比较蛋白质组学与疾病研究及药物开发

比较蛋白质组学用于分析不同条件下蛋白质组的变化和差异,发现和鉴定不同生理状态下蛋白质组的差异,可在蛋白质水平提供关于疾病发生和细胞代谢等过程的整体而全面的认识.本文介绍比较蛋白质组学的发展概况及核心技术,着重综述近几年比较蛋白质组学在疾病研究与药物开发方面的进展.     

化学蛋白质组学与药物靶点的发现

小分子药物靶点的发现对于生物和医学的研究者而言,是一项既重要又艰巨的任务,医学和药学界研究工作者急切需要发现和确认新的靶点。为了克服药物靶点确认的瓶颈,已经发展了许多新技术用以研究小分子化合物与蛋白质分子间的相互作用,其中包括化学蛋白质组学方法。化学蛋白质组是全蛋白质组学研究的一个亚类,化学蛋白质组学是利用能够与靶蛋白质发生特异性相互作用的化学小分子来干扰和探测蛋白质组,在分子水平上系统揭示特定蛋白质的功能以及蛋白质与化学小分子的相互作用,从而准确找到药物作用靶点的组学研究方法。化学蛋白质组学技术和方法不断成熟,在药物作用靶点的发现、确认和药物多靶点研究等方面都将起到重要的作用,并将大大提高药物发现的效率。     

蛋白质组学技术在药物肝毒性研究中的应用

蛋白质组学技术的发展促进了许多学科的发展,毒理蛋白质组学(toxicoproteomics)整合了经典毒理学、病理学和蛋白质差异表达分析技术,使毒理学研究上升到了一个新的高度。药物性肝损伤是肝脏疾病的一个重要原因,也是药物开发所面临的一项重大挑战。现就蛋白质组学的主要技术,包括双向凝胶电泳-质谱(2-DE-MS)、液相色谱-串联质谱(LC-MS-MS)、保留色谱-质谱(RC-MS)和蛋白质阵列,以及其在药物肝毒性研究中的应用,包括毒性蛋白标志物的筛选、毒性机制研究、毒性预测与毒性蛋白质数据库的建立方面进行综述。     

表达蛋白质组学在抗肿瘤药物研发中的应用

表达蛋白质组学主要对正常、疾病或药物处理细胞或亚细胞中的所有蛋白质进行定性或定量研究。近年来表达蛋白质组学对抗肿瘤药物的研发起到了一定的推动作用。本文通过检索相关数据库文献,对其进行梳理、总结和归纳,阐述了表达蛋白质组学在抗肿瘤药物研发中的应用,包括抗肿瘤药物靶点发现、药物作用机制阐明、临床诊断以及基于网络药理学的药物研发理念的实现等。尽管表达蛋白质组学本身还存在一些缺陷,但随着其技术的不断发展,必将进一步促进抗肿瘤创新药物的研发。     

药物蛋白质组学研究概况

蛋白质组学（Proteome）一词是澳大利亚Macquie大学的Wilkins和Williams在1994年首次提出，最早的文献是在1995年7月《E1ectmph0Tesis》杂志上，定义是微生物基因组表达的整套蛋白质。随着人们深入研究，蛋白质组的概念也在不断发生变化。现在的蛋白质组的概念是在一种细胞内存在的全部蛋白质，人们利用图谱和图象分析技术，在整个蛋白质组水平提供了研究细胞通路、疾病、药物相互作用的可能性，有所提高，本文就蛋白质组学在药物研究中的作用做一综述。     

药物蛋白质组学研究进展

药物蛋白质组学是基因组和药物发现之间的桥梁,目前已广泛应用于临床和生物医学的各个领域.其研究内容在临床前包括:构建分子药理筛选模型、筛选药物作用靶点、研究药物作用机制和毒理机制等;临床研究包括:利用疾病特异性蛋白质作为疾病分类分型和诊断的标志,还用于评价疗效和预测疾病的预后和转归等.     

