常染色体隐性遗传非综合征性耳聋基因研究进展

耳聋是威胁人类健康的最常见的疾病之一，在新生儿中发病率约为1／1000，约60％的耳聋患者有遗传背景。按表型特点不同分为综合征性耳聋（SHI）和非综合征性耳聋（NSHI）。根据遗传方式不同将遗传性耳聋分为常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）、X连锁遗传、Y连锁遗传及线粒体遗传五类，其中以常染色体隐性遗传性耳聋最多见，约占75％-80％。至今确定的与常染色体隐性遗传非综合征性耳聋有关的基因座位有60个（基因座位以DFNB命名），已经克隆的基因有20个。以下仅就已知基因的相关表型、结构功能及在人类的贡献等研究情况做一综述。     

常染色体显性遗传性耳聋倡（1）

常染色体显性遗传性耳聋常常指的是非综合征型遗传性耳聋，是以耳聋为单一症状，不伴有全身其他器官系统的异常，且遗传基因位于常染色体上，并由显性基因所控制。最早的报道可追溯至17世纪，1814年，A dam s等报道了一个四代受累的疑似耳硬化症的垂直传递的耳聋家系，其临床遗传学特征为：双亲之一是患者，子女中半数可发病；耳聋发生与性别无关，男女发病机会均等；可见连续几代的发病情况。在遗传性耳聋中，约22％为显性遗传，77％是隐性遗传，1％是X连锁、线粒体突变母系遗传或Y连锁遗传。     

遗传性中频听力下降家系遗传学特征分析

目的针对一个中国的遗传性中频听力下降家系,分析其听力表型特点,并探讨其遗传学特征。方法对一个国人遗传性中频听力下降家系的资料进行了收集、整理及临床遗传学特征的分析。对先证者家系成员进行调查并绘制系谱图。对调查的家系成员进行病史、体检、纯音测听及声导抗检查,对先证者还进行了听性脑干反应检查及畸变产物耳声发射检查。结果该家系共有3代21人,10人为耳聋患者。耳聋在家系中代代相传,遗传方式为常染色体显性遗传,听力表型为一种迟发型的、渐进性的、以中间频率下降为主的听力损失。家系1-3各代发病平均年龄分别为30、22、16.7岁,有逐代提前的趋势。听力损失随着年龄增长由中频逐渐累及全频,听力曲线由覆盆型变为平坦型。结论此家系为常染色体显性遗传性非综合征型中频听力下降家系,后续研究将针对此家系进行进一步的候选基因突变筛查、连锁分析及定位克隆研究,以便寻找到相应的耳聋相关基因。     

常染色体显性遗传耳聋家系听力学及遗传学特征分析

目的分析一个常染色体显性遗传性耳聋家系的听力学及遗传学特征,制定致聋基因鉴定策略。方法对该常染色体显性遗传性耳聋家系进行问卷调查,听力学检测,绘制该耳聋家系的遗传图谱,分析其听力学及遗传学特征。结果该家系共5代,进行听力学检测者为33人,听力下降者19人.听力学表现为双侧对称的感音神经性耳聋,以高频听力损失为主,听力损失呈进行性加重,但该家系内2个不同分支听力下降时间明显不同,分别为10-30岁和60岁。该家系A组符合常染色体显性遗传感音神经性耳聋特点,B组符合显性遗传老年性聋特点。结论这个家系的两组成员分别表现出2种不同的听力学表型。A组成员为高频听力下降为主的感音神经性耳聋,符合常染色体显性遗传非综合征型耳聋特点;B组成员为高频听力下降为主的老年性聋,符合显性遗传规律,这2组成员可能分别由不同的致病基因导致,需要根据各自的听力学表型及遗传学特征分别制定耳聋基因筛查策略。     

一个中国河北省遗传性低频感音神经性耳聋家系临床表型及遗传学特征分析

目的分析一个常染色体显性遗传性耳聋家系的临床听力学特征及遗传规律。方法对一个国人常染色体显性遗传低频感音神经性耳聋家系的资料进行了收集、整理及临床遗传学特征的分析。对家系成员进行调查并绘制系谱图。对调查的家系成员进行病史、体检、纯音测听、声导抗检查,两名患者进行耳声发射、听性脑干反应、前庭功能及颞骨CT扫描检查以排除听神经病及听觉系统的其他病变。结果该耳聋家系遗传方式为常染色体显性遗传,耳聋患者表现为一种迟发型的、渐进性的、以低频下降为主的听力损失,发病年龄介于10～25岁,早期以低频损失为主,听力曲线呈上升型,随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由上升型变为平坦型。结论该耳聋家系为常染色体显性遗传方式,表现为低频感音神经性耳聋,通过全基因组扫描及连锁分析,有望发现新的低频感音神经性聋的相关基因。     

