西地那非治疗骨盆骨折尿道损伤后并发勃起功能障碍

目的 :观察西地那非治疗骨盆骨折尿道损伤后阴茎勃起功能障碍 (ED)的疗效和安全性。方法 :采用随机、交叉、双盲和安慰剂对照方法 ,将 5 2例骨盆骨折尿道损伤后ED病人 ,分为A ,B 2组 ,A组 2 8例 ,性交前 1h口服西地那非 5 0～ 10 0mg ,2～3日口服 1次 ,连续 4wk ;B组 2 4例 ,同时给予安慰剂治疗 4wk。间隔 1wk后 ,2组用药顺序进行自身前后交叉治疗。采用勃起功能国际问卷 (IIEF 5 )进行评价。结果 :A ,B 2组服用西地那非总有效率分别为 79%与 71% (P >0 .0 5 )。A ,B 2组在交叉服药后 ,其治疗ED总有效率西地那非治疗组为75 % ,而安慰剂组为 2 1% (P <0 .0 5 )。不良反应较轻微而且短暂。结论 :西地那非治疗骨盆骨折尿道损伤后阴茎勃起功能障碍疗效确切 ,且无明显不良反应     

Udenafil在韩国获准

韩国Dong-A制药公司新的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂Zydena（udenafil）（Ⅰ）获韩国食品和药品管理局（KFDA）批准，用于男性勃起机能障碍（ED）的治疗。它的片剂规格有100和200mg两种。它将在韩国价值1亿美元的ED市场上与Pfizer公司的Viagra（sildenaful，西地那非）、Lilly／COS公司的Cialis（tadalafil）和Bayer／GSK公司的Levitra（vardenafil）竞争。     

伐地那非在日本获准上市

伐地那非(Vardenafil)继2 0 0 3年8月在美国批准上市后,又于2 0 0 4年4月在日本获准上市,商品名力伟拉"(Levitra)。伐地那非是德国拜耳与葛兰素史克公司联合开发的5型-磷酸二酯酶(PDE -5 )抑制剂,是继西地那非(Silde nafil)、他达那非(Tadalafil)之后第三个男性性功能障碍(非器     

cGMP特异性磷酸二酯酶5活性及其抑制剂的研究

目的研究以cGMP为特异底物的磷酸二酯酶 5 (PDE5 )的水解酶活性及PDE5选择性抑制剂西地那非(sildenafil)的抑制作用。方法以牛阴茎海绵体为原料 ,通过快速蛋白液相系统分离纯化得到PDE同工酶 ,然后以3 H cGMP为底物 ,经纯化的PDE同工酶催化水解为3 H GMP ,进一步在含 5′ 核苷酸酶的蛇毒液作用下 ,脱去 5′ 磷酸生成3 H 鸟苷 ,在闪烁剂激发下测定3 H 鸟苷的变化 ,绘制PDE活性曲线。以不同剂量的PDE5选择性抑制剂西地那非作用于PDE5 ,经DixonPlots法处理结果以观察西地那非的抑制效应。结果由牛阴茎海绵体纯化得到三个PDE同工酶峰 ,其中第三个峰对cGMP水解活性最强 ,且西地那非对第三峰抑制作用明显。结论海绵体中的PDE以cGMP 特异的PDE5为主 ,西地那非是PDE5的选择性抑制剂 ,通过以上实验观察可初步确定第三峰为PDE5 ,其结果与文献报道相符。     

2003年新药上市展望

近几年在评审过程被搁置的许多新药可望在 2 0 0 3年解套 ,通常制药公司愿意将美国作为其产品首次上市的国家 ,而美国FDA审批新药要求越来越严格 ,因而今年会有哪些新药问世仍有诸多不确定因素。有两个me-too类的PDE -5抑制剂 ,即LillyICOS公司的Cialis(tadalafil)和Bayer/GlaxoSmithKline公司的Levitra(vardenafil)肯定会在今年上市 ,并且会动摇Pfizer公司在勃起功能障碍药物市场的主导地位。Cialis于 2 0 0 2年 1 1月获得欧盟批准 ,而Levitra则在 2 0 0 2年年底获得欧洲专利药物委员会的肯定意见。 2 0 0 3年上半年两者将进入欧洲…     