斑马鱼模型在中枢神经系统疾病中的研究进展

中枢神经系统（Central Nervous System,CNS）疾病严重损伤人的身心健康,在全球范围内造成巨大的疾病负担,且患病人数逐年呈增长趋势。由于CNS疾病的复杂性、多因素性及多基因调控性,导致相关疾病的发病机制尚不明确,市场上也严重缺乏针对该类疾病的有效药物。因此,探索CNS疾病的病理机制对药物的开发十分重要,急需一种模式生物来构建CNS疾病模型。斑马鱼（Danio rerio）作为一种重要的模式生物,不仅具有与人类高度保守的大脑组织区域,且具有丰富的社会学行为,成为研究CNS疾病和药物研发的重要工具。本文综述了近年来斑马鱼在CNS疾病研究中的相关研究进展,同时也介绍了一些小分子化合物在斑马鱼疾病模型中的研究应用,为今后CNS疾病的研究和相关药物的研发提供了基础。     

血液系统疾病的蛋白质组学研究

随着人类基因组计划的完成和后基因时代的到来,蛋白质组学研究已成为生命科学重点研究方向之一。直接运用蛋白质组学分析将对不明发病机制的疾病研究有较大突破,并对新的治疗方法、诊断技术和新的药物靶点提供直接线索。由于蛋白质翻译调控和翻译后修饰的存在,蛋白质组学能弥补基因组学和转录组学的缺陷,提供比基因组学更多的信息,直接揭示基因的功能。本文拟将蛋白质组学及其在血液病研究中的有关技术和研究进展综述如下。     

外泌体作为药物载体在中枢神经系统疾病中的研究进展

外泌体作为细胞间通讯的重要信使，在正常和病理条件下通过转运蛋白质、核酸等物质参与多种生物学功能的调控过程。治疗药物难以跨越血脑屏障（BBB）致使脑内药物浓度过低，无法达到预期治疗效果一直是中枢神经系统（CNS）疾病的治疗瓶颈。考虑到外泌体具有良好的生物相容性、较好的渗透性、能够穿越血脑屏障、天然的稳定性以及低免疫原性和毒性等优点，研究者们开始将其作为新型药物递送系统（DDS）来提升药物在脑内的生物利用度，为临床治疗CNS疾病提供一种新兴治疗策略。本文就外泌体DDS治疗CNS疾病的研究进展进行综述，概述了目前外泌体的载药方式和作为脑部递送载体的特性，重点介绍了外泌体作为核酸、蛋白质和化学药物的递送载体在CNS疾病中的治疗应用。     

疾病蛋白质组学研究中选材与样品制备的策略分析

1994年Wlliams和Wilkins两位学者首先提出与基因组相对应的＂蛋白质组＂（proteome）概念,广义上指某一细胞或组织的基因组表达的所有蛋白质。蛋白质组学是近年来应用各种技术手段对蛋白质组进行综合分析的一门新兴学科,目前广泛应用于生命科学各个研究领域。目前蛋白质组学研究发展十分迅速,无论是理论还是技术都得到不断完善和突破，成为我们探索疾病病因、发病机制、判断预后及药物开发等的有力工具。     

短肽类药物与中枢神经系统疾病

中枢神经系统疾病的治疗一直是医学领域的难题。传统药物无法防治急慢性中枢神经系统损伤、阿尔采末病、帕金森病、癫痫等中枢神经系统疾病。医学界一直在致力于寻找治疗中枢神经系统疾病的新药。短肽类药物是近年来研究的热点。人工合成的联接蛋白43模拟肽、载脂蛋白E模拟肽、神经营养因子模拟肽、神经细胞黏附分子模拟肽、金属硫蛋白模拟肽、促红细胞生成素模拟肽等短肽类药物对中枢神经系统疾病的治疗价值已获得证实。该文对短肽类药物在中枢神经系统疾病治疗中的研究进展进行了全面分析综述。     

