维拉帕米对映体在人体的药代动力学

目的： 考察维拉帕米(VPM)和去甲维拉帕米(NVPM)对映体的药代动力学特性。 方法： 8名汉族男性健康志愿者分别po外消旋VPM 80 mg和静滴5 mg,以三甲基-β-环糊精为手性选择剂,毛细管电泳法同时测定VPM和NVPM对映体的血浆浓度,用二房室开放模型拟合药-时曲线。结果： po VPM的R/S(AUC),R/S(CL)和R/S(C_max)比率分别为3.66±1.86,0.3±0.053和4.82±0.58;NVPM的R/S(C_max)和R/S(AUC)比率为2.58和2.36。iv VPM的R/S(AUC),R/S(CL)和R/S(C_max)比率分别为1.04±0.29,1.01±0.3和1.36±0.12。R-(+)-VPM和S-(-)-VPM的绝对生物利用度为30.3±19和9.8±5.9。结论： VPM有较大的对映体特异性首过代谢,选择优对映体S-(-)-VPM为监测对象有利于临床合理使用外消旋VPM。     

乙双吗啉(AT-1727)对L1210细胞动力学的影响

以显微分光光度法结合放射自显影两种方法,研究了乙双吗啉对L₁₂₁₀细胞动力学的影响。两种方法获得基本相似的结果。ip乙双吗啉50 mg/kg后,4 N细胞由未给药时的6.6%增加到23%,分裂细胞则明显减少,提示乙双吗啉可诱导G₂期细胞堆积。显微镜观察可见,堆积的G₂期细胞出现核肿胀,大量空泡,核破裂等现象,提示G₂期的阻断可能和G₂期细胞损伤有关。     

3-甲基芬太尼立体异构体的合成、绝对构型和镇痛活性

报道3-甲基芬太尼(2)四个光学异构体的合成及其绝对构型的确定,并测定了各异构体的镇痛活性(小鼠,ip,热板法)。结果表明,cis-(+)-(3R,4S)-2的镇痛作用最强,ED₅₀0.00767 mg/kg,镇痛效能是吗啡的2600倍,比其对映体cis-(-)-(3S,4R)-2以及混旋的cis-(±)-2分别强119和1.5倍;trans-(+)-(3S,4S)-2的镇痛效能是吗啡的450倍、trans-(-)-(3R,4R)-2的4倍。     

银杏叶聚戊烯醇抗癌作用的初步研究

目的:研究银杏叶(Folium Ginkgo)提取物—聚戊烯醇(Polyprenols GP-1)的抗肿瘤作用。方法:采用动物抗移植性肿瘤实验方法。结果:10.0mg/kg的聚戊烯醇对移植性肝癌Heps和肉瘤S₁₈₀的实验抑制率分别为49.13%和46.53%,40.0mg/kg的聚戊烯醇对艾氏癌EC抑制率为49.65%(P<0.01)。银杏叶聚戊烯醇对艾氏腹水癌EAC小鼠无明显延长寿命作用。结论:银杏叶聚戊烯醇有良好的抗肿瘤作用,应进行深入研究。     

盐酸关附甲素注射液对实验性心律失常的作用

关附甲素是从关白附子块根中提取的一种新生物碱。实验表明IGFAH(50　g/ml)对大鼠离体心脏结扎冠脉诱发的室性心律失常有明显的保护作用,IGFAH3、6、12mg/kgiv能显著提高电刺激麻醉兔心室致颤阈值,IGPAH13.4,16.8,21.0mg/kgiv能明显对抗Cal₂-Ach液诱发小鼠房扑(颤),其ED₂为12.4±1.5mg/kg。IGFAH10,25,40mg/kgiv对乌头碱诱发的大鼠室性心律失常有明显的保护作用。IGFAH小鼠iv的LD₅₀为163.9mg/kg,其96%可信限为151.9—176.7mg/kg。     