一个常染色体显性遗传低频感音神经性聋家系听力学及遗传学特征分析

目的分析一个常染色体显性遗传性聋家系的临床听力学特征及遗传规律。方法对一个常染色体显性遗传低频感音神经性聋家系28名成员进行病史采集、体检及纯音测听、声导抗检查并绘制系谱图。其中,5名患者进行耳声发射、听性脑干反应检查,2名患者进行前庭功能及颞骨CT扫描检查以排除听神经病及听觉系统的其他病变。全部成员均应用微卫星标记对DFNA21个位点23个基因进行初步筛查,数据分析采用连锁分析方法。结果该耳聋家系（命名为BJ—L046）遗传方式为常染色体显性遗传,耳聋患者表现为迟发型的、渐进性的、以低频下降为主的听力损失,发病年龄5～28岁,早期以低频损失为主,听力曲线呈上升型,随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由上升型变为平坦型。全部家系成员FNA21个位点23个基因筛查均为阴性。结论该耳聋家系为常染色体显性遗传方式,表现为低频感音神经性聋,数据连锁分析无阳性发现,初步排除了21个DFNA位点23个已知基因。     

一非综合征型耳聋家系听力学和遗传学特征分析

目的:对常染色体显性高频听力损失一个遗传性耳聋家系的听力学特征及遗传学特征进行详细分析。方法:通过家系调查,对家系成员进行全面体查及听力学检查,整理、分析家系资料,总结家系听力学特征和遗传学特征,绘制遗传图谱。应用微卫星标记对常染色体显性遗传(DFNA)的21个位点23个基因进行初步筛查,数据分析采用连锁分析方法。结果:该耳聋家系(命名为SX-H043)成员共43人(包括已故和配偶),分布于四代,遗传方式为DFNA,耳聋患者表现为迟发型的、渐进性的、以高频下降为主的听力损失,发病年龄介于25～50岁,早期以高频损失为主,听力曲线呈下降型,随着年龄增长,全频听力逐渐下降。结论:该耳聋家系为DFNA方式,表现为高频感音神经性聋,对已知耳聋基因位点的筛查,未发现明确的阳性位点,因此通过全基因组扫描及连锁分析,有望发现新的高频感音神经性聋的相关基因。     

常染色体显性遗传无综合征耳聋家系致病基因的排除性定位研究

目的 :定位一个常染色体显性遗传无综合征耳聋家系的致病基因。方法 :采用已报道的 2 2个常染色体显性遗传性耳聋位点的筛选微卫星标记物对该家系进行连锁分析。结果 :各位点连锁分析所得的LOD值均小于 1,显示该家系致聋基因与这 2 2个位点均不连锁。结论 :该家系的耳聋发病很可能由一新基因所致。     

一个常染色体显性遗传非综合征性聋家系分析

目的:分析一个连续5代遗传的常染色体显性高频听力损失家系的听力学及遗传学特征。方法:通过对家系成员进行全面体检及临床听力学检测,整理、分析家系资料,确定遗传规律,绘制遗传图谱并进行听力学特征分析。应用Affymetrix 5.0SNP芯片对该家系参与连锁分析的32例成员进行全基因组扫描及连锁分析,行致病基因的染色体定位。结果:该耳聋家系(命名为SX-G087)成员共计91例。其先证者为感音神经性聋,无全身其他系统异常。耳聋遗传方式为常染色体显性遗传,发病年龄各代间较稳定,为20～35岁。听力表型为代代相传、迟发性、渐进性的中度至重度听力损失,以高频下降为主,部分患者随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由下降型变为平坦型。应用芯片进行全基因组扫描,1～22号染色体未发现有显著连锁的区段。结论:该家系遗传学特征符合常染色体显性遗传方式,表现为早期高频听力下降并逐渐累积全频的特征,全基因组扫描未发现有显著连锁的区段。因此希望通过对该家系进一步的表型分析或者运用新一代测序技术,可以找到该家系高频感音神经性聋的致病基因。     