治疗勃起功能障碍新药tadalafil

美国一项研究显示，由礼来公司和ICOS公司共同开发的一种新型勃起功能障碍治疗药磷酸二酯酶-5tadalafil作用可持续36小时。在一项有348例轻至重度勃起功能障碍男性参与的研究中，病人随机服用tadalafil20mg或安慰剂，结果显示，与安慰剂相比，在服药24和36小时后进行的性交成功性均得到改善，在36小时时多数男性均能成功发生2次性交，且药物不良反应发生率及严重性与安慰剂相比也未见差异。tadalafil组中5%以上男性发生头痛和消化不良。治疗勃起功能障碍新药tadalafil@刘萍 @边强…     

治疗勃起功能障碍的新药伐地那非

继西地那非 (伟哥 )之后 ,美国FDA批准了第 2种治疗勃起功能障碍的伐地那非 (vardenafil,商品名Levitra) ,与西地那非相比 ,其作用开始更为迅速。单项口服本品后 ,仅可吸收 15 % ,服后 1/2～ 1h可达血药峰值。与西地那非相同 ,达峰中值时间为 1h。如使用较高剂量 (2 0mg ,4 0mg)则较低剂量 (10mg)提前达峰。中等脂肪餐不会改变本品的药动学 ,但高脂肪餐则可使Cmax下降 18% ,并延迟达峰时间 1h。 >6 5岁男性的血药浓度较高。本品在肝内通过P4 5 0CYP3A4代谢 ,大部分随粪便排泄 ,其消除t1/2 为 4～ 5h。本品如与P4 5 0CYP3A4强抑制剂合…     

新型磷酸二酯酶-5抑制剂他达那非治疗勃起功能障碍

勃起功能障碍（ED）是男性较常见的性功能异常,随着人口的老龄化,ED的患病率仍将显著增加。目前多数专家公认,磷酸二酯酶（PDE）-5抑制剂是ED的一线治疗药物。新型的强效PDE-5抑制剂他达那非（tadalafil）,可以有效改善各种ED患者的勃起功能,且超过2/3的患者服药后24～36小时仍能成功进行性交,不良反应小。     

小剂量持续服用他达拉非对糖尿病性勃起功能障碍的疗效观察

目的探讨和观察糖尿病性勃起功能障碍患者采用小剂量持续服用5型磷酸二脂酶抑制剂(PDE5i)治疗的临床效果与副反应。方法 51例糖尿病性勃起功能障碍(ED)患者口服PDE5i(他达拉非)5 mg每日1次,共12周。疗效指标包括"国际勃起功能指数"(IIEF-5)、性活动日志(SEP)、全球评估问卷(GAQ)。结果 51例患者勃起功能改善者42例,有效率为82.3%;治疗后IIEF-5评分有显著性提高(P<0.05);治疗后阴茎插入的成功率和保持勃起至完成性交的成功率明显增高(P<0.05)。GAQ1在治疗后肯定回答率为86.7%;GAQ2在治疗后肯定回答率为80.2%;治疗期间无严重不良反应发生。结论每日1次小剂量PDE5i持续服用可以有效治疗糖尿病ED患者,而且耐受性良好,无明显不良反应,同时可以替代按需服用。     