可变误差多面体法用于多种维生素的同时测定

本文基于对多元校正分析模型的简要讨论,探索了应用可变误差多面体法同时测定维生索B₁,B₂,B₆和烟酰胺的可行性。其结果准确度和精密度均较满意。维生素B₁,B₂,B₆及烟酰胺的回收率分别是99.8±0.9%(CV),100.1±0.8%(CV),100.2±2.1%,100.1±0.7%(CV)。结果表明,通过公式K_S=A_SC_S^T(C_SC_S^T)^-1计算校正系数矩阵K_S,并结合可变误差多面体法这一直接求解方法,能有效地提高分析结果的准确度,克服组分间的交互作用及病态,是多元校正分析的较佳策略之一。     

双氢青蒿素对小鼠抗疟作用的药效动力学

双氢青蒿素(DHA)是青蒿素的一种还原产物,对感染伯氏疟原虫ANKA株的小鼠一次im给药,其抗疟作用的量—效关系和时—效关系可分别用y=4.9960+2.9536x和y=7.2654-0.3414t表达,进而估算出其ED₅₀和ED₅₀分别为1.00±0.13 mg/kg和2.72±0.70 mg/kg以DHA 5.0 mg/kg im后其药效下降一半的时间为6.6 h,体内有效药量的消除速率常数k为0.2662 h^-1,效量半衰期为2.6 h。式中y为机率单位,是DHA对疟原虫抑制作用的估算值,x为对数剂量,t为DHA im后的间隔时间。     

烟浪丁的抗心律失常作用

NICO 100 mg/kg iv,可明显对抗乌头碱和BaCl₂诱发大鼠及氯仿-肾上腺素引起兔的心律失常;降低CaCl₂所致的大鼠室颤率;提高豚鼠心脏哇巴因中毒时的耐量。50 mg/kg iv,也可预防结扎大鼠左冠状动脉引起的心律失常。50～100 mg/kg ip,能降低氯仿或ACh—CaCl₂引起的小鼠室颤率或房颤(扑)率。NICO可减慢豚鼠心率,且可拮抗异丙肾上腺素的正性变率作用。     

抗疟药咯萘啶在兔体内的药代动力学

本文报道抗疟药咯萘啶iv,im和ig给药后在兔体内的药代动力学。用NONLIN程序对血药—时间数据进行拟合。一次快速iv 6 mg/kg后的血药—时间过程符合线性三室开模型。药代动力学参数(±SD):t 1/2_β为59±10h;V_c2.418±0.287L/kg;V_d(ss),29±6 L/kg;总清除率Cl_T为0.442±0.131 L/kg·h。Im和ig给药后的动力学过程以线性二室开模型描述。im 6 mg/kg,吸收速率常数K_a为33.5±21.8 h^-1,t 1/2_β为52±8 h,吸收完全。Ig 30或60 mg/kg后的k_a为2.41±1.26 h^-1,t 1/2_β为55±5 h,吸收程度为34.6%。咯萘啶在血中呈不均一分布,im后1～96 h,球/浆浓度比为3～6。     

7-甲氧基-4′-羟基-3′-二乙胺甲基异黄酮(MHDF)对大鼠血流动力学和主动脉的作用

本实验观察了MHDF对整体大鼠血流动力学和离体大鼠胸主动脉的作用。结果表明iv MHDF(3～12.8 mg/kg)能降低大鼠左心室±dp/dt_max,V_max,V_pm和LVSP,延长T-dp/dt_max,减慢心率。MHDF还能舒张大鼠胸主动脉,ED₅₀为6.5×10^-6mol/L;非竞争拮抗NA和CaCl₂致主脉收缩,pD₂′为3.11±0.21和3.73±0.07;抑制高K⁺致主动脉收缩,IC₅₀为1.76×10^-5mol/L。提示MHDF对血管的作用与α受体阻断剂不同,而可能与钙拮抗有关。     

抗肿瘤药物的研究 Ⅺ.对-双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(AT-290)的毒性及疗效