遗传性耳聋资源收集保存及基因定位克隆

目的建立聋病遗传资源收集网络,着重收集具有中国特色的聋病遗传资源,进行聋病基因定位克隆及相关的分子流行病学研究。方法通过遗传资源收集网络进行聋病遗传资源的收集,建立资源库进行遗传资源的表型鉴定和分析。应用微卫星标记的连锁分析及候选基因法进行家系的基因定位克隆和分子流行病学研究。结果共收集到含有多种耳聋表型的大小家系2071个,其中涵盖了单基因病孟德尔遗传的全部遗传方式:包括X-连锁遗传家系2个,Y-连锁遗传家系1个(命名为DFNY1基因座)、常染色体显性遗传性耳聋大家系12个(完成了基因定位5个)、常染色体隐性遗传性耳聋核心家系619个以及线粒体突变母系遗传性耳聋家系76个;大前庭水管综合征163例;听神经病108例;不明原因感音神经性耳聋478例;西北地区聋哑学校聋哑患者612例。对1489例散发患者进行了线粒体基因12S rRNA 1555G,缝隙连接蛋白基因(GJB2,GJB3和GJB6)以及SLC26A4基因的突变筛查与分析。其中西北地区612例聋哑人群中发现27．92％患者分别存在三个基因的突变,mtDNAA1555G平均阳性率为9．15％,GJB2为9．97％,SLC26A4为8．8％。结论遗传性听力损失是非常常见的耳聋疾病,其发病率超出原有的预测。基于大家系的基因定位研究有望发现新的基因座位及新的基因突变。分子流行病学研究发现遗传因素在先天性聋和学语后听力损失中的作用强于环境因素,并发现中国人群具有耳聋基因的高发病率和特异的突变图谱。     

常染色体显性遗传非综合征型耳聋家系听力学及遗传学特征分析

目的分析一个连续5代遗传的耳聋大家系的临床听力学特征及遗传规律。方法通过家系调查,对家系成员进行全身系统检查及临床听力学检测,分析遗传规律,绘制遗传图谱并进行听力学特征分析。结果此耳聋家系成员共计35人。其先证者为感音神经性聋,无全身其他系统异常。耳聋遗传方式为常染色体显性遗传,发病年龄各代间较稳定,为15～30岁。听力表型为代代相传、迟发性、渐进性的中度至重度听力损失,听力损失初以高频下降为主,随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由下降型变为平坦型。结论该家系遗传学特征分析符合非综合征型常染色体显性遗传方式,该研究为进一步致病基因的定位与克隆奠定了基础。     

常染色体显性遗传性耳聋家系的遗传学特征分析

目的 听力损失是中国人群中的常见的感觉障碍性疾病。为了解遗传因素在中国听力损失病人中的作用,对两个中国耳聋大家系进行了遗传特征的分析。方法:家系中的先证者在解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科就诊,诊断为感音神经性耳聋。通过先证者对家系成员进行调查并绘制系谱图。对调查的家系成员进行病史、体检、纯音测听及听性脑干诱发电位检查。一些家系成员进行了颞骨CT扫描检查以排除听觉系统的其他病变。结果:两个中国耳聋家系,命名为Z002及F013家系,表现为一种代代相传的中度及中重度听力掘失。遗传方式考虑为常染色体显性遗传方式。在Z002家系的听力表型表现为一种高频听力损失,而在F013家系表现为低频听力损失。结论:本文报道了两个特征为非综合征型的常染色体显性遗传的中国耳聋家系。系谱图分析提示两个家系均为常染色体显性遗传方式。这两个家系适合于进一步的连锁分析及定位克隆研究以便寻找到相应的耳聋相关基因。     

进行性非综合征型聋家系临床表型及遗传学分析

目的分析一个连续五代常染色体显性遗传性非综合征型聋家系的临床表型及遗传学特征。方法对该耳聋家系成员进行病史采集、全身及听力学检查,绘制遗传图谱并进行遗传学特征分析。应用微卫星标记连锁分析方法及外显子序列分析对常染色体显性遗传(DFNA)23个基因的22个位点进行初步筛查。结果该耳聋家系共五代,现存家系成员44人,参与本研究的39人中耳聋患者16人,除1人为语前聋外,其他患者均表现为迟发性、渐进性听力下降,发病年龄介于14～40岁,早期以中频听力下降为主,逐渐累及高频,随着年龄的增长,呈全频听力下降。除DFNA5外,各DFNA位点连锁分析所得LOD值均<-2,提示该家系的致聋基因与这些位点均不连锁。对家系中2例患者和2例正常者DFNA5的所有外显子进行测序分析,未发现突变。结论该家系遗传方式符合常染色体显性遗传规律,表现为以中高频听力下降为主的感音神经性聋;对已知耳聋基因位点进行筛查,未发现明确的阳性位点;通过新一代测序技术进行全外显子组分析可能发现新的感音神经性聋致病基因。     