新型磷酸二酯酶特异性抑制剂的发现及识别机制

磷酸二酯酶(PDE)通过催化水解细胞内第二信使(环磷酸腺苷cAMP,或环磷酸鸟苷cGMP),以降低细胞内cAMP或cGMP的浓度,从而中止这两个第二信使所传导的生理作用。PDEs作为新型的药物作用靶点,参与多种疾病的治疗,已成为新药研发的重要靶点。截至目前,已有多个PDE抑制剂药物上市(PDE5:5个,治疗性功能障碍和肺动脉高压;PDE4:3个,治疗慢性阻塞性肺病等),其中最出名的案例是用于治疗男性勃起功能障碍和肺动脉高压的PDE5抑制剂西地那非。然而,低选择性是这些PDE抑制剂的主要缺陷。近期我们针对PDE4,5,8,9和10等亚型,通过基于结构的药物分子设计,合成并发现多类高选择性的抑制剂。如,1)合成近150个PDE9抑制剂,从中发现抑制效应最强的高选择性先导结构3r。3r(IC_(50)=0.6 nmol·L~(-1),对PDE1选择性为788倍),活性和选择性均明显优于临床Ⅱ期的辉瑞抑制剂PF-04447943。通过晶体结构分析,发现3r与PDE9特有残基Y424形成氢键,是其具有高倍选择性的结构基础,这为PDE9高选择性抑制剂提供了新的设计策略。此外共晶结构还揭示3r和A452形成一个氢键,而PF-04447943未显示这种结合模式。通过设计与A452形成氢键,可提高化合物的抑制效应。2)合成近100个多个PDE5抑制剂,从中发现抑制剂从中发现抑制效应最强的高选择性先导结构1610。1610(IC_(50)=5.0 nmol·L~(-1),对PDE6选择性为100倍)的抑制活性与辉瑞药物西地那非相当,但选择性均明显优于西地那非(对PDE6选择性为2~3倍),动物实验也显示该类药物的抗动脉高压效果明显优于对照药物西地那非。通过分子模拟分析,发现1610进入靶标结构的Q2口袋,是1610具有100倍选择性的结构基础,这为PDE5高选择性抑制剂提供了新的设计策略。     

治疗勃起功能障碍的新药——他达那非

他达那非 (tadanafil,商品名Cialis)是第 3种治疗勃起功能障碍的口服药 ,与西地那非和伐地那非相比 ,其作用持续时间较长。美国FDA已准可其上市。本品与另两种同类药同属选择性 5型磷酸二酯酶(PDE5) ,但其结构与后者不同 ,高脂饮食不会干扰其吸收。本品的另一特点是较少与PDE6亲和 ,而后者存在于视网膜的光感受器细胞里 ,不过 ,本品与PDE11有较大的亲和力 ,后者存在于骨骼肌、睾丸、心脏、前列腺、肾、肝和垂体中 ,其功能不明。本品服药后 1/2～ 6h可达血药峰值 ,然后缓慢下降 ,其平均终末t1/ 2 为 17.5h。本品主要在肝内通过CYP3A4…     

米非司酮用于紧急避孕的临床研究

目的　比较米非司酮 10 0mg、5 0mg和 2 5mg用于紧急避孕的有效性、副反应及可接受性。方法　将 135例健康妇女随机分为三组。Ⅰ组 45例 ,米非司酮 10 0mg在无保护性交 72h内口服 ;Ⅱ组 45例 ,米非司酮 5 0mg在无保护性交 72h内口服 ;Ⅲ组 45例 ,米非司酮 2 5mg在无保护性交 72h内口服。结果　三组在妊娠率上无差异 ;米非司酮使下次月经周期延迟 (推迟≥ 7d)与剂量有关 ( P<0 0 1) ;其它副作用在三组间无显著性差异。结论　低剂量米非司酮用于紧急避孕同样是安全有效的。     

基于FAERS数据库的3种PDE5Is药物不良事件信号挖掘

目的 基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库,挖掘3种磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5Is)药物(西地那非、他达拉非、伐地那非)的不良事件信号,为临床安全用药提供一定的参考。方法 提取FAERS数据库2004年第一季度至2021年第三季度3种PDE5Is药物(西地那非、他达拉非、伐地那非)不良事件(ADE)报告数据,采用报告比值比(ROR)法和比例报告比值(PRR)法对相关报告进行数据挖掘分析。结果 共得到以PDE5Is为主要怀疑药物的ADE报告65 271例,其中西地那非ADE报告39 086例、他达拉非ADE报告20 130例、伐地那非ADE报告6 055例。共挖掘ADE信号1 179个,涉及25个系统器官(SOC)。西地那非主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应、生殖系统及乳腺疾病、眼器官疾病等;他达拉非主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应、各类神经系统疾病、眼器官疾病等;伐地那非主要集中在生殖系统及乳腺疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、各类神经系统疾病等。通过ROR法及PRR法分析发现PDE5Is共同的不良反应有头痛、潮红、鼻塞、视力模糊、血压降低等。但不同PDE5...     

