PI3K/Akt通路阻断在恶性肿瘤治疗中的研究进展

在肺癌的发生发展过程中,常伴有PI3K/Akt信号通路的异常活化,过度激活后,可导致一系列反应,包括肿瘤牛长、血管生成、增殖和转移.本文拟就PI3K/Akt信号通路的组成与功能、调节、抗肿瘤细胞凋亡以及治疗等方面的研究进展作一综述,并就其通路的阻断作用在肺癌治疗中的应用作介绍,期待以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点对肺癌治疗研究提供参考.     

PI3K/Akt 信号通路与肿瘤细胞凋亡相关研究进展

PI3K/Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一,通过影响下游多种效应分子的活化状态,在细胞内发挥抑制凋亡、促进增殖的关键作用,它与人类多种肿瘤的发生发展密切相关.因此,通过对PI3K/Akt信号通路的研究有望寻求肿瘤药物治疗的新靶点.本文综述了PI3K/Akt信号通路的组成与功能、调节以及其抗肿瘤细胞凋亡作用机理等方面的研究进展,并就其抗细胞凋亡作用在肿瘤治疗中的应用作了评述,期待为以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点的肿瘤治疗研究提供参考.     

PI3K/Akt信号通路在HIV感染中的研究进展

[摘要]　磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, PKB,普遍写作Akt）信号通路参与调控多种细胞功能,与多种疾病的发生密切相关。PI3K/Akt信号通路在HIV感染过程中也发挥重要作用,包括调节T细胞、线粒体功能,促进HIV复制,再激活潜伏HIV以及维持病毒储存库。因此,探索PI3K/Akt信号通路在HIV感染中的作用机制具有重要意义,针对PI3K/Akt的靶向治疗可能在抗HIV中发挥关键作用。本文对PI3K/Akt信号通路与HIV感染的相关研究进行综述,旨在为HIV的治疗提供新的思路与靶点。     

PI3K/Akt信号通路在肿瘤血管形成中的作用研究进展

磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路在抑制细胞凋亡、促进细胞增殖等方面具有重要作用。近年来越来越多的研究发现其与肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌及淋巴瘤的发生、发展密切相关。血管形成是肿瘤生长的重要环节,受血管内皮生长因子、表皮生长因子受体、血管生成素等的调控。现将近年来有关P13K/AKT信号通路在肿瘤血管形成中的作用研究进展情况综述如下。     

PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与泌尿系统肿瘤

PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肿瘤细胞恶性增殖、转移和血管新生以及肿瘤对放、化疗的拮抗中起着重要作用。目前用于泌尿系统肿瘤治疗的方法主要有手术、放疗、化疗和激素疗法,这些方法虽然对早期肿瘤能有效治疗,但是常规治疗无效的病例越来越多,寻找新的治疗方法迫在眉睫。近年来研究发现PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与泌尿系统肿瘤的关系密切。因此PI3K/Akt/mTOR途径中众多的受体及激酶都可能成为抗癌药物的潜在靶点。     

PI3K/Akt信号通路与肝纤维化

PI3K/AKT信号通路可以通过调控基因表达,从而在细胞的存活、分化、生长、运动和凋亡等多种生理和病理过程中起到重要作用。尤其在肝纤维化的进展中,此信号通路发挥了重要的调节作用。本文将对目前有关PI3K/AKT信号通路在参与肝纤维化形成中,如何调控细胞外基质的降解、影响HSC的活化及调节肝窦毛细血管化等作用机制作一综述。这些资料不仅可以揭示相关疾病条件下,多个细胞与信号因子之间复杂的相互作用机制,而且能够突出通过阻断PI3K/AKT信号通路可以保护和治疗肝纤维化这一潜在的临床意义。     

