早产儿脑损伤生物标志物的研究进展

随着围产及新生儿监护技术的不断发展,早产儿的生存率不断提高,与此同时早产儿脑损伤的发生率也在逐渐上升,常遗留不同程度的认知障碍与运动障碍。脑损伤生物标志物检测是诊断脑损伤的重要手段,根据损伤细胞的性质不同可分为神经胶质细胞损伤标志物、神经元损伤标志物及其他生物标志物等几大类,而其中较为成熟并广泛应用于临床的有S100B蛋白、髓鞘碱性蛋白、神经元特异性烯醇化酶等生物标志物。最新研究发现胶质纤维酸性蛋白、神经丝轻链蛋白、α-Ⅱ血影蛋白裂解产物、趋化因子、褪黑素及尿液代谢组学等指标可提示早产儿潜在脑损伤,检测这些生物标志物有助于早产儿脑损伤的早期诊断及早期治疗,对改善其神经发育预后至关重要。该文就早产儿脑损伤生物标志物的最新研究进展作一综述,以期为早产儿脑损伤的早期诊断及早期治疗提供有效依据。     

早产儿血清S100B蛋白与脑损伤的关系

目的：探讨血清S100B蛋白在早产儿脑损伤中的变化及意义。方法：47名早产儿纳入本研究,根据影像学MRI和头颅B超检查结果分为无脑损伤组（20 例）、非脑白质损伤组（14例）和脑白质损伤组（13例）。留取生后＜24 h、72 h及7 d的血清样本,采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）双抗体夹心法测定S100B蛋白水平。结果：脑白质损伤组和非脑白质损伤组出生后24 h、72 h及7 d血清S100B蛋白水平均明显高于无脑损伤组（P＜0.05）,且脑白质损伤组血清S100B蛋白水平在各监测时间点明显高于非脑白质损伤组（P＜0.05）。结论：脑损伤早产儿生后7 d内血清S100B蛋白水平增高,提示血清S100B蛋白可以作为一种脑损伤的早期敏感标志物,对于临床早产儿脑损伤特别是脑白质损伤的诊断更有意义。     

不同脑白质损伤早产儿S100B蛋白变化的动态研究

目的探讨S100B蛋白水平的动态变化对早期诊断早产儿脑白质损伤(WMD)的价值。方法选择2012年1~12月我院产科分娩、新生儿科收治胎龄<35周的早产儿,分别于生后采集脐血,并留取24、72、120 h尿液,应用化学发光法检测S100B蛋白含量。根据头颅B超及磁共振成像(MRI)检查结果,分为WMD组、非WMD组(包括脑室周围-脑室内出血和缺氧缺血性脑病)和无脑损伤组,比较各组S100B蛋白水平及S100B蛋白与脑损伤的关系。结果 WMD组16例,非WMD组20例,无脑损伤组40例。WMD组和非WMD组脐血及24、72、120 h尿S100B蛋白含量均高于无脑损伤组,WMD组高于非WMD组,120 h WMD组S100B蛋白仍处于较高水平,差异有统计学意义(P<0.001)。结论动态监测脑损伤早产儿脐血及尿S100B蛋白水平可作为早期预测脑损伤的敏感标志物,特别是对WMD的诊断更有价值,脐血S100B蛋白水平对提示宫内发生脑损伤有重要意义。     

早产儿脑损伤的相关生物学标志物

随着围生医学的不断发展,早产低出生体重儿成活率显著提高,而其脑损伤的发病率亦逐年增加。早产儿脑损伤以脑室内出血及脑白质损伤为主,是早产儿神经系统后遗症的主要原因,已成为影响早产儿生存质量的严重问题。早产儿脑损伤病因复杂,难以避免,早期诊断与及时合理的干预尤为重要。由于早产儿脑损伤早期缺乏特异性的临床表现,目前诊断有赖于影像学检查。脑损伤生物学标记物,如：髓鞘碱性蛋白、S100B、激活素 A、脑红蛋白、基质金属蛋白酶、细胞因子 IL-6、IL-10、IL-11、神经元特异性烯醇化酶、肾上腺髓质素、胶质纤维酸性蛋白等,近年来引起了国内外学者的极大关注。该文对上述相关生物标志物进行综述。     

