蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤

 美国食品和药品管理局（FDA）最近批准了第一个蛋白酶体抑制剂bortezomib（Vel-cadeTM）,以前称为PS-341,可用于治疗初治的、复发的或难治的多发性骨髓瘤（MM）。除了bortezomib以外,人们还在研究其他新的蛋白酶体抑制剂治疗MM和其他肿瘤。     

蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤的研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种常见的血液系统恶性肿瘤,复发患者缺乏有效治疗方案是当前该病的主要死亡原因.既往MM的治疗手段比较单一,65岁以下患者首选大剂量化疗加自体干细胞移植(ASCT),65岁以上患者选择马法兰联合泼尼松(MP)等常规化疗.但MP等常规化疗方案的总有效率较低,且很少有患者能达到完全缓解(CR).研究表明对于MM患者而言,更高的完全缓解预示着更长的生存.蛋白酶体抑制剂的出现使MM的治疗发生了划时代变化[1～3].     

蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤的研究进展

多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，复发患者缺乏有效治疗方案是当前该病的主要死亡原因。既往MM的治疗手段比较单一，65岁以下患者首选大剂量化疗加自体干细胞移植（ASCT），65岁以上患者选择马法兰联合泼尼松（MP）等常规化疗。但MP等常规化疗方案的总有效率较低，且很少有患者能达到完全缓解（CR）。研究表明对于MM患者而言，更高的完全缓解预示着更长的生存。蛋白酶体抑制剂的出现使MM的治疗发生了划时代变化。     

新型蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的应用

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是骨髓浆细胞克隆性增殖的血液系统恶性肿瘤,为血液系统第二常见的恶性肿瘤。蛋白酶体是细胞内的一种复合酶,可以降解泛素标记的蛋白,调节细胞内蛋白水平,在保持细胞内环境的稳定中发挥重要作用。近年来,新型蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor,PI）的应用使MM的治疗取得了较大的进展,进一步改善了骨髓瘤的治疗疗效。      

β-catenin在多发性骨髓瘤中的表达及其临床意义

背景与目的:β-catenin是Wnt通路中的关键因子,在细胞粘附和信号转导中发挥着重要作用,目前已在多种人类肿瘤检测到β-catenin的高表达.本研究旨在探讨β-catenin在多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)中表达的临床意义.方法:选取26例MM患者(其中初治12例,复发/难治14例)和11例正常人骨髓标本,用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白印迹(Western blot)法分别检测其β-catenin mRNA和蛋白质水平的表达,比较各组表达水平的差异,结合患者临床特征和疗效进行分析.结果:β-catenin mRNA在正常人、初治组MM患者和难治/复发组MM患者骨髓细胞中阳性率分别为27.3%(3/11)、75.0%(9/12)和100%(14/14),表达水平分别为0.35±0.17、0.72±0.11和0.85±0.16,初治和难治/复发MM患者β-catenin mRNA阳性率和表达水平均显著高于对照组(P＜0.01),而难治/复发MM组β-catenin mRNA表达水平高于初治组(P=0.045).所有的正常标本中均未检测到β-catenin蛋白,在初治MM和难治/复发MM中β-catenin蛋白阳性率分别为50.0%(6/12)和85.7%(12/14),蛋白表达水平分别为0.21±0.08和0.32±0.11,难治/复发MM组明显为高(P=0.039).10例可评价疗效的初治病例中,无效组β-catenin蛋白阳性率(100%,3/3)明显高于有效组(14.3%,1/7)(P=0.033).26例患者进行D/S分期,Ⅲ期患者β-catenin蛋白阳性率明显高于Ⅱ期患者,分别为87.5%(14/16)和40.0%(4/10)(P=0.026);进行ISS分期,Ⅲ期患者β-catenin蛋白阳性率(100%,11/11)明显高于Ⅰ期患者(45.5%,5/11)和Ⅱ期患者(33.3%,1/3)(P=0.006和0.032).18例β-catenin蛋白表达阳性患者,其β-catenin蛋白表达水平与血清β2-微球蛋白水平及血清乳酸脱氢酶水平均呈中度正相关(r分别为0.688和0.502,P值分别为0.002和0.034).结论:β-catenin蛋白表达与MM的疗效、Durin-Salmon分期和ISS分期有关,并与血清LDH、β2-MG水平呈正相关.     

蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的应用

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）为血液系统第二常见的恶性肿瘤。随着对其发病机制的深入研究和新药研发,患者的缓解程度及生存期均获得明显改善。蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors,PIs）的应用是MM治疗的重要里程碑。硼替佐米的首次出现在临床上显著获益;伊沙佐米作为首个口服PIs,为临床提供了更为便利的治疗手段;新一代卡非佐米由于分子结构的改进和作用机制的优化,可实现更高的获益-风险比。PIs也可在高危MM患者中作为重要的治疗选择。随着PIs类药物的更新迭代和研究证据的积累,此类药物已成为MM治疗的基石,新一代PIs可能为骨髓瘤患者个体化治疗提供更多优化的选择。      

蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤现状

 【摘要】　多发性骨髓瘤（MM）是骨髓浆细胞克隆性增殖的血液系统恶性肿瘤,其发病率约占血液系统肿瘤的10 %。蛋白酶体是细胞内的一种复合酶,它可以降解泛素标记的蛋白,调节细胞内蛋白水平,在保持细胞内环境的稳定中起重要作用。近年来,新型靶向药物蛋白酶体抑制剂的应用,使MM的治疗取得了很大的进展,进一步改善了骨髓瘤的治疗疗效。硼替佐米是首个获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于MM临床治疗的蛋白酶体抑制剂,它能可逆地抑制26S蛋白酶体糜蛋白样活性。但是,大多数硼替佐米初治后缓解的患者因产生耐药而最终导致疾病复发,因此,人们开始寻找与硼替佐米作用机制不同的蛋白酶体抑制剂。目前研究发现了一些能特异地结合蛋白酶体活性位点并且不可逆的抑制其功能的抑制剂,这些药物正在进行相关的临床试验。对已用于治疗MM的蛋白酶体抑制剂硼替佐米进行讨论,并对正在进行前期临床试验的新型蛋白酶体抑制剂进行概述,旨在解决硼替佐米的耐药性问题。     

蛋白酶体抑制剂Bortezomib及其在多发性骨髓瘤中的研究进展

 蛋蛋白酶体抑制剂Bortezomib通过抑制蛋白酶体及NF-κB使骨髓瘤细胞凋亡,从Borte-zomib作用分子机制、药理作用、临床前研究、临床疗效评价、耐药及联合用药等方面进行了阐述。     

实验室检查在多发性骨髓瘤诊断中的临床意义

我院1993年4月-2002年11月共诊治符合临床诊断标准的多发性骨髓瘤(MM)9例，其中5例在初诊或多次复诊时于院内或院外误诊。为提高MM的诊断水平，减少误诊，结合9例报告，就MM的实验室检查特点，报道如下。     

多发性骨髓瘤患者M蛋白标记的临床意义

目的:探讨多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者血清蛋白电泳M蛋白标记的临床意义,观察其定量水平监测疾病进展和评估治疗药物的疗效.方法:对169例患者血清蛋白电泳的M蛋白波峰进行柱状法标记,通过免疫固定电泳(IFE)确诊其免疫分型,同时进行血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)含量检测.连续追踪25例...     

Expression and significance of microRNA-32 in multiple myeloma

Objective： This study was aimed to explore the expression of microRNA-32（miR-32） in multiple myeloma（MM）, and study its association with β2-microglobulin and staging of MM by Durie-Salmon classification. Methods： The expression level of miR-32 in bone marrow mono-nuclear cells of MM were examined by real-time polymerase chain reaction（real-time PCR）, and the correlations between the expression level of miR-32 and related clinic pathologic features β2-microglobulin, staging of MM by Durie-Salmon classification were further analyzed. Results： The expression of miR-32 in MM patients was obviously higher than that in normal control（P 0.05）. The expression of miR-32 in relapsed/ refractory MM patients was obviously higher than that in newly diagnosed MM patients. The expression of miR-32 in MM patients decreased after chemical therapy than that before treatment, especially in effective group（P 0.05）. There was no statistically significant change in ineffective/progress group after chemical therapy（P 0.05）.The expression of miR-32 was associated to staging of MM and β2-microglobulin level. Conclusion： Expression level of miR-32 in MM patients is significantly higher than that in normal bone marrow, these data indicated that miR-32 may play an important role in the development of MM. High-regulated expression of miR-32 was associated with β2-microglobulin and staging of MM by Durie-Salmon classification.     

