溪黄草化学成分及细胞毒活性研究

目的研究溪黄草的化学成分及二萜成分的细胞毒活性。方法采用柱层析对溪黄草植物中的提取物进行分离提纯,并利用现代波谱方法分析鉴定,确定化合物的结构,采用磺酰罗丹明B染色法对提取的单体化合物进行体外细胞毒试验。结果从该植物中分离出8个二萜化合物,其中4个化合物有较好的细胞毒活性。结论 Enmein、Nodosin、Isodocarpin和Efusanin A 4种化合物具有较好的细胞毒活性,为进一步研发二萜类抗癌药物奠定了实验     

黄酮类化合物抗缺氧作用及其机制研究进展

黄酮类化合物具有较好的抗缺氧活性,本文对近年来黄酮类化合物的抗缺氧作用及其机制研究做一综述。     

5-苯基-3-吡唑烷酮类化合物的抗惊厥作用

[目的 ]研究 13个 5 苯基 3 吡唑烷酮类衍生物化合物的抗惊厥作用 .[方法 ]采用最大电惊厥法测定抗惊厥活性 ,并以苯巴比妥钠及丙戊酸钠作对照 .[结果 ]化合物 (0 1)～ (0 5)中化合物 (0 5)具有较好的抗癫痫作用 ,其ED5 0 为 46 65mg/kg ;化合物 (0 6)～ (10 )无取代基的活性最低 ;化合物 (11)～(13 )是 3类化合物中抗癫痫活性最好的化合物 ,其中化合物 (13 )的ED5 0 为 10 0 7mg/kg .[结论 ] 5 苯基 3 吡唑烷酮类衍生物均具有较好的抗癫痫作用     

抗癌新药石蒜内铵(AT—1840)开环类似物的合成与抗癌作用研究

石蒜内铵(lycobetaine,AT—1840)是我国学者首先发现的新结构类型的抗肿瘤药物,对卵巢癌、中晚期胃癌有较好的疗效。石蒜内铵开环类似物Ⅱ具有明显的抗癌作用。本文工作是以化合物Ⅱ做为导向化合物,进一步设计合成了一些类似化合物。以期用以寻找结构简单、作用更强的抗肿瘤物质,为进行这类化合物的抗癌机理研究,并对其在生物组织中的代谢活性研究等提供有意义的化合物。     

9-硝基喜树碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

目的 寻找高效低毒的9-硝基喜树碱类抗肿瘤新化合物.方法 设计合成了7个9-硝基喜树碱季氨盐类衍生物,经1H-NMR,IR,MS分析确证化合物的结构,利用MTT法考察了这些化合物的体外抑制肿瘤细胞活性,并通过分子生物学方法评价了这些化合物的拓扑异构酶Ⅰ抑制活性.结果 7个化合物的体外细胞毒活性都低于喜树碱和topotecan,其中化合物7,9,11的细胞毒活性与氟尿嘧啶相似.化合物7,9,10,12显示了较好的拓扑异构酶Ⅰ抑制活性.结论 该类水溶的9-硝基喜树碱衍生物的抗肿瘤活性值得进-步研究.     

基于IL-6R运用分子对接筛选红芪防护BMSCs的活性成分

目的：通过分子对接筛选红芪防护白介素-6（interleukin-6,IL-6）诱导后骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells,BMSCs）生物学特性稳定的活性成分。方法：选取43个红芪小分子化合物为配体,以白介素-6受体（interleukin-6 receptor,IL-6R）为靶蛋白,运用Schroding2015 软件Glide模块进行对接,选取对接打分较好且符合类药五原则的小分子化合物,MST检测筛选所得小分子化合物与IL-6R的结合亲和力,拟合结合曲线,计算结合程度。结果：分子对接筛选出与IL-6R在空间形状匹配较好且符合类药五原则的小分子化合物槲皮素、维斯体素、龙胆山酮酚,MST实验得到3个小分子化合物中槲皮素、维斯体素与IL-6R有较好的结合亲和力。结论：槲皮素、维斯体素可能是中药红芪发挥维持IL-6诱导后BMSCs生物学特性稳定的活性成分。     