本文介绍新的氮芥衍生物AT-290 卽对-双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸二盐酸盐的毒性试验及实验治疗的结果。1.本药在小鼠腹腔注射的急性LD₅₀为4毫克/公斤,亚急性口服和腹腔注射的LD₅₀分别为11及1.6毫克/公斤,大鼠腹腔注射的亚急性LD₅₀为1毫克/公斤。2.狗毒性试验证明,AT-290 在75微克/公斤静脉注射每天1次连续10天,对狗的一般状态、体重、红、白血球数、血小板数、出血时间、凝血时间、尿及心电图检查均无明显影响;但却对淋巴细胞表现出明显抑制作用。150及300微克/公斤时,可抑制动物的骨髓机能,主要表现为白血球总数及血小板减少、出血时间延长、骨髓中幼稚细胞消失,对淋巴球的作用与75微克/公斤组同。这些情况在150微克/公斤组停药后一定时间自行恢复,而大剂量组(300微克/公斤)则动物死亡。3.本药腹腔注射时对三种小白鼠腹水型肿瘤(Ehrlich腹水癌、梭形细胞肉瘤腹水型及腹水型乳腺癌)均有明显抑制作用,可延长动物的生存时间至2倍以上,对小白鼠实体型肿瘤(淋巴白血病L-2、Ehrlich癌、Crocker肉瘤及梭形细胞肉瘤) 均无明显抑制作用。对大白鼠Jensen肉瘤及纤维肉瘤M-57疗效则很显著。     

关于抗肿瘤药物的研究 Ⅶ.N-甲酰溶肉瘤素的抗瘤谱及毒性

N-甲酰溶肉瘤素是一种有效的抗肿瘤药,抗瘤譜广,在12种动物肿瘤中,对9种具有明显的抑制作用。对大鼠吉田肉瘤腹水型及实体型,Walker癌-肉瘤256等抑制作用最明显,抑制率为96—100%。对小鼠网織細胞肉瘤L₂抑制率为60—70%;对腹水瘤L₁及Krebs-2腹水癌亦有明显抑制作用,分別延长寿命5天及7天;对Ehrlich癌腹水型小鼠,可延长寿命2.2—2.6天;对Ehrlich癌实体型及梭形細胞肉瘤B₂₂抑制率分別为30—41%及36—43%。在不致中毒的剂量下,对小鼠肉瘤180,肉瘤AK,黑色素瘤Me則无明显抑制作用。口服N-甲酰溶肉瘤素对小鼠及大鼠的半数致死量(LD₅₀±S.E.)分別为730±79毫克/公斤及700±79毫克/公斤;腹腔內給药則分別为152±7毫克/公斤及80±10毫克/公斤。靜脉注射对小鼠的半数致死量为155±10毫克/公斤。     

乙双吗啉(AT-1727)对L_(1210)细胞动力学的影响

以显微分光光度法结合放射自显影两种方法,研究了乙双吗啉对L_(1210)细胞动力学的影响。两种方法获得基本相似的结果。ip乙双吗啉50 mg/kg后,4 N细胞由未给药时的6.6%增加到23%,分裂细胞则明显减少,提示乙双吗啉可诱导G_2期细胞堆积。显微镜观察可见,堆积的G_2期细胞出现核肿胀,大量空泡,核破裂等现象,提示G_2期的阻断可能和G_2期细胞损伤有关。     

福定碱对大鼠学习和记忆的作用

用大鼠逃避反射及家免EEG等方法测试了从石杉科植物分离到的福定碱(fordine)对学习和记忆的作用,10～40μg/kg ip或20μg/kg po明显加快大鼠主动迥避反应形成速度,提高反应率;10～40μg/kg ip减少QNB破坏主动迴避反应的作用;20～40μg/kg iv对抗QNB和樟柳碱引起家兔EEG的变化。福定碱每天40μg/kg ip连续8天,大鼠脑与浆胆碱酯酶活力为正常的88.8±8.8%。福定碱有有效剂量小,安全系数大和口服有效的优点。以色林也加快大鼠主动迴避反应形成,但未能对抗QNB的破坏作用。     

苯佐卡因凝胶剂药效学实验研究

将苯佐卡因制成以卡波姆为基质的外用凝胶剂,进行了药效学实验、口腔粘膜刺激性实验和急性毒性实验。结果表明苯佐卡因凝胶药效明显,与对照组有显差异;使用后口腔粘膜未见刺激性;口服及腹腔注射LD50分别为1327．9mg／kg及1222．6mg／kg。     