新诊断多发性骨髓瘤肾损害患者的免疫学特征分析

目的：探究伴有肾损害（RI）的多发性骨髓瘤（MM）患者与无RI患者间是否存在免疫学指标差异。方法：用2017年1月至2023年8月在兰州大学第二医院收治的134例首次确诊为MM的患者相关信息进行回顾性分析,研究对比RI组和非RI组及Durie?Salmon（DS）分期和危险分层两个亚组的10种免疫学指标和6个常规血液学参数的差异。结果：RI组外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、外周血单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）、CD8+ T细胞比例、IL-10均较非RI组高（均P<0.05）,淋巴细胞绝对值、CD4/CD8比值均较非RI组低（均P<0.05）。DS-Ⅲ分期患者中,RI组NLR、MLR、CD8+ T细胞比例、IL-8、IL-10均较非RI组升高（均P<0.05）,而DS-Ⅰ和DS-Ⅱ患者中 ,RI 组和非RI组患者免疫指标无明显差异。高危MM患者RI组淋巴细胞数、NLR、IL-10均较非RI有明显差异（均P<0.05）。结论：伴RI的MM患者免疫相关指标异常更为明显,DS-Ⅲ分期和高危险度分层表现出明显的免疫指标异常,本研究结果对进一步阐明MM伴有RI患者预后较差的原因及个体化治疗提供参考依据。     

Bortezomib in multiple myeloma: systematic review and clinical considerations

We conducted a systematic review to determine the appropriate use of bortezomib alone or in combination with other agents in patients with multiple myeloma (mm). We searched medline, embase, the Cochrane Library, conference proceedings, and the reference lists of included studies. We analyzed randomized controlled trials and systematic reviews if they involved adult mm patients treated with bortezomib and if they reported on survival, disease control, response, quality of life, or adverse effects.Twenty-six unique studies met the inclusion criteria. For patients with previously untreated mm and for candidates for transplantation, we found a statistically significant benefit in time to progression [hazard ratio (hr): 0.48, p < 0.001; and hr: 0.63, p = 0.006, respectively] and a better response with a bortezomib than with a non-bortezomib regimen (p < 0.001). Progression-free survival was longer with bortezomib and thalidomide than with thalidomide alone (p = 0.01). In non-candidates for transplantation, a significant benefit in overall survival was observed with a bortezomib regimen (hr compared with a non-bortezomib regimen: 0.61; p = 0.008), and in transplantation candidates receiving bortezomib, the response rate was improved after induction (p = 0.004) and after a first transplant (p = 0.016).In relapsed or refractory mm, overall survival (p = 0.03), time to progression (hr: 1.82; p = 0.000004), and progression-free survival (hr: 1.69; p = 0.000026) were significantly improved with bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin (compared with bortezomib alone), and bortezomib monotherapy was better than dexamethasone alone (hr: 0.77; p = 0.027). Bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone was better than either bortezomib monotherapy or thalidomide with dexamethasone (p < 0.001).In previously untreated or in relapsed or refractory mm patients, bortezomib-based therapy has improved disease control and, in some patients, overall survival.     

多发性骨髓瘤乙酰肝素酶表达及其临床意义的探讨

目的:通过检测HPA在骨髓瘤细胞系U266、初治多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)及非肿瘤非感染的良性血液病患者的骨髓中的表达,以揭示HPA在骨髓瘤中的表达及与常见临床预后指标的关系。方法:采用RT-PCR及蛋白质印迹法检测U266细胞系、20例初治MM患者及11例对照骨髓标本中HPA mRNA和蛋白水平表达。结果:U266细胞系表达HPA,MM组及对照组的骨髓均有表达HPA mRNA,但MM组的表达水平明显高于对照组(0.742±0.41vs0.339±0.25,P=0.006),同样,MM组HPA蛋白的表达水平亦明显高于对照组(0.621±0.23vs0.401±0.29,P=0.035)。进一步研究发现MM患者HPA mRNA的表达水平与β2-微球蛋白水平密切相关(r=0.471,P=0.017),与ISS分期差异也有统计学意义(r=0.481,P=0.049),但与血红蛋白、白蛋白、纠正血钙、瘤细胞比率、血肌酐及DS分期等临床指标无显著相关性。结论:U266细胞系表达HPA,HPA在初治MM患者中呈高表达,且HPA mRNA的表达水平与β2-微球蛋白I、SS分期等预后指标有关,提示HPA的高表达可以作为MM患者一个新的预后指标。     