祖师麻甲素类似物的合成和镇痛作用

本文合成了(Ⅰ)～(ⅩⅣ)14个祖师麻甲素(Daphnetin)类似物,以期获得镇痛作用较好、水溶性较大或能制成水溶性盐的化合物。药理筛选结果,化合物(Ⅱ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅸ)和(Ⅷ)均具有一定的镇痛作用,化合物(Ⅸ)尚有催眠作用。但这些化合物的镇痛作用与其结构间关系还缺乏规律性。     

ent-贝壳杉烯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的:以甜菊苷为原料合成ent-贝壳杉烯类目标化合物。方法:构造了以exo-亚甲基环戊酮为特征的药效基团结构,同时对C-4位的羧基进行了修饰,以改善目标化合物的活性,并通过MTT法检测目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果和结论:合成的13个ent-贝壳杉烯类目标化合物结构经1HNMR、ESI-MS和FT-IR确认。MTT法显示部分目标化合物对肿瘤细胞BEL-7402,HO-8910,MCF-7和HL-60有较好的抑制活性。     

液相色谱与质谱联用分析蕲艾总黄酮提取物初步研究

目的：鉴定蕲艾中黄酮类化合物的种类与结构。方法：通过有机溶剂及超声波辅助法提取蕲艾中的有效成份黄酮类化合物,并进行萃取蒸馏,获得溶液中的溶质部分（黄酮类化合物部分）,用高效液相色谱分析其黄酮成分,再通过液相色谱与质谱联用（LC-MS）进行鉴定。结果：从高效液相色谱（HPLC）可分离出20个较好的峰。结论：至少有20种不同结构的黄酮化合物。LC-MS结果表明可能含有32种不同黄酮化合物,从整体上可把握艾叶中黄酮化合物的种类和相对含量。     

镰形棘豆中黄酮类化合物抗肿瘤活性的体外实验研究

目的 对从镰形棘豆中分离得到的13个黄酮类单体化合物进行体外抗肿瘤活性筛选.方法 采用MTT法观察黄酮类化合物对SMMC-7721、Hela、A549、MGC-803、MDA-MB-231、LOVO 6种人癌细胞株的影响.结果 黄酮类化合物具有不同程度的抑制人癌细胞株增殖的作用,并有明显的量效关系.结论 镰形棘豆中黄酮类化合物作为抗肿瘤药物具有较好的开发前景.     

含1,2-苯并噻嗪结构的［1,3,4］噻二唑并［3,2-a］［1,3,5］三嗪衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以吡罗昔康合成中间体(CAS:35511-15-0)为原料,利用活性拼接等药物设计原理,设计并合成了9个结构新颖的目标化合物,其结构经¹H NMR、MS等表征。通过测定对胰腺癌细胞Capan-1、白血病细胞L1210和人肝癌细胞SMMC-7721的抑制活性,评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果表明,化合物6f(IC₅₀=2.4±0.5 μmol/L)对胰腺癌细胞Capan-1表现出较好的抑制活性;化合物6h(IC₅₀=5.4±0.2 μmol/L)对白血病细胞L1210表现出较好的抑制活性;化合物6g(IC₅₀=3.8±0.2 μmol/L)对人肝癌细胞SMMC-7721表现出较好的抑制活性。初步的抗肿瘤活性实验结果表明,将吡罗昔康3位的侧链替代为噻二唑并三嗪侧链,对提高该类化合物的抗肿瘤活性有一定的作用。     

口山酮类化合物的研究进展

口山酮是近年研究较多且具有一定开发前景的天然活性成分。天然存在的口山酮数目虽然有限,但由于氧化程度的不同和取代位置的变化而产生了许多不同的结构,尤其是具有异戊烯基及其衍生物的口山酮类化合物的活性更好。以口山酮为母核进行的一系列合成衍生物的研究具有较好的应用开发潜力。对近5年来国内外口山酮类化合物的研究,包括药理活性、合成以及构效关系等进行了综述,为该类化合物的开发和应用提供一定的参考。     

