逆转mdr1引起的多药耐药性的策略

多药耐药基因1（mdr1）编码的P-糖蛋白表达的增加是肿瘤细胞多药耐药性最常见的发生机制之一。近年来以mdr1/P-糖蛋白为靶点,在蛋白质水平和基因水平上采用多种策略逆转MDR,这些研究均有较大进展,本文就目前逆转多药耐药性的研究状况进行综述。     

肿瘤多药耐药性及其逆转策略

联合化疗对恶性肿瘤患者有积极的意义,但肿瘤细胞产生的耐药性又是肿瘤化疗失败最常见而又最难解决的问题之一。肿瘤细胞产生耐药性是多方面的,其中以多药耐药性（multi-drug resistance,MDR）最为常见。多药耐药性是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药物后,产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药物的耐药性。研究MDR产生的机制、寻求有效的耐药逆转剂及逆转措施,克服MDR现象已成为国内外的研究热点。1肿瘤MDR产生的机制MDR的发生是肿瘤细胞从细胞膜、细胞质和细胞核内产生的多种途径综合作用的结果,其形成机制非常复杂。     

米非司酮和白血病多药耐药

自从化疗药物问世以来,虽对少数恶性肿瘤的治疗取得了成功,但对大多数恶性肿瘤的治疗效果还是不理想,其中一个很重要的原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生了耐药性。多药耐药（MDR）是其最重要的耐药形式之一,是肿瘤治疗中的一大难题。因此,寻找耐药逆转剂是肿瘤药物研究的重要策略之一。目前,虽然许多药物如维拉帕米、环孢素A等在体外实验中都是良好的MDR逆转剂,但它们的内在毒性限制了它们在体内达到逆转MDR的有效浓度。作为孕激素受体拮抗剂,米非司酮（mifepristone,MIF）既可通过抑制P_gP、MRP等逆转MDR,又可通过阻断孕激素受体拮抗孕激素对MDR基因的诱导作用,并且口服方便、血药浓度高,可能是一种较理想的MDR逆转剂。本文就白血病的耐药机制及MIF逆转白血病耐药的机制展开综述。     

白血病多药耐药基因的研究及临床意义

急性白血病 (AL)患者的多药耐药性 (Mul tidrugeresistance,MDR)是导致化疗失败的主要原因。白血病MDR指白血病细胞接触一种抗癌药物后产生的对多种结构和功能迥异的抗癌药物的耐受性[1] 。其产生是多因素、多机制共同作用的结果。目前认为MDR产生的机制主要有 (1 )膜糖蛋白介导的药物外排机制 (如P -gp) ,(2 )MDR的酶介导机制 ,(3 )凋亡调控基因介导的机制 ,(4 )其它如细胞膜改变 ,细胞激素受体量和亲和力的改变等均与MDR产生有关。其中多药耐药基因mdr1编码的P-糖蛋白 (P -gp)高表达是耐药的主要机制。白血病细胞MDR现象就是指…     

肿瘤多药耐药机制的研究进展

肿瘤的多药耐药（MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因之一，其机制复杂，为多因素作用的结果，故克服肿瘤耐药性也是十分棘手的课题。本文就MDR的不同机制作一综述，以期为更进一步的研究逆转肿瘤MDR作一指导。     

小鼠腹水型肝癌多药耐药模型的建立

目的：建立小鼠腹水型肝癌（Hca）多药耐药（MDR）模型并探讨其产生的分子机制。方法：荷Hca小鼠分为2组,每组10只。化疗组采用临床化疗FAP方案,以剂量递增的方法诱导耐药模型,对照组仅给予等体积的生理盐水。MTT法检测瘤细胞对7种化疗药物的耐药性;流式细胞术检测瘤细胞对Rh123的蓄积与泵出能力,计算平均荧光强度（MFI）;RT-PCR检测瘤细胞mdr1和mrp1mRNA的表达及停药后化疗组小鼠瘤细胞mdr1和mrp1mR-NA的表达。结果：化疗组小鼠瘤细胞对7种化疗药物均产生耐药性。与对照组相比,化疗组小鼠瘤细胞内Rh123蓄积量减少,泵出率增加（t=6.067和6.811,P均〈0.05）,mdr1和mrp1mRNA的表达水平升高（t=18.807和4.420,P均〈0.05）;mdr1和mrp1mRNA的表达水平在停药4周内稳定（P〉0.05）,停药8周后下降（P〈0.05）。结论：成功建立了小鼠腹水型肝癌MDR模型,MDR的产生与mdr1和mrp1mRNA过度表达从而影响药物蓄积有关。     