隐性遗传性聋4家系听力学调查分析

目的分析无综合征性隐性遗传性耳聋4个家系的听力学特点及遗传特征.方法 对4个家系进行相关资料调查和听力学检查分析.纯音测听62例,耳聋25例.对先证者4例行双侧声导抗、ABR测试.结果D、G家系学语前聋,表现为聋哑症.E、F家系学语后聋,多表现为对称性、进行性听力下降.E家系耳聋始于8岁以后,F家系耳聋最早始于5岁,最晚始于22岁.首先是高频区受损,以后向中、低频扩展.F家系Ⅳ5因突发性耳聋导致全聋.听力学测试支持耳蜗性感音性听力损失.4个家系男女均有发病,表型正常的双亲,后代可有耳聋,耳聋患者可有正常后代.D、G家系可见隔代遗传.全身检查未见其它部位畸形.结论4个家系为无综合征的单基因常染色体隐性遗传性感音神经性听力损失,经GJB2、GJB3、GJB6、线粒体耳聋基因筛查,F、G家系与GJB2基因突变相连锁.     

常染色体显性遗传非综合征性耳聋家系临床听力学特征分析及致病基因定位研究

目的 分析一个连续六代遗传的耳聋家系临床听力学特征及遗传特征,应用连锁分析的方法定位致聋基因.方法 通过家系调查,对一个高频感音神经性聋家系的资料进行了收集、整理及临床听力学和遗传学特征的分析.对家系成员进行调查并绘制系谱图.对调查的家系成员进行病史采集、体检、纯音测听和声导抗检查.结果 该耳聋家系遗传方式为常染色体显性遗传,耳聋患者表现为语后、迟发、渐进、以高频下降为主的听力损失,早期以高频听力损失为主,随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由下降型变为平坦型.结论 该耳聋家系为常染色体显性遗传方式,表现为高频感音神经性耳聋,通过全基因组SNP扫描及连锁分析,初步定位于4号染色体190384723-190669832区域.     

非综合征性耳聋患者连接蛋白26基因突变的研究

目的　探讨中国人非综合征性耳聋患者连接蛋白 2 6 (connexin 2 6 ,Cx2 6 )基因突变频率和特性。方法　收集中国散发先天性聋哑儿童 16例 ,常染色体隐性遗传性聋 39例 (39个家系 ) ,10岁前开始听力下降的常染色体显性遗传性聋 30例 (30个家系 )和健康对照组 10 0例。聚合酶链反应 单链构象多态 (singlestrandconformationalpolymorphismanalysisofpolymerasechainreaction ,PCR SSCP)分析初筛可疑突变者 ,SSCP分析发现异常构象带后再行DNA测序。结果　健康对照组中 15例发现 5种多态性改变 ,耳聋患者中 10例发现 6种多态性改变。散发先天性聋哑和常染色体隐性遗传非综合征性耳聋中未发现致病突变。 1个常染色体显性遗传性聋家系发现所有患者 (3例 )Cx2 6基因的编码区2 99 30 0位碱基AT杂合性缺失 ,导致移码突变 ,翻译的蛋白质截短 ,该家系听力正常者无此突变。结论　蒙古人种中常染色体隐性遗传性非综合征性耳聋的Cx2 6基因突变率可能低于其他人种。Cx2 6基因编码区 2 99 30 0位碱基AT杂合性缺失可致常染色体显性遗传性聋DFNA3型     

一噪声相关常染色体显性遗传耳聋家系遗传性分析

目的分析一个与噪声接触相关的常染色体显性遗传性耳聋家系的听力学及遗传学特征,制定致聋基因鉴定策略。方法对该常染色体显性遗传性耳聋家系进行问卷调查,听力学检测及全身体查,绘制该耳聋家系的遗传图谱,分析其听力学及遗传学特点。应用Sanger测序技术进行候选基因鉴定。结果该家系共5代,进行听力学检测者为13人,听力下降者6人,其中3人有明显的噪声接触史。听力学表现为双侧迟发性感音神经性耳聋,先以高频听力损失为主,随后逐渐加重累及全频听力下降,听力开始下降年龄在16-37岁之间。起病后3年症状明显加重。应用Sanger测序技术进行候选基因鉴定,未发现致聋突变位点。结论这个家系成员为高频听力下降为主的迟发性感音神经性耳聋,符合常染色体显性遗传非综合征型耳聋特点,且怀疑有噪声易感因素。计划下一步通过对家系的表型分析运用新一代测序技术希望鉴定出该家系的致聋基因。     