勃起功能障碍治疗药物市场走势

自1998年3月Pfizer公司的西地那非(sildenafil，Viagra)在美国首次上市以来，勃起功能障碍治疗药物市场发生了巨大变革，此蓝色菱形小丸很快风靡世界，其2002年的全球销售额高达17．35亿美元。而2003年Lilly ICOS及GlaxoSmith-Kline-Bayer两公司在欧美相继分别推出同效药物他达拉非(tadalafil，Cialis)和伐地那非(vadenafil，Levitra)，这又会导致西地那非及勃起功能障碍治疗药物市场发生什么变化呢?     

复方愈麻美芬缓释片在Beagle犬体内的药物动力学研究

目的对Beagle犬服用复方愈麻美芬缓释片和国外对照缓释片的药动学特性和生物利用度进行比较。方法HPLC法测定 6只Beagle犬服药后的血药浓度 ,计算出有关药物动力学参数 ,经统计学分析并将两者的计算参数进行比较。结果 6只Beagle犬服用复方愈麻美芬缓释片的血药浓度与服用国外对照缓释片基本一致。复方愈麻美芬缓释片中愈创木芬甘油醚的tpeak 为(3 0 0 0± 0 14 4 )h ,ρmax为 (13 79± 0 5 70 )mg·L-1,t1/ 2 为 (2 35 3± 0 2 5 5 )h ,AUC为 (139 1±9 0 83)mg·L-1·h ;氧去甲右美沙芬的tpeak为 (4 4 2 9± 0 0 88)h ,ρmax为 (0 30 1± 0 0 4 0 )mg·L-1,t1/ 2 为 (6 4 4 5± 0 5 5 1)h ,AUC为 (4 35 4± 0 4 79)mg·L-1·h ;盐酸伪麻黄碱的tpeak为 (2 6 10±0 14 6 )h ,ρmax 为 (1 174± 0 2 0 6 )mg·L-1,t1/ 2 为 (2 84 4± 0 82 5 )h ,AUC为 (8 2 6 6±2 0 30 )mg·L-1·h。与国外对照缓释片相比 ,复方愈麻美芬缓释片的生物利用度为 :愈创木芬甘油醚为 119 8% ;氧去甲右美沙芬为 10 2 4 % ;盐酸伪麻黄碱为 115 6 % ;两制剂tmax、ρmax和AUC间无显著的统计学差异。结论经双单侧t检验分析 ,服用复方愈麻美芬缓释片后其生物利用度与服用国外对照缓释片等效     

小剂量PDE5i联合西地那非治疗糖尿病性男性勃起功能障碍的效果分析

目的 探讨小剂量PDE5i联合西地那非治疗糖尿病性男性勃起功能障碍的效果.方法 选取本院收治的110例ED患者,将其随机分为观察组和对照组,每组55例,其中对照组单独服用5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i),观察组在此基础上加用西地那非,均治疗3月后比较两组患者ⅡEF-5评分改变情况、治疗效果以及不良反应情况.结果 治疗后两组轻、中、重度患者的ⅡEF-5量表评分均较治疗前明显改善,P＜0.05,且观察组重度患者的ⅡEF-5量表评分以及Q2问题得分明显高于对照组,组间比较差异有统计学意义,P＜ 0.05.经过12周的治疗后对照组总有效率为76.36％,观察组为92.73％,治疗总有效率组间比较差异有统计学意义,x2=6.142,P＜0.05.对照组不良反应的发生率为27.27％,观察组为29.09％,组间比较差异无统计学意义,P＞0.05.结论 小剂量PDE5i联合西地那非应用于糖尿病ED患者的治疗能够较快达到满意的勃起硬度,同时通过对血管内皮功能的修复起到良好的治疗效果,值得推广应用.     