关于抗肿瘤药物的研究——Ⅳ.N-甲酰溶肉瘤素与溶肉瘤素的效价比较

对药物的评价不仅决定于治疗剂量的大小,还取决于药物治疗剂量与中毒剂量差距的大小(即治疗指数及安全限).我们在寻找抗肿瘤新药的研究中,发现N-甲酸溶肉瘤素(以下简称N-甲)有明显的抗肿瘤作用.从化学结构看来,N-甲与溶肉瘤素非常相似,但临床观察表明,N-甲对溶肉瘤素不敏感的淋巴肉瘤、何杰金氏病却有明显疗效.因此,我们对N-甲及溶肉瘤素在三种动物肿瘤作用的效价进行了比较.本文即研究初步结果的简报.材料及方法药物系由我所药物化学系合成室供给.N-甲批号是6103,熔点为148-151℃,实验前将药物混悬于2％淀粉糊中.溶肉瘤素批号是S615,熔点为178-181℃,实验前将药物用70-80℃蒸馏水溶解,现用现配.     

抗肿瘤药物的研究——ⅩⅧ.5-[双-(2-氯乙基)-氨基]-吲■-2羧酸(AT-346)的抗肿瘤作用及毒性

作者发現两个吲(口朶)氮芥化合物AT-267和AT-346均有明显的抗肿瘤作用,其中尤以AT-346的疗效較佳,因此进行了它的疗效与毒性研究并与溶肉瘤素进行了比較。主要結果如下:(1)AT-267,AT-346和溶肉瘤素分别口服1/6的急性LD₅₀剂量对小鼠肉瘤180,棱形細胞肉瘤,网织細胞肉瘤,AK肉瘤,Ehrlich癌实体型和乳腺癌均有显著的抑制作用。前两个药对小鼠黑色素瘤,脑瘤22和大鼠Jensen肉瘤也均有一定的抑制作用。(2)AT-267,AT-346和溶肉瘤素口服对小白鼠的急性LD₅₀分别为120,16和33毫克/公斤,亚急性LD₅₀分别为33,6.8,10毫克/公斤。AT-267和AT-346对肉瘤180的治疗指数(MTD/MED)分别为6.7和13.4。它們对大白鼠的亚急性LD₅₀分别为21和7毫克/公斤。(3)給狗每天口服AT-346 0.9和2.7毫克/公斤,共10天,可見造血系統的抑制及食量的降低,組織学检查除发現腸粘膜下出血及肝脏輕度的脂肪性变外,未見有其他的异常。給0.3毫克/公斤組,除白血球略有降低外,也未見有其他的异常发現。猴2只在10天内分别用AT-346总量56和122毫克,均見造血器官的輕度抑制,用总量5毫克的另1只猴則未見明显的异常改变。     

抗肿瘤药物的研究ⅩⅤ.AT-16对动物肿瘤的疗效

AT-16是由氯霉素基团与氮芥結合而成的新的化合物。根据其原有基团的性貭,推想到二者結合后的可能效用,我們研究了它对动物的实驗性抗癌作用及毒性表現。結果发現:(1)AT-16对大白鼠肉瘤M-57、Jensen瘤及小白鼠肉瘤180、脑瘤53、淋巴白血病固体型均有显著的抑制作用;其中以对肉瘤M-57及Jensen瘤的疗效最好,抑制率可达到94—99%以上,并可使长大的肉瘤M-57消退。(2)能使吉田腹水瘤大白鼠的生存时間比对照組延长6倍以上。(3)将AT-16給家兔連續灌胃10日,在接近中毒剂量组,可見到有白血球下降、食量減退、体重減輕等現象。(4)用不同剂量的AT-16給猴子連續灌胃14日,观察呼吸、心率、血压、心电图、血象、体重及粪便常規,結果只是50毫克/公斤/日剂量組有輕度白血球下降現象,停药后随即恢复。其他均未見异常。