尿S-100B蛋白动态变化对早产儿脑损伤的诊断价值

目的探讨尿S-100B蛋白水平动态变化在早期诊断早产儿脑损伤中的价值。方法选择2012年1月至12月住院的胎龄35周的早产儿76例,分别留取生后24、72、120 h尿液,应用化学发光法检测S-100B蛋白含量。根据颅脑超声及磁共振成像(MRI)检查结果,将其分为脑室周围白质软化(PVL)组(16例)、脑室周围及脑室内出血(PVH-IVH)组(20例)及无脑损伤组(40例),比较各组间S-100B的变化。结果在生后24、72、120 h各时间点,无脑损伤组、PVL组和PVH-IVH组三组间尿S100B蛋白水平差异有统计学意义(P均0.01);在各时间点,均以无脑损伤组最低,PVL组最高,差异有统计学意义(P均0.01)。PVL组和PVH-IVH组尿S100B蛋白水平随时间点推移的差异有统计学意义(P均0.01);均在72 h达到高峰,120 h时有所下降。结论尿S100-B蛋白水平可作为早期预测脑损伤的敏感标志物,动态监测有助于判断疾病严重程度及评估患儿预后。     

脐血S100β蛋白及乳酸联合振幅整合脑电图对小于胎龄早产儿脑损伤的早期预测研究

目的探讨脐血S100β蛋白及乳酸联合振幅整合脑电图(amplitude integrated electroenceph-alogram,aEEG)对小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)早产儿脑损伤的早期预测价值。方法选取内蒙古自治区人民医院新生儿科自2019年1月至2021年12月收治的106例SGA早产儿为研究对象, 所有患儿于出生时采集脐带血完善血清S100β蛋白及乳酸检测, 同时于生后6 h、生后72 h、矫正胎龄32周及矫正胎龄37周完善aEEG监测, 根据早产儿脑损伤诊断标准, 将SGA早产儿分为脑损伤组(45例)和非脑损伤组(61例), 比较两组患儿脐血血清S100β蛋白、乳酸及不同时间点aEEG的差异;将脑损伤的SGA早产儿分为匀称型组(28例)和非匀称型组(15例), 比较两类患儿脐血S100β蛋白及乳酸水平差异, 研究两者在不同类型SGA早产儿脑损伤中的诊断价值。结果 SGA早产儿脑损伤组脐血S100β蛋白水平[(0.826±0.218)μg/L]和乳酸水平[(8.5±1.3)mmol/L]较非脑损伤组[(0.397±0.196...     

不同胎龄新生儿血清神经系统相关性蛋白的变化

目的 探讨不同胎龄(GA)新生儿早期血清神经系统相关性蛋白的变化,评价其在新生儿脑损伤中的临床意义.方法 120例不同GA的新生儿,其中无脑损伤者84例,脑损伤者36例.无脑损伤新生儿按GA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组,其GA分别为～28周,～32周,～35周,37～41+6周.脑损伤者分为足月儿缺氧缺血性脑病(HIE)组,早产儿脑损伤(PBL)组.根据GA分别选取无脑损伤的足月儿28例(健康足月儿组)和早产儿20例(NPBL组)作为脑损伤患儿的对照.所有观察对象于生后2～3 d以酶联免疫吸附试验测定血清神经特异性烯醇化酶(NSE)、S100蛋白(S100)、髓鞘碱性蛋白(MBP),其中27例于出生7 d后再次测定.结果 (1)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组的血清NSE、MBP、S100水平差异无显著性(P＞0.05).出生3d内及7 d后血清MBP水平差异无显著性(P＞0.05),而NSE、S100不同日龄差异均有显著性(P＜0.05).MBP、NSE与GA无明显相关性,S100与GA轻度负相关(r=-0.270,P＜0.05).(2)HIE组与健康足月儿组的血清NSE水平分别为(97.16±63.00)μg/L、(35.60±25.08)μg/L,差异有非常显著性(P＜0.01),而MBP、S100两组比较,差异无显著性(P＞0.05);PBL组与NPBL组比较,血清NSE、MBP、S100差异均无显著性.结论 (1)S100血清浓度受新生儿GA的影响,而NSE、MBP与GA无关.NSE、S100血清浓度随生后日龄而变化,MBP则相对稳定.(2)NSE是早期反映HIE的指标,而MBP、S100对HIE的早期诊断价值有限.血清NSE、MBP、S100的变化对早产儿脑损伤的早期诊断价值有限.     