BDT方案治疗多发性骨髓瘤的临床疗效

目的:探讨应用BDT(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)方案治疗多发性骨髓瘤(MM)临床疗效及安全性。方法:硼替佐米每周注射2次,每次注射1.3mg/m2,连续2周(即第 1、4、8、11 天),地塞米松20mg,第1～4d静脉滴注,28d为1个疗程。同时早晚口服沙利度胺100mg,连续服用28d(1个疗程)。结果:31例MM患者,经过3个疗程联合化疗,完全缓解(CR)8例,非常好的部分缓解(VGPR)13例,部分缓解(PR)5例,疾病稳定(SD)3例,总有效率(OR)83.87％,其中,初治组21例患者有效率85.71％,复发或难治组10例患者有效率80.00％,两组疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05),与治疗前比较,治疗后M-蛋白、β2－微球蛋白及骨髓浆细胞数均有明显下降,而血红蛋白(HGB)有显著上升,治疗前后各项观察指标的变化差异具有显著性,有统计学意义(P＜0.05）。结论:BDT联合化疗方案治疗多发性骨髓瘤(MM)完全缓解(CR)率高,起效快,毒副反应小,耐受性好,对于初治、复发或难治MM患者均可获得较为满意的临床疗效,值得临床推广应用。     

Ang-2及VEGF在多发性骨髓瘤中的表达及意义

目的:探讨血管生成素-2(Ang-2)及内皮生长因子(VEGF)在多发性骨髓瘤(MM)中的表达与意义。方法:ELISA法检测20例初发MM患者,14例疾病缓解患者(3例完全缓解,11例部分缓解),18例疾病进展患者,16例疾病复发患者血清中Ang-2与VEGF的水平,并与正常对照组比较。结果:MM初发组、疾病进展组、复发组患者血清Ang-2及VEGF水平显著高于正常对照组(P<0.01);缓解组Ang-2及VEGF水平与初发组相比显著下降(P<0.01),与正常对照组相比差异无统计学意义(P>0.05);复发及疾病进展的患者Ang-2及VEGF水平显著高于缓解组(P<0.01);初发MM血清Ang-2水平与VEGF水平呈正相关性(r=0.48,P<0.05)。结论:Ang-2及VEGF参与了MM的发病且可能具有协同作用,Ang-2及VEGF有望成为治疗MM的新靶点。     

Bortezomib-related neuropathy may mask CNS relapse in multiple myeloma: A call for diligence

Background: Neuropathy is a common adverse effect of bortezomib. Isolated central nervous system (CNS) relapse in MM remains exceedingly rare and carries a dismal prognosis. We present an unusual case of bortezomib related neuropathy masking a CNS relapse of MM. Case presentation: A 57-year-old female was diagnosed with standard-risk MM with clinical and cytogenetic features not typically associated with CNS involvement. She was treated with 4 cycles of bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone (VCD) and achieved a VGPR, after which she underwent an autologous stem cell transplant (ASCT) followed by bortezomib maintenance. Six months after ASCT she developed symptoms suggestive of peripheral neuropathy which was attributed to bortezomib. However the symptoms persisted despite discontinuation of bortezomib. Imaging and cerebrospinal fluid analysis subsequently confirmed a CNS relapse. Discussion: CNS involvement in MM (CNS-MM) is uncommon and is considered an aggressive disease. Recently published literature has reported biomarkers with prognostic potential. However, isolated CNS relapse is even less common; an event which carries a very poor prognosis. Given the heterogeneous neurologic manifestations associated with MM, clinical suspicion may be masked by confounding factors such as bortezomib-based therapy. The disease may further remain incognito if the patient does not exhibit any of the high risk features and biomarkers associated with CNS involvement. Conclusion: In the era of proteasome inhibitor (PtdIns)/immunomodulator (IMID)-based therapy for MM which carries neurologic adverse effects, it is prudent to consider CNS relapse early. This case further highlights the need for more robust biomarkers to predict CNS relapse and use of newer novel agents which demonstrate potential for CNS penetration.     

WT1 基因多态性与多发性骨髓瘤易感的相关性

[摘要] 目的：分析168例患者的WT1基因多态性与多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）易感的相关性。方法：以河北省中医院及河北省人民医院2013年1月至2017年12月住院的168名MM患者为研究对象,中位年龄62.4岁（36岁～83岁）,其中男性121例（72%）、女性47例（28%）,采用SSP-PCR和SBT-PCR对样本WT1基因的多态性进行检测分析。结果：MM患者中有11种WT1等位基因被检测出,WT1*010、WT1*012两等位基因在MM组中占有较高频率（WT1*010:OR=6.13,95%CI:3.5～10.75,PC<0.000;WT1*012:OR=2.06,95%CI:1.23~1.44,PC<0.051）。WT1*A5 的STR基因频率检测量到明显增多（OR=1.62,95%CI:1.18～2.23,PC<0.05）。基因型频率检测到WT1*010/010的频率明显增多（OR=6.28,95%CI:1.81～21.76,PC<0.05）。结论：WT1 等位基因在MM患者中具有高度多态性,WT1*010/010纯合子是MM的易感基因型,这表明MM的发生发展与WT1 基因的多态性相关。     