简讯

Altana公司首次提交罗氟司特的新药申请　　Altana公司向欧盟首次递交了Daxas(roflumi last,罗氟司特)的新药申请,该药是一种新型的选择性磷酸二酯酶 4 (PDE 4 )抑制剂。Daxas每日口服1次,主要用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。Altana公司原计划在2 0 0 3年提出新药申请,但为了收集更为全面的市场定位资料而使其报批时间推迟到2 0 0 4年。与此同时,辉瑞(Pfizer)公司在欧洲、美国和其他市场及田边制药株式会社(TanabeSeiyakuCo .Ltd .)在日本都在开发此药。预计2 0 0 4年底Daxas能在美国获得批准。有分析家认为,如果在2 0 0 5年…     

JAMA Intern Med：研究显示伟哥与黑色瘤有关联

最近几年，研究人员发现一个潜在重要通路，通过这一通路，PDE5A 抑制剂（包括西地那非，即伟哥，还有其他用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压的药物）可能增加黑色素瘤风险。目前，早期证据显示西地那非与黑色素瘤之间存在关联，虽然它不能证明两者之间有因果关系。〈br〉 这项研究发表在《美国医学会杂志＆#183;内科学》上，它分析了2.5万多名男性患者数据。在调整其他风险因素之后，最近使用西地那非的男性发生黑色素瘤的风险几乎增加一倍。在任何时候使用西地那非的男性其黑色素瘤风险增加类似。未发现其他的皮肤癌（基底细胞癌和鳞状细胞癌）风险增加与 PDE5A 抑制剂有关。     

1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸的合成工艺改进

1—甲基— 3—正丙基吡唑— 5—甲酸 (1)是合成磷酸二酯酶 V型 (PDE5)抑制剂枸橼酸西地那非的重要中间体。西地那非临床上主要用于治疗男性性功能障碍 ,该药于 1998年4月由美国辉瑞公司研发 ,目前已销售到世界几十个国家。据文献 [1 ,2 ] 报道 ,其合成方法可由 2 -戊酮 (2 )和草酸二乙酯 (3)为原料经 4步反应制得 (见反应式 )。在此工艺中 ,由于钠化学性质极为活泼 ,存取不便 ,同时吡唑环 (5 )以冰醋酸为溶剂兼催化剂由 (4 )与水合肼反应得到 ,由于冰醋酸的存在 ,使反应回流温度较高 ,反应混合液在最终碱化处理过程中极易发生乳化现象 ,后…     

两种新型西地那非同系物对MCF-7/ADR细胞对阿霉素耐药的影响

目的探讨两种新型西地那非同系物对人乳腺癌MCF-7/ADR细胞耐阿霉素的逆转作用。方法采用GENMED磷酸二酯酶5（PDE5）活性酶测定试剂盒检测两种同系物对5型磷酸二酯酶（PDE5）的抑制作用,用MTT法检测西地那非、西地那非同系物、阿霉素以及西地那非同系物与阿霉素联合作用对人乳腺癌耐药细胞MCF-7/ADR和敏感株MCF-7的抑制率及IC50值,运用Western blot检测P-gp蛋白的表达。结果两种同系物与西地那非相比具有较低的PDE5抑制活性;10μmol·L^-1两种西地那非同系物对MCF-7/ADR细胞耐药性的逆转倍数分别是6.36和5.58,20μmol·L^-1两种西地那非同系物对MCF-7/ADR细胞耐药性的逆转倍数分别是11.83和13.47;两种同系物作用对P-gp蛋白的表达无明显影响。结论两种新型西地那非同系物具有较低的PDE5抑制活性,一定浓度的西地那非同系物可显著逆转MCF-7/ADR细胞对阿霉素的耐药。