新型糖尿病治疗药物：SGLT2抑制剂——达格列净

文章介绍达格列净临床研究进展。     

SGLT2 抑制剂达格列净在心血管疾病中的应用进展

糖尿病与心血管疾病关系密切,治疗糖尿病的药物对心血管预后也有不同的影响。SGLT2抑制剂达格列净是治疗2型糖尿病的新药,目前有较多研究显示其能明显降低心血管风险事件的发生,特别是能明显改善糖尿病伴心力衰竭患者的临床症状、减少住院率和死亡率,还能改善心肌缺血、抑制心肌重塑、降低血压、减轻体重,对血脂、尿酸等均有不同程度的影响。达格列净对心血管系统作用是多方面的,获益也是多方面的,有望成为治疗糖尿病伴心血管疾病的理想药物。     

达格列净保护PDK1基因敲除心衰小鼠表达谱系研究

目的 探讨钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂达格列净(DAPA)对3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(PDK1)基因敲除心力衰竭(HF)小鼠中长链非编码RNA(lncRNA)表达谱的影响。方法 将PDK1敲除HF小鼠分为对照组(KO组,n=10)和达格列净治疗组(KO+DAPA组,n=15);使用Arraystar小鼠lncRNA微阵列通过测序和筛选分析lncRNA表达谱;实时定量PCR验证差异表达的LncRNA;构建lncRNA-mRNA共表达网络。结果 KO+DAPA组显著延长HF小鼠生存期;两组表达水平变化>1.5倍lncRNAs有2653个;生信分析表明lncRNAs参与能量代谢过程;差异表达大于3倍以上且人鼠同源的7个LncRNAs构建lncRNA-mRNA共表达网络提示uc.347和uc.321分别关联141个mRNA和108个mRNA;uc.347在心肌细胞中的过表达促进了ATP能量的产生。结论 本研究揭示了达格列净影响PDK1基因敲除心衰小鼠lncRNA表达谱,差异表达的LncRNA可能参与能量代谢过程,从而改善心衰预后。     

达格列净的临床应用进展

国际糖尿病联盟2011年最新统计数据显示,全球估计有3.662亿糖尿病患者,每10秒钟就有3人新诊断为糖尿病,按照这个增长速度,估计到2030年,糖尿病患病率人数将达4.38亿[1]。糖尿病及其并发症将成为家庭和社会的严重经济负担。一项为期20年糖尿病前瞻性研究报告指出,初发糖尿病人良好血糖控制可以减少患糖尿病并发症的风险[2]。目前的降糖药物,发挥生物效能多与胰岛素有关,但随着病程延长,胰岛细胞进行性衰竭,胰岛素抵抗增强,降糖药物降糖效能会减弱,同时因降糖药物副作用例如腹胀、恶心、水肿、体质量增加、低血     

达格列净临床应用与血压相关性研究进展

<正>随着我国生活水平日益改善,社会生活方式改变越来越明显,糖尿病患者也发生了逐年上升的趋势。血糖一直保持在较高水平会导致许多严重的糖尿病并发症[1],同时,高血压可以加剧糖尿病并发症的出现,二者的互相影响和彼此作用造成了恶性循环[3],因此,防治糖尿病并发症成为现代医疗的重要课题。2021年12月6日国际糖尿病联盟发布了最新统计和预测数据,数据显示全球成人糖尿病患者多达5.37亿人,并预测到2045年,     

达格列净对糖尿病血管并发症的影响研究进展

血管并发症是2型糖尿病患者致死、致残的主要原因,临床防治困难。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂——达格列净,作为一种新型的降糖制剂,其降糖效果确切,且在降压、调脂、降尿酸等方面发挥一定作用,除此之外,其对糖尿病血管并发症有潜在的益处,能预防和减轻糖尿病心血管并发症发生、发展。深入了解达格列净对2型糖尿病糖脂代谢的作用机制以及其未来的研究方向,有助于达格列净在临床中的应用。     