肺癌多药耐药基因（MDRgenes）的研究进展

目前肺癌已成为因癌症死亡的主要因素，肺癌的时期诊断在目前尚因素。确诊时属中晚期而失去手术机会。故化疗在治疗中发挥重要作用，在临床治疗中肺癌多耐药药性（mulidrugresistance,MDR)使疗效不佳或复发，故多药耐药性的研究成为治疗的关键之一，多药耐药性是指肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性，国内外对肿瘤MDR的发生机制提出了许多耐药机制，其中多药耐药基因mdrl编码的P-gp高表达是MDR产生的最主要原因，多药耐药基因（multidrugresistance genes,MDR genes)多药耐相关蛋白基因表达分子生物学技术的表达基因片段成为可能，肺癌的多药耐药物得以进一步认识，肺癌的治疗就能进一步完善。     

葡萄糖神经酰胺合成酶在人白血病细胞中的表达及其与多药耐药的关系

目的 观察葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase。GCS）基因在人白血病细胞的表达及其与肿瘤多药耐药的关系。方法采用RT-PCR方法分析耐药／非耐药白血病患者GCS基因和多药耐药（multidrug resistance，MDR）基因（mdr1）的表达水平及其两者的差异。结果白血病耐药组GCS基因扩增条带光密度相对比值明显高于非耐药组（P〈0．05）；白血病患者标本GCS基因扩增条带显著增强时往往伴有mdr1基因的表达，两者呈正相关（P〈0．01、7=0．6）。结论白血病多药耐药患者GCS基因的表达明显强于非耐药患者，GCS基因的表达与mdr1基因相关。提示GCS基因可能在白血病多药耐药中起着重要作用。     

人肺腺癌多药耐药细胞系SPC-A1/TAX的耐药机制初探

目的 初步探讨人肺腺癌多药耐药细胞系SPC-A1／TAX的耐药机制。方法 免疫组织化学S-P染色法检测多药耐药基因mdr1的表达产物P-糖蛋白(P-go)。结果 在人肺腺癌多药耐药细胞系SPC-A1／TAX与其亲本细胞系SPC-A1中P-gp的表达均为阴性。结论 该多药耐药细胞系的多药耐药性(MDR)表型可能是非P-gp机制的。     

肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展

一般肿瘤耐药性是指肿瘤细胞对一种抗癌药耐药，可能对结构和功能相似的药物产生交叉耐药性，而对非同类型的药物仍敏感。但是现在更为普遍的是肿瘤多药耐药性（muhidrugresistance，MDR），MDR现象由Biedler等在1970年首次发现，是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药，对非同类型的结构和功能机制不同的药物也产生耐药，这是导致肿瘤药物治疗失败的主原因：因此，研究MDR产生的分子机制并探寻逆转策略是目前肿瘤研究的一个热点，本文就该领域研究进展作一综述。     

多耐药基因在乳腺癌组织中表达及临床意义

目的全面了解乳腺癌内源性耐药情况,实现肿瘤病人个体化化疗。方法应用荧光定量PCR方法检测51例术前未经化疗的乳腺癌和癌旁组织中mdr1、MRP、LRP、GST-π、TOPOⅡα、BCRP基因表达。结果这6个多药耐药基因在乳腺癌组织和癌旁组织中的阳性表达率均有显著统计学意义;mdr1、LRP、GST-π、TOPOⅡα在乳腺癌组织和癌旁组织之间的表达水平无显著统计学意义（P〉0.05）;MRP和BCRP在乳腺癌组织中的表达水平显著高于其在癌旁组织中的表达水平,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论 MRP和BCRP可能与乳腺癌的内源性耐药有关,mdr1、LRP、GST-π、TOPOⅡα的表达可能与乳腺癌的内源性耐药无关,乳腺癌患者进行术前的新辅助化疗是可行的。     

乳腺癌组织中多药抗药基因表达的临床意义

探讨多药抗药ｍｄｒ－１基因在乳腺癌化疗抗药中的作用和地位。方法采用逆转录－多聚酶链式反应技术，检测了８２例次乳癌组织的ｍｄｒ－１ｍＲＮＡ水平。结果初治原发乳癌３５例，ｍｄｒ－１基因阳性表达３４．３％；复发转移乳癌４７例，ｍｄｒ－１基因阳性表达５９．６％。７例动态检测ｍｄｒ－１ｍＲＮＡ水平的患者，化疗后表达水平均高于化疗前。化疗有效组１８例，ｍｄｒ－１基因阳性表达１６．７％，其中高度阳性表达５．６％；化疗无效组１４例，ｍｄｒ－１基因阳性表达７１．４％，其中高度阳性表达５０．０％。结论复治转移乳癌比初治原发癌具有更普遍的抗药性，且主要是获得性抗药；ｍｄｒ－１基因表达可以作为预测化疗效果的一个参考指标。     