含1,2-苯并噻嗪结构的咪唑并［1,2-b］［1,3,4］三氮唑衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以吡罗昔康甲基物为原料,利用生物电子等排等药物设计原理,合成8个结构新颖的三氮唑化合物,其结构经¹H NMR、MS表征。通过测定对胰腺癌细胞Capan-1和白血病细胞L1210的抑制活性,评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果表明,化合物6b(IC₅₀=3.6±0.5 μmol/L)对胰腺癌细胞Capan-1表现出较好的抑制活性;化合物6a(IC₅₀=1.8±0.2 μmol/L)对白血病细胞L1210表现出较好的抑制活性。初步的抗肿瘤活性实验结果表明,咪唑并三氮唑侧链的引入,对提高该类化合物的抗肿瘤活性有一定的作用。     

基于L1000数据集筛选骨质疏松症的潜在治疗化合物

目的:应用L1000微干扰数据集筛选治疗骨质疏松症的化合物,通过多种生物信息学的方法评价及细胞学活性验证,旨在发现新的骨质疏松症治疗药物。方法:在GEO数据库中检索与骨质疏松症相关的数据,利用R语言的limma包对数据集进行基因表达量的差异分析;通过MetaScape数据平台对差异表达基因进行通路富集分析。利用分析得到的骨质疏松症差异基因表达谱,在“连接图”数据库的L1000数据集中,匹配潜在治疗化合物。通过Autodock_Vina软件将匹配化合物与骨代谢靶点进行分子对接研究,利用pkCSM数据库对匹配化合物的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）特征进行计算分析,通过细胞增殖活性实验对候选化合物的活性进行研究。结果:分析骨质疏松症的表达谱数据集,共获得195个与骨质疏松症相关的差异表达基因,表达量显著上调的基因有127个,表达量显著下调的基因有68个;差异表达基因富集的GO生物过程共有146个;富集的KEGG信号通路共有9条,富集的Reactome基因集共有9个。在L1000数据集中匹配到潜在治疗化合物共10个,分别为己烯雌酚、PLX-4720、美西林、KU-C103428N、土大黄苷、马拉韦罗、奎宁、MST-312、利培酮、CO-102862。通过分子对接研究,发现匹配化合物具有多靶点的特性,与化合物对接活性较好的主要有碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）、孕酮受体（PGR）、雌激素受体β（ERβ）、骨形态发生蛋白2（BMP2）等骨质疏松症的靶点。通过pkCSM数据库对潜在治疗化合物的ADMET性质计算表明,美西林具有较好的ADME性能和较低的毒性,综合评价较好;细胞增殖实验结果显示20 μg/mL的美西林对成骨细胞的增殖效果最为显著。结论:通过L1000数据集,筛选得到的骨质疏松症治疗候选化合物美西林,具有较好的ADMET特征和促成骨细胞增殖的活性。     

黄嘌呤氧化酶抑制剂高通量筛选模型的建立及应用

目的 建立适用于高通量筛选的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)抑制剂筛选模型,并以此模型进行XO抑制剂筛选.方法 建立XO活性的紫外检测法及其抑制剂体外高通量筛选模型,并用此筛选模型对71 760化合物与粗提物进行筛选.结果 通过对筛选条件优化,建立了可靠的筛选模型,并对71 760样品进行了初筛,发现27个活性化合物,命中率O.038%,其中17个有较好量-效关系.结论 建立了稳定灵敏的适用于高通量筛选的XO抑制剂体外筛选模型,并发现了一些具有较好活性的化合物.     

