锌指蛋白调控肿瘤免疫原性的作用及其机制的研究进展

寻找对肿瘤免疫原性具有关键调控作用的生物治疗靶点是抑制肿瘤免疫逃逸、提高肿瘤免疫治疗效果的关键。锌指蛋白（ZFP）通过与DNA、RNA、蛋白质的相互作用,调控肿瘤抗原的形成、肿瘤表面MHC分子及其共刺激分子的表达、损伤相关分子模式的释放等,影响肿瘤细胞的免疫原性及肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的分布和功能,进而在调节抗肿瘤免疫应答和肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。近年来,临床前及临床研究探索将ZFP 相关的生物治疗方法应用于肿瘤免疫治疗,主要聚焦在免疫检查点阻断治疗、免疫细胞治疗,以及免疫治疗联合治疗策略展现出了可喜的应用前景。     

射频消融对恶性肿瘤患者免疫功能影响

射频消融(Radio Frequency Ablation,RFA)是近十余年发展起来的一种微创靶向局部治疗肿瘤新技术,是恶性肿瘤间质消融疗法的一种.研究表明,射频消融除通过内生热效应杀灭肿瘤细胞、毁损肿瘤组织外,还可以通过增加宿主的抗肿瘤免疫作用,发挥抗肿瘤效果.文章阐述射频消融治疗肿瘤与机体免疫反应之间的关系,旨在提高对射频消融应用价值的认识.     

晚期肝细胞癌免疫治疗及射频消融的研究进展

摘 要：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占原发性肝癌的75%～85%。HCC发病率高，早期诊断率低，预后较差。高达70%～80%的患者在确诊时已处于中晚期，5年生存率仅18%。免疫治疗是晚期HCC的重要治疗方法之一，射频消融也是重要的局部介入治疗方法。射频消融可直接作用于肿瘤，通过局部治疗毁损病灶，暴露抗原，引起自身免疫反应，联合免疫治疗协同激活全身免疫系统，助力免疫治疗。因此，免疫治疗联合个体化射频消融治疗成为了一种新兴的治疗策略。全文综述HCC的免疫治疗、射频消融治疗以及两种方式联合治疗的研究进展。     

放疗与肿瘤免疫

肿瘤微环境中的免疫细胞和细胞因子在抗肿瘤免疫中具有不同功能。放疗可通过放射生物效应杀伤肿瘤细胞,同时还能间接改变肿瘤免疫微环境,协同产生局部或远处抗肿瘤免疫效应。放疗联合免疫治疗的动物和临床试验证实其良好的应用前景,联合治疗时具体的放射治疗模式尚需进一步研究。     

微波消融治疗骨肉瘤诱导免疫原性细胞死亡的机制研究

目的 探讨是否经微波消融导致肿瘤细胞死亡引起免疫原性肿瘤抗原释放,从而诱导肿瘤特异性免疫反应。方法 3种分别来源于小鼠、大鼠和人类骨肉瘤细胞系作为微波消融模型。在体外消融和原位消融过程中,通过对不同灭活时间及不同实验组设计,检测具有免疫原性分子的表达水平变化。结果 将经体外消融的肿瘤细胞或上清液作为肿瘤疫苗,再植入荷瘤动物模型后,肿瘤细胞生长得到了显著抑制。该效应的产生与疫苗诱导的特异性CD₈(+) T细胞密切相关。效应细胞作用的发挥是通过释放IFN-γ和TNF-α细胞因子来实现,该过程又启动了Fas/FasL介导的细胞凋亡机制。结论 本研究表明经微波消融处理的骨肉瘤细胞可用于诱导特定的抗肿瘤免疫效应。微波原位消融技术联合免疫治疗可望为那些因对化疗不敏感患者提供更多治疗选择。     

MHC基因转染的和／或感染新城病毒的瘤苗可有效抵抗黑色素瘤的肺转移

免疫治疗是肿瘤患者手术后预防肿瘤转移的较有效的手段之一．其中通过增强肿瘤的免疫原性，诱导机体产生特异性的抗肿瘤免疫来选择杀伤肿瘤细胞是免疫治疗的主要机理．本文通过黑色素瘤细胞经MHC Ⅰ类基因转染及合用病毒感染后改变肿瘤细胞的免疫原性的方法制成瘤苗，来研究其抗肿瘤转移的免疫治疗效果。     