达格列净治疗2型糖尿病的临床研究

目的 观察达格列净联合预混胰岛素治疗血糖控制较差的2型糖尿病患者的临床疗效、安全性及耐受性。 方法 选择2019年1月—2020年3月期间于淮北市人民医院住院的60例注射门冬胰岛素30与二甲双胍口服联合治疗血糖控制不达标的2型糖尿病患者, 根据临床治疗方法分为2组,每组30例, 对照组使用门冬胰岛素30注射联合二甲双胍口服,观察组在对照组基础上加服达格列净片,2组患者在治疗期间监测血糖,根据血糖水平调整胰岛素剂量, 比较2组患者空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、血糖达标时间、胰岛素用量、低血糖事件、体重变化及患者出现的不良反应情况。 结果 治疗12周后,对照组与观察组的空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白均低于治疗前(P < 0.05),观察组的空腹血糖(6.60±0.52)mmol/L、血糖达标时间(6.67±1.60)d、胰岛素用量(40.17±7.01)U/d、体重指数23.41±2.11均低于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组2例患者出现低血糖,对照组有8例患者出现低血糖,对照组患者的低血糖发生率高于观察组,差异有统计学意义(P < 0.05)。 结论 在2型糖尿病患者中应用达格列净联合预混胰岛素降糖效果显著, 具有减轻体重优势,患者安全性和耐受性好。     

达格列净治疗高血压合并2型糖尿病患者临床效果分析

目的:分析达格列净在治疗高血压合并2型糖尿病患者中的临床效果.方法:收集2018年12月-2019年9月我院收治的高血压合并2型糖尿病患者124例,随机分为对照组、用药组各62例,分别给予常规治疗、常规治疗联合达格列净治疗.结果:用药组用药4周后空腹血糖及餐后2h血糖均低于对照组(P＜0.05);用药组用药4周后收缩压...     

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类抗糖尿病新药的研发概况

目前,钠–葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过抑制葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收,从而成为治疗糖尿病的新途径。按其结构,SGLT2抑制剂主要分为C-芳基抑制剂、O-芳基抑制剂、S-糖苷抑制剂和N-糖苷抑制剂,而C-芳基抑制剂和O-芳基抑制剂处于研究热点,其中几个新药（dapagliflozin、canagliflozin、ASP1941、BI10773和LX4211）显示出良好的控制血糖水平和减轻体质量的效果,且不良反应较小。综述两类结构中的主要药物研究概况,并分析其研发前景。     

特拉匹韦双环吡咯烷中间体的合成新工艺

对特拉匹韦的双环吡咯烷中间体开展合成新工艺研究:以3-氮杂双环［3.3.0］辛烷盐酸盐(9)为起始原料,通过亚胺基氯代、碱性消除、磺酸化、氰化和酸性水解等一系列反应得到外消旋体(3αR,6αS)-八氢环戊二烯并［c］吡咯-1-羧酸盐酸盐(4)。游离化合物(4)后,通过对亚胺进行Boc保护、化学拆分、羧基的叔丁酯化、亚胺的脱保护、成草酸盐等反应制得目标产物(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并［c］吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐(1),总收率约26.4%。本合成路线操作简单,光学纯度易于控制,适于进行工业化放大生产。     

洛塞那肽联合达格列净序贯治疗早期超重或肥胖2型糖尿病患者的临床观察

目的探讨超重或肥胖早期2型糖尿病(T2DM)患者的优选序贯治疗方案。方法选取2018年10月至2020年10月在广东省中西医结合医院门诊或住院的90例早期超重或肥胖T2DM患者,采用随机数字表法分为对照组、达格列净组和序贯治疗组,每组30例。对照组予以二甲双胍0.5 g/片,2片/次,口服,2次/d;达格列净组予以达格列净10 mg,口服,1次/d;序贯治疗组予以聚乙二醇洛塞那肽0.2 mg,皮下注射1周1次,连续使用6个月后停用,改达格列净10 mg,口服,1次/d。总疗程为1年,1年后观察3组体质量、体质量指数(BMI)、腰围、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、瘦素、脂联素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等指标水平变化情况。结果与治疗前相比,各组治疗后体质量、BMI、腰围、FPG、FINS、HOMA-IR、Hb A1c、瘦素均较治疗前下降(P<0.05)。3组治疗前后体质量、BMI、腰围差值比较,差异有统计学意义(P<0.05)。3组治疗前后FPG、FINS、HOMA-IR差值比较,差异有统计学意义(P<0.05)。3组治疗前后HbA1c、瘦素、脂联素差值比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论聚乙二醇洛塞那肽联合达格列净序贯治疗早期超重或肥胖T2DMZ患者在降低血糖的同时,还能明显减重及改善胰岛素抵抗,其可作为早期超重或肥胖T2DM患者的优选治疗方案。     