药用植物萜类成分异源生产和表达研究进展

药用植物萜类成分具有广泛的生物活性,已被用于临床并有较好疗效。萜类化合物主要来自于自然资源,产量较低,由于药材市场需求量逐年递增、自然资源逐渐减少,供不应求的局面较为严重。随着对其代谢工程和合成生物学研究的逐步深入,萜类化合物种类和产量大幅度增加。该文围绕萜类化合物药用植物萜类成分在异源表达宿主中生产及表达的成功应用进行综述,这对于推进萜类化合物的工业化合成生产、增加萜类化合物多样性和中药资源的可持续利用具有十分重要的现实意义和应用价值。     

呋咱氮氧化物偶联的双氯芬酸衍生物的药理活性筛选

目的 考察呋咱氮氧化物偶联的双氯芬酸衍生物的抗炎活性与胃肠道副作用的关系以及其NO的释放情况。方法 采用小鼠耳二甲苯致炎和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀两种实验模型对系列化合物进行了抗炎活性初步筛选,并对抗炎活性较好的化合物进行了胃肠道副作用的观察及NO体内外释放量的测定。结果 抗炎活性较好的化合物其胃肠道副作用明显轻于双氯芬酸,也轻于已知的非甾体抗炎药,且3h体内均有明显的NO释放。结论 NO的引入能有效对抗非甾体抗炎药所致的胃肠道副作用。     

喜树碱20-O-β-胺基丙酸酯类衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的:研究Topo Ⅰ抑制剂喜树碱β-胺基酸酯类衍生物的合成、抗肿瘤活性和血液稳定性,寻找高效低毒的肿瘤治疗药物.方法:通过喜树碱、9-硝基喜树碱和7-乙基喜树碱的20位羟基与丙烯酰氯反应得化合物1a～3a,然后与仲胺进行Michael加成,产物与盐酸成盐分别制得目标化合物1b～1e,2b～2e,3b～3e.采用MTT法对上述化合物进行4个瘤株KB,HT-29,HCT-8,Bel 7402的抗肿瘤活性测定.以化合物1b和1e为代表检测了目标化合物在人血液中的稳定性.结果:合成了12个新的化合物,其结构经IR、1H NMR、MS等确证.所有目标化合物都有较好的抗肿瘤活性,其中7个化合物1b,3b,1c,3c,3d,2e和3e的抗肿瘤活性强于羟基喜树碱,化合物1c,3b和3d的抗肿瘤活性与喜树碱相当.与喜树碱相比,化合物1b和1e的血液稳定性从5.2%增加到66.6%和55.1%.结论:Topo Ⅰ抑制剂喜树碱β-氨基酸酯类衍生物有较好的抗肿瘤活性,20位成酯增加在血液中的稳定性,且有利于降低毒性.化合物1c,3b和3d的活性较强,值得进一步研究.     

7-取代-1-取代-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸化合物的合成及其抗菌活性

目的：研究7－取代－2－取代－6,8二氟－1,4－二氢－4－氧－3－喹啉羧酸的合成,体外抗菌活性及其构效关系。方法：通过缩合,Gould-Jacobs环合,亲核取代得到关键中间体,然后通过反应制得目标化合物,选用临床常见致病菌的标准菌株进行体外抗菌活性测定。结果：设计合成26个化合物,其中20个化合物为首次报道,抗菌活性实验以氟罗沙星为对照Ⅲi,Ⅲj和苯环上无取代的化合物Ⅲb1,Ⅲb2的活性比氟罗沙星稍好,特别是化合物Ⅲb2的活性优于氟罗沙星。结论：合成的26个化合物中有一些化合物显示了较好的抗菌活性。其中化合物Ⅲb2的活性优于氟罗沙星,该类化合物值刘进一步研究。     

Ⅱ.关于血管紧张素转化酶(ACE)工作模型的修正

1977年Ondetti等提出ACE活性部位的设计模型,但不能解释MK-421新系列的抑制剂,故需修正。本文提出ACE 活性部位新的设计模型,根据新模型,设计了两类化合物,这些化合物具备作为ACE 抑制剂应具备的条件,故应有较好的抑制效果。