IL-2基因转导小鼠肝癌细胞的实验研究

将细胞因子基因导入肿瘤以制备能用于肿瘤治疗的新型瘤苗．是近几年来肿瘤免疫治疗和基因治疗研究的热门课题。该方法通过基因修饰以提高肿瘤细胞的免疫原性，可被机体免疫系统识别，同时由死亡肿瘤细胞产生的细胞因子，激活免疫效应细胞，以改变肿瘤局部的微环境，提高机体的抗肿瘤免疫功能，     

抗肿瘤血管治疗

抗肿瘤血管治疗具有高效、抑瘤谱广、不易产生耐药和无明显毒副作用等优势。近年来抗肿瘤血管治疗的常用策略是干扰血管生成调节因子从而抑制血管生成;由于肿瘤血管内皮细胞与正常血管内皮细胞存在质的区别,具有免疫原性,抗肿瘤血管免疫治疗有望成为另一种新方法。现综述抗肿瘤血管治疗的优势、主要策略和存在的不足。     

抗肿瘤血管治疗

抗肿瘤血管治疗具有高效、抑瘤谱广、不易产生耐药和无明显毒副作用等优势。近年来抗肿瘤血管治疗的常用策略是干扰血管生成调节因子从而抑制血管生成;由于肿瘤血管内皮细胞与正常血管内皮细胞存在质的区别,具有免疫原性,抗肿瘤血管免疫治疗有望成为另一种新方法。现综述抗肿瘤血管治疗的优势、主要策略和存在的不足。     

免疫原性细胞死亡在结直肠癌免疫治疗中的研究进展

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是常见的消化系统恶性肿瘤,目前手术切除、化疗、放射治疗及免疫治疗是其主要治疗方式。免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death,ICD）是抗肿瘤治疗的重要方法之一。ICD是一种细胞死亡,与损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns,DAMPs）的释放有关。释放的DAMPs可以被树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞有效吸收,刺激体内产生适应性免疫反应。然而,CRC被认为是免疫原性相对较低的“冷肿瘤”,导致免疫治疗的反应率较低,诱导ICD可能会增强CRC的免疫原性,从而实现对肿瘤的长期控制。本文旨在探讨ICD的发展对CRC治疗的影响,并探讨ICD诱导剂在CRC免疫治疗中的潜力。     

近距离放疗调节抗肿瘤免疫效应的研究进展

近距离放射治疗（brachytherapy,BT）,包括高剂量率BT（high-dose-rate BT,HDR-BT）和低剂量率BT（low-dose-rate BT,LDR-BT）,不仅能控制局部病灶,还能诱发免疫原性肿瘤细胞死亡,通过抗原交叉递呈及T淋巴细胞的活化,激活机体抗肿瘤免疫效应。本文就BT诱导肿瘤细胞的死亡和免疫性抗原的释放、促进树突状细胞（dendritic cells,DCs）和T细胞的活化、调节淋巴细胞亚群,进而诱发的抗肿瘤免疫效应进行综述。      

肿瘤消融技术联合免疫检查点抑制剂治疗的进展

随着微创手术的广泛应用及微创技术的发展,肿瘤消融技术已成为肿瘤局部治疗的重要替代方法,肿瘤消融在其杀灭肿瘤细胞的同时将肿瘤的自身抗原释放到循环中使机体产生了免疫抗肿瘤反应,但这种作用可能不足以克服一些已经进化出免疫应答的检查点逃逸机制的肿瘤的复发及转移。临床前和临床证据表明肿瘤消融技术联合免疫检查点抑制剂可产生更强的免疫抗肿瘤反应。本文的目的是总结肿瘤消融技术联合免疫检查点抑制剂在原发及继发肿瘤治疗的现状及进展。     

CD4+T细胞与肿瘤免疫

在肿瘤免疫中细胞免疫发挥着重要作用,其中T细胞介导的特异性免疫应答反应更为重要.近年来CD4+T细胞在抗肿瘤免疫中的作用越来越受到重视.在肿瘤免疫中CD4+T细胞启动后可以通过多种机制启动细胞毒性T淋巴细胞(CTL),维持和加强CTL的抗肿瘤反应,并且可以作为效应细胞发挥抗肿瘤作用,CD4+T细胞中的一个亚群细胞CD4+ CD25+T调节细胞对肿瘤免疫有抑制作用.     