神经系统相关蛋白质标志物与脑损伤的关系

血清或脑脊液中神经系统相关蛋白质标志物在不同类型的脑损伤中有不同的临床意义,本文总结S-100B、胶质纤维酸性蛋白、神经元特异性烯醇化酶和髓鞘碱性蛋白的特点及应用价值,对协助判断脑损伤及预后有重要指导作用。     

Tau 蛋白及抵抗素对宫内感染致早产儿脑损伤早期预测作用

目的评价血浆Tau蛋白及抵抗素对宫内感染致早产儿脑损伤的早期预测作用。方法选择2017年1月至10月NICU收治的47例早发型败血症早产儿作为感染组,根据头颅MRI将其分为脑损伤组22例、无脑损伤组25例;另选择12例正常早产儿作为对照组。通过酶联免疫吸附法(ELISA)检测三组早产儿生后第1、3、7天血浆Tau蛋白及抵抗素水平。结果脑损伤组Tau蛋白在第1天明显增高,而后逐渐降低,各时间点均高于无脑损伤组和对照组,差异有统计学意义(P0.05);在不同时间点,无脑损伤组与对照组之间Tau蛋白水平差异无统计学意义(P0.05)。脑损伤组抵抗素水平在第1天明显增高,第3天持平,第7天明显降低,各时间点均高于无脑损伤组及对照组,差异有统计学意义(P0.05);无脑损伤组抵抗素在第1天增高,而后逐渐降低,第7天基本恢复正常。结论生后3天内检测血浆Tau蛋白及抵抗素水平可能有助于早期预测早产儿宫内感染导致的脑损伤。     

早产儿血清泛素羧基末端水解酶 L1、神经胶质原纤维酸性蛋白与脑损伤的关系

目的探讨早产儿血清泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L 1)及神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)与脑损伤的关系。方法选取2014年8月至2016年10月出生、胎龄34周的早产儿130例,分别留取生后6、72 h血液样本,采用ELISA法检测血清UCH-L 1及GFAP水平。根据颅脑超声及MRI检查结果,将入选早产儿分为脑白质损伤(WMD)组、脑室周围-脑室内出血(PVH-IVH)组及无脑损伤组,比较这三组间,轻度与重度脑损伤之间早产儿血清UCH-L1及GFAP水平。结果生后6 h及72 h,无脑损伤组、PVH-IVH组及WMD组早产儿血清UCH-L1、GFAP水平的差异均有统计学意义(P0.001);无论生后6 h还是72 h,WMD组早产儿血清UCH-L1、GFAP水平均为最高,无脑损伤组最低。PVH-IVH组和WMD组生后72 h血清UCH-L1水平较生后6 h明显降低,而血清GFAP水平较生后6 h明显增高,差异均有统计学意义(P0.05)。生后6 h及72 h,重度PVH-IVH组及重度WMD组血清UCH-L1、GFAP水平均明显高于轻度组,差异有统计学意义(P0.05)。结论早产儿血清UCH-L1及GFAP水平可作为早期评估脑损伤的敏感标志物,有助于判断早产儿脑损伤严重程度。     