一种改进的卡巴拉汀制备工艺

卡巴拉汀改进后的制备工艺如下:首先将间羟基苯乙酮(4)与甲乙氨基甲酰氯缩合得中间体(3),然后用科里-巴克什-柴田(CBS)手性还原得(R)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-羟乙基)苯酯(2),再经甲基磺酰氯甲磺酰化,并用二甲胺气体原位亲核取代得终产物卡巴拉汀(1)。整个工艺最关键的步骤为手性还原中间体(3)生成手性中间体(2),该过程通过正交试验来理解和优化。改进后的卡巴拉汀制备工艺操作和纯化方便,三步总收率达到88%。     

达格列净联合二甲双胍在肥胖/超重型T2DM中的应用及对肠道微生态、adropin、 chemerin、irisin的影响

目的 探讨达格列净联合二甲双胍在肥胖/超重型2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）中的应用效果及对肠道微生态、能量平衡相关蛋白（adropin）、趋化素（chemerin）、鸢尾素（irisin）的影响。 方法 按照电脑随机数字表法,按1∶1原则将112例肥胖/超重型T2DM患者分为两组,各56例。对照组给予二甲双胍治疗,观察组给予达格列净联合二甲双胍治疗。比较两组血糖水平［空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2 h血糖（postprandial two-hour plasma glucose,2 hPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）］、稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment,HOMA-IR）、腰围、体质量指数（body mass index,BMI）、血脂指标［高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、三酰甘油（triglycerides,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、总胆固醇（total cholesterol,TC）］、肠道微生态、adropin、chemerin、irisin水平及不良反应。 结果 观察组治疗后3个月、6个月FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR低于对照组（P＜0.05）;观察组治疗6个月后腰围、BMI低于对照组（P＜0.05）;观察组治疗3、6个月后TG低于对照组,HDL-C高于对照组（P＜0.05）;观察组治疗6个月后肠球菌、肠杆菌数量低于对照组,拟杆菌、乳酸杆菌数量高于对照组（P＜0.05）;观察组治疗3、6个月后adropin、irisin高于对照组,chemerin低于对照组（P＜0.05）。 结论 达格列净联合二甲双胍治疗肥胖/超重型T2DM,可有效降低血糖水平,改善胰岛素抵抗、血脂代谢及肠道微生态,缓解肥胖/超重,安全性高,降低chemerin,提高adropin、irisin可能是两者联合发挥抗T2DM效应的一个分子水平机制。     

合成五种喹唑啉类EGFR-TK抑制剂的新方法

目的：表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)是肿瘤治疗的一个新靶点,喹唑啉类化合物是一类有效的EGFR-TK抑制剂．其中,4-取代苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉被证明有良好的抑制性．我们改进了这种化合物的合成方法,用简单省时的SOCl2回流法合成五种喹唑啉类EGFR-TK抑制剂．方法：以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸为原料,分别经过环化、氯代、取代等反应,合成了五种目标化合物．结果：经核磁光谱学数据鉴定,各中间体及目标产物均与其分子结构相符．结论：该合成方法简单、易行,操作简便,降低了反应成本．     