CD4+T细胞与肿瘤免疫

在肿瘤免疫中细胞免疫发挥着重要作用,其中T细胞介导的特异性免疫应答反应更为重要.近年来CD4+T细胞在抗肿瘤免疫中的作用越来越受到重视.在肿瘤免疫中CD4+T细胞启动后可以通过多种机制启动细胞毒性T淋巴细胞(CTL),维持和加强CTL的抗肿瘤反应,并且可以作为效应细胞发挥抗肿瘤作用,CD4+T细胞中的一个亚群细胞CD4+ CD25+T调节细胞对肿瘤免疫有抑制作用.     

大剂量分割放疗与肿瘤免疫——新概念与新结合

现代免疫学认为肿瘤的逃逸机制与肿瘤特异抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)的隐藏、丢失,肿瘤自身分泌一些免疫抑制因子抑制免疫杀伤和抗原呈递细胞(APC)有关。肿瘤微环境的变化对肿瘤免疫变化及肿瘤治疗的转归也有影响。在肿瘤局部,尽管抗原呈递细胞(APC)和免疫效应细胞CTL都存在,但是,免疫作用效果却取决于T细胞受体(TCR)和其他共调节受体(CD₂₈、CD₈₀/ CD₈₆、CTLA-4)的活化或抑制。近年来研究发现,放疗不仅能造成肿瘤细胞DNA损伤,还能引起肿瘤细胞的免疫原性。无论常规分割照射还是大剂量分割照射都可以产生肿瘤的至免疫原性(Immunogenesis)。至免疫性细胞调节能使受照射细胞表达多种抗原,使细胞易于免疫识别和杀伤;至免疫原性细胞死亡所释放的细胞内容物(如DNA、HMGB1等)能够刺激免疫反应,产生“原位疫苗”作用,进而产生放疗的远隔效应。许多抗肿瘤免疫治疗方法没能达到令人满意的效果,如何利用放疗,特别是SBRT方法与抗肿瘤免疫治疗结合成为近年来的研究新课题。     

溶瘤病毒诱导肿瘤凋亡及激活抗肿瘤免疫机制的研究进展

恶性肿瘤被认为是细胞不受控制的生长和增殖。肿瘤细胞为避免被清除,形成多种自我保护机制,其中包括对细胞凋亡的抵抗,以及通过影响免疫系统形成的免疫逃逸。这使得肿瘤细胞具有很强的增殖能力,并产生高度的侵袭、转移倾向。部分肿瘤患者,在接受治疗时,效果并不理想或在治疗后,仍然出现复发、转移的情况。因此,新的治疗方式的研发是当务之急。溶瘤病毒的发现为恶性肿瘤的治疗提供了新思路。随着对溶瘤病毒的深入研究,人们发现溶瘤病毒可以通过多种机制发挥抗肿瘤作用,除了在肿瘤细胞中复制、引起肿瘤细胞的裂解,还能够诱导肿瘤细胞发生凋亡。此外,溶瘤病毒通过激活免疫细胞从而,启动抗肿瘤免疫应答并改变肿瘤细胞周围的免疫微环境来发挥长效的抗肿瘤作用,并抑制未感染病毒的肿瘤细胞。溶瘤病毒能够同时针对细胞凋亡以及机体抗肿瘤免疫发挥作用使其可以有效地对抗肿瘤细胞的凋亡抵抗和免疫逃避,使得它作为潜在的抗肿瘤治疗方式受到广泛关注。本文旨在介绍溶瘤病毒通过诱导肿瘤细胞凋亡以及激活免疫系统进而发挥抗肿瘤作用的相关研究进展。     