IGF-1对Rh1肉瘤细胞PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响

目的 探讨胰岛素样生长因子(IGF)1对Rh1肉瘤细胞生长活性和PI3 K/Akt/mTOR信号通路的背景变化.方法 常规细胞培养,用无血清培养基消除内源性因子影响27h,再用IGF-1(终浓度为10 ng/ml)刺激72 h,流式细胞仪检测细胞生长活性;另外Western印迹方法观察IGF-1刺激细胞5、10、20、30和60min后Akt(s473)、S6的动态变化.结果 与对照组相比,IGF-1可促进Rh1细胞存活.IGF-1刺激不同时间后S6磷酸化则随着时间的延长逐渐增强;IGF-1亦导致Akt(s473)位点的磷酸化,随时间的延长,磷酸化Akt在5min时达高峰,此后逐渐减弱.结论 Akt、S6等是PI3K/Akt/mTOR信号通路中的重要信号分子,对Rhl细胞而言,在IGF-1刺激下S6有逐渐增强的变化,Akt (s473)位点磷酸化则有减弱的动态变化.     

PI3K/Akt信号通路在Irisin抵抗阿霉素心肌毒性中的作用

目的 探究鸢尾素（Irisin）能否通过调控PI3K/Akt信号通路减轻阿霉素（Doxorubicin, Dox）心肌细胞毒性及其分子机制。 方法 将培养的H₉C₂细胞随机分为:对照（Con）组、Irisin处理（Irisin）组、Dox损伤（Dox）组、Dox + Akt抑制剂（Dox + LY294002）组、Irisin保护（Dox + Irisin）组、Dox + Irisin+Akt抑制剂（Dox + Irisin + LY294002）组。分别采用原位切口末端标记法（TUNEL）检测细胞凋亡率、Western Blot检测凋亡相关蛋白表达水平以及CCK-8试剂检测细胞活力,明确Irisin处理对Dox诱导的心肌凋亡的作用。 结果 体外实验证明,与Con组细胞相比,Dox处理后H₉C₂细胞凋亡率显著增加,并且凋亡相关蛋白Bax、Cleaved-caspase 3的表达显著增加,同时抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量显著降低（P < 0.05）,而加入Irisin可显著逆转Dox导致的心肌细胞凋亡率增加和凋亡相关蛋白质的表达趋势。进一步的研究证实,Irisin通过促进Akt的磷酸化而上调PI3K/Akt信号通路,从而降低H₉C₂细胞的凋亡,而加入Akt抑制剂LY294002后,Irisin对Dox诱导的心肌细胞毒性的缓解作用被削弱,并且促凋亡相关蛋白的表达量也显著升高。 结论 Irisin可能通过上调PI3K/Akt信号通路抑制细胞凋亡,降低Dox诱导的心肌细胞毒性,为临床治疗Dox心肌损伤提供潜在的药物靶点和治疗策略。     

PI3K／Akt通路和帕金森病

帕金森病是常见的神经系统退行性疾病之一,许多研究表明帕金森病的发病与细胞凋亡有关,而多种信号传导途径参与了细胞凋亡的调控。本义主要对PI3K／Akt通路与帕金森病凋亡的关系予以综述。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在肾癌治疗中的应用进展

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一,可以调节细胞生长、分化、迁移、存活、血管生成和代谢,并参与多种恶性肿瘤的发生发展。肾癌（RCC）作为泌尿系统常见的恶性肿瘤,有较高的转移率,且对放化疗具有明显的耐受性,随着肿瘤分子生物学的发展,肾癌靶向生物治疗逐渐成为研究的热点。PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂对RCC的疗效显著,以该信号通路为靶点的RCC药物主要为PI3K抑制剂,Akt抑制剂和mTOR抑制剂,这些药物可通过抑制信号通路的异常激活,阻断肿瘤细胞的增殖和生长,诱导细胞凋亡,并抑制肿瘤的侵袭和血管生成。而PI3K、mTOR双重抑制剂虽然处于临床试验阶段,但是其在RCC治疗的研究中表现出更可靠的前景性。     

内皮祖细胞与PI3K/Akt信号传导通路

内皮祖细胞作为内皮的前体细胞,主要来源于骨髓,在成人受损血管的修复、新生血管发生/生成中起重要作用.多种伴有血管内皮细胞损伤的疾病都可引起外周血循环、内皮祖细胞数量、功能的变化.因此,内皮祖细胞功能的研究,日益为人们所关注.研究显示PI3K/Akt信号传导通路在内皮祖细胞的动员、迁移、归巢、分化、抗凋亡上发挥重要作用.现主要就内皮祖细胞与PI3K/Akt信号传导通路关系作一综述.     

