（P=0.211）。转换前后外周血红细胞、白细胞、淋巴细胞、血小板计数差异无统计学意义（P=0.37、0.50、0.94、0.31）。转换前后各1年感染发生率差异无统计学意义（P=0.418）。肿瘤患者随访期间均无临床复发。1例尿路上皮癌患者肿瘤消退,1例因输尿管瘢痕增生的患者转换后未再发狭窄。结论肾移植后3年以上的患者,低目标浓度的雷帕霉素突然转换方案安全有效。对于肿瘤及增生性疾病患者,雷帕霉素可能有特殊的治疗作用。     

雷帕霉素在临床肝移植中应用的进展

1999年9月，美国食品与药品管理局(FDA)批准雷帕霉素(Rapamycin，Sirolimus)用于防治临床肾移植的急性排斥反应。目前，大多数关于雷帕霉素在移植方面应用的报道来自肾移植。在分析雷帕霉素在肝移植的应用时，必须考虑到肝移植与肾移植的明显不同。首先，肝移植受者的免疫抑制剂需要量较肾移植受者少，这样，较低的药物水平也表现出不     

雷帕霉素及其在肾移植中的应用

雷帕霉素是一种高效低毒的大环内酯类免疫抑制药，在国内外已开始较广泛地应用于肾移植。本文就雷帕霉素免疫抑制作用机理，临床药理学和在肾移植中应用的研究进展综述如下。     

肾移植受者应用他克莫司治疗窗浓度的探讨

目的　寻求适合国人肾移植受者他克莫司 (FK5 0 6 )理想治疗窗浓度范围。方法　应用微粒子酶免疫分析法测定 5 8例肾移植患者口服FK5 0 6后 12h的血药谷浓度 ,并观察排斥反应的发生及药物的肾毒性。结果　FK5 0 6的血药浓度 ,术后 1个月为 (13.0± 2 .1) μg/L ,2～ 3个月为 (9.4±1.6 ) μg/L ,3个月以后为 (6 .5± 1.3) μg/L ,比较各时期全血FK5 0 6谷浓度 ,差异均有极显著性 (P <0 .0 1) ;术后发生急性排斥反应 3例次 ,肾毒性 4例次。结论　FK5 0 6具有良好的免疫抑制效果 ,其治疗窗浓度范围 ,术后第 1个月为 11～ 15 μg/L ,第 2～ 3个月为 8～ 11μg/L ;第 3个月后为 5～ 8μg/L ,此浓度范围既能达到满意的免疫抑制效果 ,又能减少FK5 0 6的肾毒性     

肾移植术后肝细胞生长因子的动态监测及临床意义

目的:探讨肝细胞生长因子(HGF)在急性排斥反应的早期诊断、鉴别诊断中的意义。方法:采用双抗体夹心酶联免疫吸附法,对50例肾移植受者血清HGF水平在手术前后进行动态监测。观察肾移植术后发生急性排斥反应(AR)、急性肾小管坏死(ATN)、环孢素(CsA)中毒时血清HGF的变化。结果:术前组HGF水平与对照组相比有统计学意义(P<0.05)。稳定组术后前3天HGF下降明显,2周左右降至对照组水平。AR组在典型症状出现及血Cr升高前1~3d,HGF即有升高,且峰值出现在抗排斥治疗的当天。经甲基泼尼松龙冲击后AR逆转者HGF迅速下降。ATN组HGF升高,与AR组相比有统计学意义(P<0.05)。CsA中毒组HGF水平升高,与AR相比有统计学意义(P<0.05),但与ATN组相比无统计学意义(P>0.05)。结论:动态监测HGF可能作为急性排斥反应的早期诊断敏感指标,并且对ATN、CsA中毒的鉴别诊断也具有一定临床应用价值。     

利妥昔单抗在肾移植后抗体介导的急性排斥反应中的应用五例

目的 观察肾移植受者发生抗体介导的急性排斥反应(AMR)时应用利妥昔单抗的安全性和有效性。方法 回顾分析2010年12月至2011年6月间5例发生AMR的肾移植受者的资料,患者采用利妥昔单抗(500 mg)进行治疗。记录患者的年龄、性别、发病时间、免疫诱导方案、免疫维持方案、移植肾功能、群体反应性抗体(PRA)水平、感染及其他并发症发生情况等,评价利妥昔单抗治疗的有效性和安全性。结果 5例治疗后移植肾功能均有不同程度的恢复,其中4例血肌酐恢复正常,1例血肌酐维持在300μmol/L左右。病理检查结果表明,治疗后移植肾C4d沉积明显减轻。随访6～12个月,1例发生巨细胞病毒血症,1例发生泌尿系统感染,无受者发生严重感染,人/肾存活率100％。结论 利妥昔单抗治疗肾移植术后AMR的效果和安全性均较好。     