达格列净芳环间亚甲基改造对活性和药代性质的影响

目的：考察达格列净芳环间亚甲基的取代对活性和药代性质的影响,为寻找更理想的药物探索改造方向。方法：考察取代衍生物对正常大鼠糖负荷后的尿排糖量、血糖和尿量等指标,aY--常大鼠体内静脉给药和经口给药后的血药浓度,并计算药代参数。结果：（1）大鼠尿排糖和降血糖实验显示,与模型组相比,一甲基取代产物（TY702—5）和二甲基取代产物（TY702—5D）在0-6h和6～24h尿排糖量及O～3h血糖抑制率呈剂量依赖性增加（P〈0．05）;同等剂量下,TY702—5和TY702—5D在0～6h和6．24h尿排糖量及0-3h血糖抑制率明显低于达格列净组（尸〈0．05）;同等剂量的TY702—5D的血糖抑制效果优于尿排糖效果。（2）体内吸收实验显示,与达格列净相比,TY702—5的吸收速度（Tmax）和程度（Cmax和AUC）增加,消除半衰期（T1/2）基本不变,组织分布和生物利用度下降。TY702—5D的药物吸收速度加快,吸收程度降低,组织分布增加,消除半衰期和生物利用度下降。结论：达格列净芳环问亚甲基改造后,药物的活性降低,且对尿糖和血糖的影响存在差异,对药物的各项药代参数有较大影响,提示利用这个位置结合其他部位进行改造,有可能得到一个更理想药物。     

SGLT2抑制剂对心力衰竭的影响

【摘要】 糖尿病患者更易发生心力衰竭,伴随糖尿病的心力衰竭患者预后更差。目前已有的多种降糖药物对合并糖尿病的心衰患者治疗效果欠佳,有的甚至有害。SGLT2抑制剂是一种新型降糖药,在多项临床研究中发现其对心血管有保护作用。本文就SGLT2抑制剂对心力衰竭的影响做一综述。     

SGLT2 inhibitors: New medicines for addressing unmet needs in type 2 diabetes

The prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is rising in Australia. Sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors are an emerging treatment for T2DM. SGLT2 inhibitors offer a novel approach to lowering hyperglycaemia by suppressing renal glucose reabsorption and increasing urinary glucose excretion. The increased urinary glucose excretion has also been associated with caloric loss and osmotic diuresis. Dapagliflozin and canagliflozin are the SGLT2 inhibitors that are approved for clinical use in the US, the European Union (EU), and Australia. Their use results in reductions in HbA1c and body weight across a broad range of patient populations ranging from drug-naive patients to those who require additional therapy due to inadequate glycaemic control on their existing treatment. In addition, reductions in blood pressure (BP), particularly systolic BP, have also been noted. SGLT2 inhibitors are generally well tolerated with low rates of adverse events. Episodes of hypoglycaemia were mostly classified as minor, with low and balanced rates of severe hypoglycaemia across studies. The proportions of patients with genital infections and urinary tract infections were higher with dapagliflozin and canagliflozin versus their comparators. However, these infections were generally mild-to-moderate in intensity, treated with standard antimicrobial therapies, and rarely led to discontinuation. No dosage adjustments for dapagliflozin and canagliflozin are recommended for normal-to-mild renal impairment. Dapagliflozin and canagliflozin are not recommended for use in patients with eGFR<60 and <45mL/min/1.73m², respectively. Overall, SGLT2 inhibitors have shown the potential to become an important addition to the treatment armamentarium for effective management of patients with T2DM.     

胰岛素与口服降糖药联合治疗2型糖尿病疗效观察

目的:观察2型糖尿病患者用胰岛素与口服降糖药联合治疗的临床效果。方法:将2型糖尿病患者31人,分成两组,其中16人单纯使用胰岛素治疗,15人在胰岛素治疗基础上加用口服降糖药,观察患者的血糖达标时间、低血糖发生率、胰岛素的用量以及住院时间。结果:这两组患者,其血糖达标时间、胰岛素用量以及住院时间差异均有显著性(P<0.01或P<0.05)。结论:2型糖尿病使用胰岛素治疗的患者在没有禁忌证的情况下,可以考虑加用口服降糖药,以取得更佳的临床治疗效果。