早产儿血清促红细胞生成素水平与脑损伤的关系

目的 探讨早产儿血清促红细胞生成素（EPO）水平与脑损伤的关系。方法 选取2014 年10月至2015 年9 月出生胎龄在28~34 周的早产儿304 例作为研究对象。采用颅脑B 超和MRI 检查诊断脑损伤,ELISA 检测血清EPO、S100 蛋白、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和髓鞘碱性蛋白（MBP）水平,比较不同血清EPO 水平早产儿脑损伤的发生率,分析血清EPO 水平与各指标的相关性;采用多因素Logistic 回归分析研究血清EPO 水平与脑损伤的关系。结果 304 例早产儿中发生脑损伤125 例（41.1%）;低水平EPO 组缺血性脑损伤发生率明显高于中高水平EPO 组（P P P P 结论 血清EPO 低水平的早产儿脑损伤发生率高,血清EPO 水平与早产儿脑损伤密切相关。     

Glial fibrillary acidic protein is increased in the cerebrospinal fluid of preterm infants with abnormal neurological findings

Glial fibrillary acidic protein (GFAP) is the structural protein of the intermediate filament of astroglia. The aims of the present study were to examine GFAP in the cerebrospinal fluid (CSF) of preterm infants at different postmenstrual ages and to evaluate the potential of GFAP to predict abnormal neurodevelopmental outcome. GFAP increased in correlation with postmenstrual age in preterm infants ( n = 17) and full-term infants ( n = 9). The levels were five times higher in preterm infants ( n = 10) with an abnormal neonatal course and/or an abnormal neurological outcome than in healthy preterm infants. The positive predictive value of H GFAP higher than the 98th percentile of normal infants was 69%. while a GFAP level below this limit invariably predicted a good outcome. Simultaneously analysed noradrenaline, hypoxanthine and glutamate did not differ between the groups. We conclude that CSF GPAP increases with maturity and that CSF GFAP appears to be a promising marker for perinatal brain damage.     

Eosinophil cationic protein in tracheal aspirates of preterm infants with bronchopulmonary dysplasia

Eosinophil cationic protein was elevated during the first week of life in tracheal aspirates from 11 preterm infants in whom bronchopulmonary dysplasia subsequently developed compared with 8 preterm and 8 term infants without bronchopulmonary dysplasia. Eosinophil cationic protein levels increased progressively with continued intubation in the infants with bronchopulmonary dysplasia but remained low in a comparison group of term infants. We suggest that eosinophils participate in the inflammatory process in bronchopulmonary dysplasia and may contribute to lung injury. (J Pediatr 1997;130:944-7)     

影响早产儿脑损伤的相关因素分析

目的分析早产儿不同类型脑损伤的发生情况及影响因素。方法收集239例早产儿的临床资料及头颅磁共振检查结果,分析产前、产时、产后因素对早产儿脑损伤的影响。结果早产儿脑损伤的发生率为25.5%,其中出血性脑损伤占10.5%,缺血性脑损伤占10.5%,出血+缺血性脑损伤占4.6%。胎龄越小,出血性脑损伤及总脑损伤发生率越高(P0.01),缺血性脑损伤及出血+缺血性脑损伤的发生率与胎龄无关(P0.05)。出血性、缺血性及总脑损伤发生率均与出生体重无关(P0.05)。胎龄34周早产儿脑损伤的保护因素是经产(OR=0.292,95%CI:0.088~0.972)和剖宫产(OR=0.075,95%CI:0.015~0.368);胎龄≥34周早产儿脑损伤的保护因素是剖宫产(OR=0.296,95%CI:0.131~0.672),危险因素是严重感染(OR=8.176,95%CI:1.202~55.617)。结论在临床工作中,应尽量延长早产儿的胎龄、掌握剖宫产指征,积极有效地预防及治疗感染,以期预防或减少早产儿脑损伤的发生。     

Cord blood Clara cell protein CC16 predicts the development of bronchopulmonary dysplasia