常染色体显性遗传性聋大家系的遗传学特征分析

目的 探讨遗传性聋基因的定位克隆研究。方法 对两个国人耳聋大家系的资料进行了收集、整理及临床遗传学特征的分析。通过先证者对家系成员进行调查并绘制系谱图。对调查的家系成员进行病史、体检、纯音测听、声导抗及听性脑干反应检查。一些家系成员进行了颞骨CT扫描检查以排除听觉系统的其他病变。结果 两个耳聋家系，其先证者均诊断为感音神经性聋，分别命名为Z1318及W727家系，表现为一种代代相传的中度至中重度听力损失。遗传方式为常染色体显性遗传，听力表型为一种迟发型的、渐进性的、以高频下降为主的听力损失，但两家系在听力下降的具体表现形式上存在差异。Z1318家系发病年龄各代间较稳定，为10-20岁，而W727家系各代差别较大，为8-30岁，且有逐代提前的趋势。Z1318家系以高频损失为主，听力曲线呈下降型；W727家系初以高频下降为主，随着年龄增长逐渐累及全频听力，听力曲线由下降型变为平坦型。结论 两个家系均为常染色体显性遗传方式，均适合于进一步的候选基因克隆及连锁分析、定位克隆研究，以便寻找到相应的耳聋相关基因。     

一个常染色体显性遗传性聋家系致病基因鉴定

目的分析常染色体显性遗传性聋家系的听力学及遗传学特征,利用高通量测序和连锁分析技术进行致病基因鉴定。方法采集一个常染色体显性遗传性非综合征型聋家系患者的临床资料,进行耳聋表型和遗传方式的判定并绘制家系图,提取家系成员外周血DNA,首先利用耳聋相关基因靶向测序,对家系先证者进行162个已知耳聋基因的筛查,然后采用全外显子组测序和连锁分析相结合的方法继续寻找致病基因,筛选出候选基因变异位点在家系中进行验证,以明确该家系致病原因。结果该耳聋家系来自河南省,编号为HBSY-012,现存三代共34人,14人诊断为感音神经性聋,为常染色体显性遗传模式,耳聋者发病年龄5~7岁,早期表现为高频听力下降,随年龄增长迅速发展为全频受累的重度或极重度感音神经性聋。对先证者进行已知162个耳聋基因筛查未发现致病突变,家系连锁分析将致病基因定位于第9号染色体q31.1-q31.3区间内(最大LOD值3.6076)。全外显子组测序数据分析显示在连锁分析定位的区间内未发现候选变异,在区间以外筛选出4个候选基因变异位点,候选变异为ANKMY2基因NM_020319c.822_826del、DDX49基因NM_019070c.341C>T、DEFB129基因NM_080831c.284G>T以及EVI5基因NM_005665c.2399C>T,并对4个候选基因变异位点进行家系验证,结果提示都不是该家系的致病突变。结论该常染色体显性遗传非综合征型聋家系连锁分析将致病基因定位于第9号染色体q31.1-q31.3区间内。耳聋相关基因靶向测序和全外显子组测序均未发现致病突变,考虑该家系致病原因可能为基因的非编码区域的突变或者罕见的CNV/SV所致。     

一个常染色体显性遗传非综合征型聋家系的听力学及遗传学特征分析

目的 分析一个常染色体显性遗传非综合征型聋家系的听力学和遗传学特征.方法 对收集到的一个常染色体显性遗传非综合征型聋家系成员进行家系调查、听力学检测和全身体格检查,绘制家系图谱,整理、分析家系成员的听力学和遗传学特征;提取外周血DNA,对已知常见耳聋基因GJB2、GJB3、COCH、EYA4以及线粒体DNA全序列进行筛查.结果 该家系由5代53名成员组成,现存4代42人,耳聋患者11人;耳聋表型连续遗传,男女均可患病,符合常染色体显性遗传规律,均表现为对称性语后感音神经性聋(12～36岁之间发病),起初为高频听力下降,随着年龄的增长,逐渐累及中低频听力.已知常见致聋基因全编码序列突变检测分析无阳性发现.结论 该常染色体显性遗传非综合征型聋家系中耳聋者表现为对称性、迟发性、进行性、高频下降为主的语后感音神经性聋.