SBRT联合免疫治疗的机制及研究进展

近年来,大量临床前和临床研究表明,SBRT除直接杀伤肿瘤细胞外,还能导致肿瘤细胞免疫原性死亡,释放大量肿瘤相关抗原(TAA)及危险相关模式分子(DAMPs)形成肿瘤原位疫苗。通过激活的抗原提呈细胞交叉致敏引流淋巴结内的CD8(+) T细胞。SBRT能介导肿瘤局部和全身系统性的抗肿瘤免疫反应,与免疫治疗结合,还可以引发远位效应。SBRT同时能改善肿瘤免疫抑制微环境,增加肿瘤对免疫治疗的敏感性。本文对SBRT联合肿瘤免疫治疗的协同作用机制的研究进展进行综述。     

代谢重编程介导肿瘤免疫微环境重塑的现状和展望

代谢重编程是肿瘤的特征之一,也是肿瘤治疗的重要潜在靶点。肿瘤和免疫细胞之间的相互作用对代谢重编程的影响是决定抗肿瘤免疫应答的关键因素之一。肿瘤代谢不仅在肿瘤发生和维持肿瘤细胞生存中发挥了关键作用,并且可以通过释放代谢产物,如乳酸、PGE2等来影响免疫细胞进而影响肿瘤免疫微环境。这种肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用导致了肿瘤免疫微环境中的代谢竞争,限制了营养物质的正常代谢,形成酸性环境,最终导致抗肿瘤免疫反应减弱和免疫抑制性微环境的形成。此外,免疫细胞发生免疫应答的过程中存在代谢方式的改变,即在增殖、分化和执行细胞功能的过程中会发生代谢重编程。因此,了解肿瘤免疫微环境中肿瘤细胞和免疫细胞的代谢重编程的调节机制,可以使研究人员在抗肿瘤免疫治疗中获得靶向代谢途径的治疗思路。     

在乳腺癌局部精准治疗中的新进展：联合免疫治疗未来可期

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,早期乳腺癌治疗以手术为主。目前,早期乳腺癌的诊治已取得了显著进展,但仍需要创新的方法来减少创伤和改善预后。随着乳腺癌治疗手段创新性研究的深入,乳房和腋窝的非手术治疗成为早期乳腺癌治疗的研究热点。微波消融作为一种微创的精准局部治疗方式,具有消融迅速、操作方式简易、术后并发症较少等特点,目前已尝试用于治疗早期乳腺癌,获得了较好的临床效果。此外,有研究报道,早期乳腺癌经微波消融可调节肿瘤免疫微环境,激发体内抗原特异性的抗肿瘤免疫反应。该免疫效应可能与微波消融后肿瘤抗原的大量释放有关。乳腺癌单用免疫治疗效果差,有研究者提出通过联合免疫治疗增强消融免疫效应的方案,但其具体疗效仍需要更多的临床数据支持。随着对于微波消融引起体内免疫效应的研究深入,微波治疗联合免疫检查点抑制剂疗法有望成为全新的精准治疗策略和理念。本文对微波消融在乳腺癌局部精准治疗中的应用研究新进展及未来发展方向进行总结。     

肿瘤免疫微环境在肿瘤常规治疗效应中的作用

机体免疫系统能识别和杀伤恶变的细胞,从而清除肿瘤细胞或控制其生长.在机体免疫选择压力下,肿瘤细胞可以依靠自身的高突变特性,逃避免疫监视,逐步建立起免疫抑制微环境,以抵抗和抑制机体抗肿瘤免疫反应,从而能够突破限制而持续扩增,最终发展成为临床可见的肿瘤.目前肿瘤治疗的策略主要是着眼于直接抑制肿瘤细胞增殖以及杀伤和清除肿瘤细胞,然而越来越多的研究结果表明,常规治疗导致的肿瘤细胞免疫原性死亡,可以激活先天性免疫信号通路,诱发机体内在的抗肿瘤免疫反应,在肿瘤治疗效应中起着关键作用,尤其对防止残存肿瘤细胞的复发具有非常重要的意义.本文概述肿瘤发生、发展和常规治疗过程中,机体抗肿瘤免疫反应与肿瘤免疫抑制微环境的细胞和分子机制,重点讨论两者在肿瘤常规治疗效应中的作用,解析以肿瘤免疫微环境为靶点的治疗策略,讨论该策略对提高目前肿瘤常规治疗疗效和发展新的肿瘤治疗方案的积极意义.