Clara cell protein (CC16) is an anti-inflammatory protein and a biomarker of pulmonary epithelial cells and alveolocapillary membrane injury in adults. We investigated whether low cord blood concentrations of CC16 are associated with the development of respiratory distress syndrome (RDS) and bronchopulmonary dysplasia (BPD) in preterm infants and the relationship between CC16 and its pro-inflammatory counterpart, the secretory phospholipase A₂ (sPLA₂) enzyme. CC16 concentration, sPLA₂ activity and IL-6 concentration were measured in cord blood plasma from 79 preterm infants (25 controls, 37 infants who developed RDS and 17 infants who developed BPD). After adjustment for gestational age and Apgar score at 5 min, the CC16 concentration was lower in BPD infants than in preterm controls (p<0.01). sPLA₂ activity was similar in all groups and the IL-6 concentrations were increased in both RDS and BPD infants (p<0.01 and p<0.05, respectively, vs. controls). We conclude that low cord blood CC16 concentrations in preterm infants independently predict the development of BPD. Low CC16 levels may reflect early lung injury, which contributes to the severity of RDS and progress towards BPD. Future studies are needed to assess whether the early administration of recombinant human CC16 in preterm infants with low cord blood CC16 prevents the development of BPD. This study was supported by grant 920-03-083 from the Netherlands Organisation for Scientific Research (NWO).     

Mechanisms of tissue injury by oxygen radicals: implications for neonatal disease

A role of the oxygen radical generating system hypoxanthine-xanthine oxidase in hypoxia-reoxygenation injury was proposed 15 years ago. In recent years, however, new understanding of hypoxia-reoxygenation injury has been achieved and the significance of other oxygen radical generating systems has been acknowledged too. The hypothesis that an oxygen radical disease exists in preterm infants has recently been strengthened; an important observation is that preterm infants have lower activities of erythrocyte Cu/Zn superoxide dismutase compared to term babies. New actions of oxygen radicals have also been emphasized, and recently it has been demonstrated that the degree of protein oxidation of the lung of newborn infants is associated with chronic lung injury. The new insight into the interaction of oxygen radicals with other systems as excitatory amino acids and the NO system also increases the possibility to understand and hence prevent oxygen radical injury in the preterm infant as well as in adults exposed to an increased load of oxygen radicals.     

晚期早产儿脑损伤的常见发病因素

晚期早产儿又称近足月儿.该胎龄的早产儿外表接近成熟,由于器官发育不成熟,比足月儿存在更大发病风险,脑损伤与足月儿相比发病风险明显增加,脑性瘫痪的发病率增加3倍,生长发育/心理发育迟缓也有明显增多,这主要与晚期早产儿脑发育不成熟有关.晚期早产儿其他系统的常见病发生率也比较高,如窒息、低血糖、高胆红素血症、呼吸窘迫综合征、...     

MRI和DTI评价早产儿脑白质髓鞘发育

目的 应用磁共振(MRI)、磁共振弥散张量成像(DTI)研究早产儿脑白质髓鞘发育的特点。方法 胎龄≤32周、出生体重<1 500 g的31例早产儿根据头部MRI检查分为早产脑损伤组(12例)和早产无脑损伤组(19例)。选取24例足月儿作为对照组。均于胎龄或纠正胎龄37~40周之间完成头部MRI及DTI检查。测定3组相同感兴趣区的部分各向异性参数(FA)和表观扩散系数(ADC)。结果 早产脑损伤组内囊后肢FA值小于早产无脑损伤组和足月对照组 (P < 0.05);早产脑损伤组和早产无脑损伤组的额叶白质和豆状核的FA值小于足月对照组 (P < 0.05);3组间枕叶白质的FA值差异无显著性 (P > 0.05)。早产脑损伤组和早产无脑损伤组内囊后肢、豆状核、枕叶白质、额叶白质的ADC值高于足月对照组 (P < 0.05)。结论 早产儿脑损伤容易出现内囊后肢深部脑白质髓鞘化障碍或延迟。早产儿至纠正胎龄足月时,无论有无脑损伤,脑周围白质及灰质成熟度均低于足月儿。