硼替佐米抑制PI3K/Akt通路增强胃癌细胞对TRAIL诱导凋亡的敏感性

目的:研究硼替佐米对TRAIL诱导胃癌细胞凋亡的影响, 探讨PI3K/Akt通路在TRAIL诱导凋亡中的作用.方法:不同浓度的TRAIL和/或硼替佐米作用于人胃癌细胞系MGC803细胞, MTT法检测细胞存活率, 流式细胞术PI染色检测细胞凋亡.Western blot法检测caspase裂解及p-Akt表达水平的变化.结果:50 nmol/L硼替佐米预处理细胞2 h, 之后予100 μg/L TRAIL继续作用24 h, 细胞存活率明显低于TRAIL单独处理组(35.1%±2.7% vs71.0%±4.3%, P <0.01); 细胞凋亡率明显高于TRAIL单药组(31.3%±2.0% vs 8.2%±0.8%,P <0.01). 20 nmol/L硼替佐米预处理未能增强细胞对TRAIL的敏感性. 进一步研究发现,TRAIL可活化PI3K/Akt通路, 硼替佐米预处理可阻止PI3K/Akt通路的活化, 进而增强细胞对TRAIL诱导凋亡的敏感性.结论:硼替佐米通过抑制TRAIL诱导的PI3K/Ak t通路活化, 增强胃癌MGC803细胞对TRAIL诱导凋亡的敏感性.     

Obesity, the PI3K/Akt signal pathway and colon cancer

Obesity is currently reaching epidemic levels worldwide and is a major predisposing factor for a variety of life-threatening diseases including diabetes, hypertension and cardiovascular diseases. Recently, it has also been suggested to be linked with cancer.
Epidemiological studies have shown that obesity increases the risk of colon cancer by 1.5–2 fold with obesity-associated colon cancer accounting for 14–35% of total incidence. Several factors, altered in obesity, may be important in cancer development including increased levels of blood insulin, insulin-like growth factor I, leptin, TNF-α, IL-6 as well as decreased adiponectin. A unifying characteristic of all these factors is that they increase the activity of the PI3K/Akt signal pathway. The PI3K/Akt signal pathway in turn activates signals for cell survival, cell growth and cell cycle leading to carcinogenesis. Here we review the evidence that PI3K/Akt and its downstream targets are important in obesity-associated colon cancer and thus, that targeted inhibition of this pathway could be employed for the prevention of obesity-associated colon cancer and incorporated into the therapy regime for those with irremovable colon cancers.     

粒细胞集落刺激因子通过PI3K-Akt通路抑制缺血再灌注损伤

目的:研究经冠状动脉(冠脉)内注入粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对大鼠心肌缺血再灌注损伤的预防作用,及其与PI3K-Akt信号转导途径的关系。方法:制备大鼠心肌缺血再灌注模型。再灌注同时经冠脉内给予G-CSF或G-CSF+PI3K激酶抑制剂(LY294002),灌注120min后应用TUNEL法检测细胞凋亡,免疫组织化学法观察凋亡相关蛋白Bax及Bcl-2及caspase-3表达情况,免疫印迹检测总-Akt(t-Akt)及磷酸化Akt(p-Akt)表达。结果:缺血再灌注同时给予冠脉内G-CSF治疗能够显著减轻缺血区心肌细胞凋亡,降低Bax、caspase-3的表达,增高心肌细胞内Bcl-2表达,同时p-Akt的蛋白水平显著增高(P<0.01)。LY294002阻断Akt活化后,抑制了G-CSF诱导的抗心肌细胞凋亡作用。结论:缺血再灌注同时冠脉内给予G-CSF可保护梗死区残存的心肌细胞,减少缺血再灌注所诱导的心肌细胞凋亡,其保护机制与PI3K-Akt信号通路有关。