Decreased short-term renal graft survival in Maghrebian recipients

The influence of race on renal allograft survival is disputed. We studied 16 cadaveric renal transplants in 14 Maghrebian patients, each matched with two controls of local origin. Patient survival at 12 months was 93% in the Maghreb group and 97% in the control group (NS). Graft survivals at 3 months for these two groups were 73% and 97%, respectively (P<0.01). At 6 months, graft survival in the control group remained unchanged at 97%, whereas in the case group it declined further to 59% (P<0.01). Overall graft failure in the Maghreb group amounted to 44% (seven of 16 transplants). In each case, failure was due to biopsy-proven acute rejection. Overall graft failure amongst the controls was only 6% (two of 32 transplants) (P=0.004) (only one case of acute rejection, or 3%) (P=0.01). This study provides evidence for significantly lower short-term renal graft survival in Maghrebian recipients of a Caucasian graft. Acute rejection seems to play a major causative role in graft loss in this group.     

多药耐药基因表达与肾移植急性排斥机制的初步探讨

目的：研究多药耐药基因（MDR1）与肾移植受者急性排斥的关系。方法：用定量RT-PCR技术分别检测14全我急性排斥受者和28例肾功能稳定受者MDR1表达水平,并与36例尿毒症患者比较;14例健康人作为对照组。结果：MDR1阳性表达率急性排斥受者为85.7%。肾功能稳定受者为71.4%。尿毒症患者为44.4%,前二者表达率均高于尿毒症患者,而且急性排斥受者MDR1含量大于肾功能稳定的受者。结论：在肾移植受者中表达增加可能是肾移植受者获得对CsA耐受从而在CsA治疗浓度下发生排斥的机制之一。     

ABO血型基因与移植肾急性排斥反应相关性的研究

目的 探讨ABO血型基因与移植肾急性排斥反应(AR)的相关性.方法 采用引物特异性聚合酶链式反应(PCR-SSP)技术检测2009年5月至2010年2月87例肾移植受者及其对应的48例供者ABO(A1、A2、B、O1、O2)血型基因,分析供受者ABO血型基因相合组与错配组受者AR发生、治疗及转归情况.结果 PCR-SSP测定ABO血型基因推定的表型和血清学方法测定ABO血型表型完全相符.供受者ABO血型基因相合组受者50例,发生AR 6例,经甲泼尼龙(MP)冲击治疗后临床逆转.ABO血型基因错配组受者37例,发生AR 11例,经MP冲击治疗后,临床逆转10例,周期性反复发生AR 1例.错配组与相合组受者AR发生率差异有统计学意义(29.7%与12.0%,P<0.05).错配组1例A2O1血型基因受者接受A1O1血型基因供肾后,受者血清检测发现抗A1抗体,抗体效价IgG 1:64,IgM 1:16,移植术后3～10个月周期性反复发生AR,且周期逐渐变短,激素疗效逐渐降低,术后1年SCr达441μmol/L.结论 检测供受者HLA时同步检测ABO血型基因具有很强的可行性.A2血型基因受者适宜选择O型供肾.供受者ABO血型基因错配是介导肾移植术后AR的危险因素,检测供受者ABO血型基因,降低ABO血型基因错配率对预防AR有一定的临床意义.     

肾移植术后血清IL-6水平的动态监测及临床意义

目的：观察肾移植术后发生急性排斥反应、感染、CsA中毒时血清IL-6的变化,以探讨IL-6在急性排斥反应的早期诊断、鉴别诊断中的意义。方法：采用双抗体夹心酶联免疫吸附法,对106例肾移植患者血清IL-6活性水平于肾移植手术前后进行动态监测。结果：肾移植术前,IL-6与对照组比较差别无显著性意义。术后第1天明显升高,2周左右基本降至术前水平。发生急性排斥反应前1-3天。血清IL-6即有升高,峰值出现在抗排斥反应治疗的当天,经甲基本降至术前水平,发生急性排斥反应前1-3天,血清IL-6即有升高,峰值出现在抗排斥反应治疗的当天,经甲基泼尼松尼（MP）冲击有效后迅速下降,治疗无效者,血清IL-6持续在高水平,并发感染时,IL-6也显著升高,与急性排斥反应组相比差别无显著性意义;而CsA中毒时,IL-6变化不明显。结论：动态监测IL-6可以作为急性排斥反应的早期诊断,鉴别诊断的免疫生物学指标。