药源性中枢神经系统疾病1262例文献分析

目的：探讨药源性中枢神经系统疾病发生的规律和特点,为临床合理用药及治疗提供参考。方法：检索中文医药卫生期刊2000—2015年报道的药源性中枢神经系统疾病个案病例文献,并对其进行整理、汇总和分析。结果：抗感染药物和中枢神经系统药物发生最多。呼吸、消化、心血管系统疾病排在基础疾病的前三位。药源性中枢神经系统疾病发生在用药24h以后的最多（61.89%）,其发生后未经药物治疗与经药物治疗痊愈的病例数基本相当（43.26%,49.92%）。在未经药物治疗而痊愈的病例中,有363例明确记载了患者的转归时间,其中87.60%的患者在3d之内痊愈。结论：临床中应警惕药源性中枢神经系统疾病的发生,一旦发生应首选停药等措施进行处理,多数患者能在短时间内恢复正常。     

脑靶向纳米载体系统的研究进展

目的:综述脑靶向纳米载体系统的研究进展。方法:收集相关最新发表的文献,对纳米载体给药系统透过血脑屏障对中构神经系统疾病的治疗进行分析总结。结果与结论:血脑屏障成为治疗神经系统疾病过程的一道难题,血脑屏障既可以保护大脑不受外界有害物质的侵害,维持脑部内环境的稳定,同时也限制了药物进入脑部发挥其治疗作用。随着纳米技术的发展,纳米药物载体系统(如脂质体,聚合物纳米粒,胶束,纳米凝胶,微乳和固体脂质纳米粒)的应用使药物的跨血脑屏障转运和脑内传递成为可能。这将该变脑部疾病的治疗策略。     

Novel Central Nervous System Drug Delivery Systems

For decades, biomedical and pharmaceutical researchers have worked to devise new and more effective therapeutics to treat diseases affecting the central nervous system. The blood–brain barrier effectively protects the brain, but poses a profound challenge to drug delivery across this barrier. Many traditional drugs cannot cross the blood–brain barrier in appreciable concentrations, with less than 1% of most drugs reaching the central nervous system, leading to a lack of available treatments for many central nervous system diseases, such as stroke, neurodegenerative disorders, and brain tumors. Due to the ineffective nature of most treatments for central nervous system disorders, the development of novel drug delivery systems is an area of great interest and active research. Multiple novel strategies show promise for effective central nervous system drug delivery, giving potential for more effective and safer therapies in the future. This review outlines several novel drug delivery techniques, including intranasal drug delivery, nanoparticles, drug modifications, convection‐enhanced infusion, and ultrasound‐mediated drug delivery. It also assesses possible clinical applications, limitations, and examples of current clinical and preclinical research for each of these drug delivery approaches. Improved central nervous system drug delivery is extremely important and will allow for improved treatment of central nervous system diseases, causing improved therapies for those who are affected by central nervous system diseases.     

Human African trypanosomiasis: pharmacological re-engagement with a neglected disease

This review discusses the challenges of chemotherapy for human African trypanosomiasis (HAT). The few drugs registered for use against the disease are unsatisfactory for a number of reasons. HAT has two stages. In stage 1 the parasites proliferate in the haemolymphatic system. In stage 2 they invade the central nervous system and brain provoking progressive neurological dysfunction leading to symptoms that include the disrupted sleep wake patterns that give HAT its more common name of sleeping sickness. Targeting drugs to the central nervous system offers many challenges. However, it is the cost of drug development for diseases like HAT, that afflict exclusively people of the world's poorest populations, that has been the principal barrier to new drug development and has led to them becoming neglected. Here we review drugs currently registered for HAT, and also discuss the few compounds progressing through clinical trials. Finally we report on new initiatives that might allow progress to be made in developing new and satisfactory drugs for this terrible disease.     