CD117在多发性骨髓瘤细胞中的表达及其意义

背景与目的:细胞表面分化抗原 CD117是酪氨酸激酶选择性抑制剂作用的靶点之一,细胞表面是否表达 CD117及表达的量与酪氨酸激酶选择性抑制剂作用关系密切.本研究探讨 CD117在各种多发性骨髓瘤( multiple myeloma,MM)细胞中的表达,为酪氨酸激酶选择性抑制剂在 MM中的应用提供理论依据,同时评价 CD117在 MM细胞中表达的意义.方法:采用 CD45/SSC双参数散点图设门方法进行三色流式细胞术测定细胞表面分化抗原 CD117、 CD56、 CD54.结果: 48例 MM患者中有 17例( 35.50%)瘤细胞 CD117表达阳性, 39例 (81 20% )CD56表达阳性, 48例 (100 00% )CD54表达阳性, 48例 MM患者瘤细胞 CD117阳性率低于 CD56、 CD54; CD117阳性率与骨髓中瘤细胞比例呈正相关; CD117在 IgG型的 MM中阳性率 (64.00% )高于其它如轻链型、 IgA型 MM; CD117阳性率在不同分期、初治或复发难治的 MM中差异无显著性 (P >0.05, P >0.01); CD117阳性的初治 MM患者对 VAD化疗方案的反应率 (71.43% )与 CD117阴性的反应率 (66.68% )比较无明显差异 (P >0.05).结论: CD117可作为 MM的肿瘤相关抗原, 也可作为靶向信号转导抑制剂酪氨酸激酶选择性抑制剂应用的有价值的标志.     

血清miR-424及miR-520在多发性骨髓瘤中的表达及其临床意义

目的:探讨多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）患者血清miR-424及miR-520的表达及其临床意义。方法:选取2015年1月至2019年12月我院收治的87例MM患者,依据国际分期系统分为Ⅰ期（n=18）、Ⅱ期（n=26）和Ⅲ期（n=43）,根据免疫分型结果分为IgG型（n=49）、IgA型（n=20）、轻链型（n=11）和非分泌型（n=7）。另选取同期60例正常者作为对照组。检测各组血清miR-424、miR-520、胱抑素C（Cys-C）及β2-微球蛋白（β2-MG）水平。应用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清miR-424、miR-520、Cys-C及β2-MG水平诊断MM的价值。采用Pearson相关分析MM患者血清miR-424、miR-520水平与Cys-C及β2-MG的相关性。结果:MM组血清miR-424（2.93±1.35 vs 0.82±0.27）、miR-520（2.14±0.86 vs 0.56±0.18）、Cys-C（2.16±0.84 vs 0.75±0.18,mg/L）及β2-MG（6.24±2.37 vs 1.80±0.66,mg/L）水平均明显高于对照组（P＜0.001）。MM患者Ⅲ期血清miR-424（5.20±2.46 vs 2.28±0.95,1.17±0.38）、miR-520（3.60±1.51 vs 1.87±0.72,0.83±0.26）、Cys-C（3.75±1.28 vs 1.64±0.53,0.90±0.21,mg/L）及β2-MG（8.82±3.14 vs 5.25±1.38,3.12±0.96,mg/L）水平均明显高于Ⅰ期和Ⅱ期（P＜0.001）,且Ⅱ期血清miR-424（2.28±0.95 vs 1.17±0.38）、miR-520（1.87±0.72 vs 0.83±0.26）、Cys-C（1.64±0.53 vs 0.90±0.21）及β2-MG（5.25±1.38 vs 3.12±0.96）水平均明显高于Ⅰ期（P＜0.001）。MM患者IgG型血清miR-424（4.37±2.18 vs 2.40±1.06,2.27±0.93,2.35±0.84）及miR-520（3.22±1.37 vs 1.72±0.74,1.68±0.63,1.78±0.65）水平均明显高于IgA型、轻链型和非分泌型（P＜0.001）。ROC曲线分析显示,miR-424、miR-520、Cys-C及β2-MG四项联合诊断MM的曲线下面积（0.963,95%CI:0.910～0.998）最大,其敏感度和特异度为97.0%和92.0%。相关分析结果显示,MM患者血清miR-424及miR-520表达水平与Cys-C及β2-MG均呈正相关（r=0.748,P＜0.001,r=0.862,P＜0.001,r=0.705,P＜0.001,r=0.803,P＜0.001）。结论:MM患者血清miR-424及miR-520表达水平明显升高,且随着MM病情分期进展呈升高趋势,联合Cys-C及β2-MG检测对MM诊断具有较高的价值。