蛋白质组学:药理学研究的新动力

仅仅完成基因组的测序对于阐明生物学特性是远远不够的 ,蛋白质组学由于可大规模的研究基因在蛋白水平的表达而成为了基因组学研究的重要补充。由于几乎所有的药物都是通过蛋白质发挥作用 ,蛋白质组学在药物研究中已取得了广泛的应用 ,包括药理学中的药物作用靶点、毒理学机制以及耐药性研究等。     

苦碟子治疗中枢神经系统疾病机制研究进展

苦碟子为菊科苦荬菜属植物抱茎苦荬菜[Ixeris sonchifolia （Bge.） Hance]干燥全草。苦碟子在我国资源丰富,药理作用广泛,除对心血管疾病具有良好的治疗作用外,其在脑血管疾病等中枢神经系统疾病的治疗上也越来越受到人们的关注。本文综述了苦碟子治疗脑缺血等中枢神经系统疾病机制方面的研究新进展,包括清除自由基、抑制钙超载、炎症相关因子和相关通路、调节相关蛋白表达等,从而推动其在中枢神经系统疾病治疗方面的深入开发和应用。     

白藜芦醇治疗阿尔茨海默病的研究进展

神经退行性疾病是一种慢性进展性疾病,其特点是中枢神经系统神经元的逐渐丧失。由于血脑屏障的存在,经典的抗炎药物如类固醇激素和非甾体类抗炎药,对神经系统疾病的治疗作用有限。因此,开发新的抗炎药物,对于预防和治疗神经系统疾病具有重要的意义。白藜芦醇是一种有很强活性的天然多酚类物质,目前研究已显示其具有心血管保护、神经保护、免疫调节、肿瘤的化学预防作用。近年来还发现其具有抗神经炎症作用,可用于治疗神经精神性疾病,如帕金森病、阿尔茨海默病(AD)和亨廷顿症等。综述白藜芦醇对AD的保护作用及其机制研究进展,为进一步推进白藜芦醇用于防治AD的研究提供参考。     

曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗Her-2阳性乳腺癌的临床研究

目的探析注射用曲妥珠单抗联合多西紫杉醇注射液治疗人类表皮生长因子受体2(Her-2)阳性乳腺癌的临床疗效。方法选取黄石市中心医院(普爱院区)2011年2月—2015年2月收治的乳腺癌患者86例作为研究对象,所有患者按照就诊顺序编号分为对照组和治疗组,每组各43例。对照组静脉滴注多西紫杉醇注射液75 mg/m2,1 h内滴完,间隔21 d重复给药,共给药4次。治疗组在对照组的基础上静脉滴注注射用曲妥珠单抗,将曲妥珠单抗溶于250 mL生理盐水中,首次剂量4 mg/kg,90 min内滴完,之后维持2 mg/kg,1次/周。观察两组的客观有效率、疾病控制率,同时比较治疗前后Her-2表达、细胞凋亡相关因子水平和不良反应发生情况。结果治疗后,对照组、治疗组的客观有效率、疾病控制率分别为60.5%、81.4%,70.0%、88.4%,两组比较差异有统计学意义(P0.05)。治疗后,两组患者Her-2(++)、(+++)比例显著降低,同组治疗前后差异有统计学意义(P0.05);且治疗组指标的降低程度优于对照组,两组比较差异有统计学意义(P0.05)。治疗后两组Caspase-3、DcR3、COX-2水平均显著降低,同组治疗前后差异有统计学意义(P0.05);且治疗组这些观察指标的降低程度优于对照组,两组比较差异有统计学意义(P0.05)。两组不良反应均以胃肠道反应、皮疹、白细胞减少、疲倦、心脏毒性等为主,但各种不良反应发生率的差异无统计学意义。结论注射用曲妥珠单抗联合多西紫杉醇注射液治疗Her-2阳性乳腺癌具有较好的临床疗效,可有效弱化Her-2表达,降低细胞凋亡相关因子水平,安全性佳,值得推广应用。