乳腺癌多药抗药相关药物的体外敏感性与mdr—1基因表达

探讨乳腺癌多药抗药（ＭＤＲ）相关药物的体外敏感性与ｍｄｒ－１基因表达的关系，为乳腺癌的合理化疗提供理论依据。方法采用体外ＭＴＴ药敏试验及多聚酶链反应（ＲＴ－ＰＣＲ）技术，检测了５６例乳腺癌病人的原代乳腺癌细胞对ＭＤＲ相关药物的敏感性，及乳腺癌组织的ｍｄｒ－１基因表达水平。结果体外抗药乳腺癌的ｍｄｒ－１基因阳性表达率均明显升高；Ｉｍａｘ％与ｍｄｒ－１基因表达水平无关；而ＩＣ５０与ｍｄｒ－１基因性的相关性具有统计学意义。结论乳腺癌抗ＭＤＲ相关药物的主要原因是ｍｄｒ－１基因表达     

多药耐药相关蛋白在肝癌耐药细胞系HepG2/Oxal中的作用机制研究

目的:探讨多药耐药(multi-drug resistance,MDR)相关蛋白在肝癌细胞系HepG2及不同浓度耐奥沙利铂(oxaliplatin,Oxal)亚系中的表达及参与肝癌对Oxal耐药的机制。方法:以浓度递增法诱导肝癌细胞系HepG2,建立2.5、5.0μg/ml的Oxal耐药亚系,以半定量RT-PCR法测定MDR、多药耐药相关蛋白(multi-drug resistance related protein,MRP)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)在亲代和不同耐药亚系中的mRNA表达,并在蛋白水平以Western blot法验证基因表达的差异性。结果:成功建立了IC50值为15和25倍亲代细胞的Oxal耐药亚系(HepG2/Oxal);在mRNA和蛋白水平,BCRP的表达与HepG2的耐药性呈正相关,而MDR、MRP的表达在耐药的早期升高不明显,随着耐药程度的增加其表达增加。结论:BCRP在HepG2对Oxal获得性耐药中起着重要作用,MDR和MRP在HepG2/Oxal耐药过程中早期起的作用不明显,随着耐药浓度的增加,表达越来越高。     

高温合并化疗对耐药性大鼠肝癌CBRH-7919细胞多药耐药基因的影响

【目的】观察热化疗对多药耐药性CBRH-7919细胞MDR基因的影响。【方法】采用单纯化疗,单纯热疗及热疗联合化疗,分别作用于CBRH-7919及CBRH-7919mdr 1细胞。观察不同处理组细胞的存活率、mdr1mRNA及P-gp的表达情况。【结果】热化疗组细胞的存活率明显低于单纯加热组及单纯化疗组,同时热化疗组细胞mdr1mRNA的表达明显减低或消失,P-gp表达明显减低。【结论】热化疗可以使多药耐药细胞mdr1mRNA表达降低或消失,使P-gp表达降低,从而逆转了肿瘤细胞的多药耐药性,提高了化疗的敏感性。     

非霍奇金淋巴瘤患者乳腺癌耐药蛋白的表达及其与药物敏感性的关系

目的 探讨非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的表达及其与药物敏感性的关系.方法 采用RT-PCR法检测比例NHL和5例慢性淋巴结炎患者新鲜淋巴组织标本中BCRP及多药耐药基因（MDR1）的表达水平;并对所有患者进行随访.结果 5例慢性淋巴结炎患者BCRP和MDR1表达均阴性;66例NHL患者BCRP阳性率45.5%,MDR1阳性率59.1%;T细胞淋巴瘤患者BCRP阳性率高于B细胞淋巴瘤者,NHL Ⅲ～Ⅳ期患者BCRP阳性率高于Ⅰ～Ⅱ期者（均P〈0.05）;BCRP阳性患者的复发率高于阴性者,而缓解率和5年生存率均低于阴性者（均P〈0.05）;BCRP和MDR1阳性、BCRP阳性和MDR1阴性、BCRP阴性和MDR1阳性、BCRP和MDR1阴性患者的化疗疗效均不同（均P〈0.05）.结论 本组NHL患者BCRP和MDR1表达率较高,可能为化疗敏感性差的重要原因.     

三种肿瘤耐药基因在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

目的探讨肺耐药蛋白（Lung resistance protein，LRP），多药耐药蛋白（Multldrug resistance—associated protein，MRP）和多药耐药基因（Multidrug resistance，MDR1）的mRNA在非小细胞肺癌（Non-small cell cancer，NSCLC）中共表达及临床意义。方法RT—PCR检测NSCLc冰冻组织中上述耐药基因的mRNA水平。结果LRP、MRP、MDR1mRNA阳性率分别为71．2％、81．8％和37．9％；MRP与、MDR1、MRP与LRP、LRPYUMDR1及MRP、LRPYUMDR1共表达者分别为16．7％（11／66）、53．0％（35／66）、19．7％（13／66）及12．1％（8／66）。LRP与MRP阳性相关（t=0．47，P=0．001），LRP、MRP与MDR1无相关性（r=0．98，P=0．0r77；r=0．25，P=0．053）．3种耐药基因表达在NSCLC各期、各分化组中差异无显著性（P≥0．05）。肺腺癌换了有效组LRP、MBPmRNA（0．53±0．08；0．41±0．01）及鳞癌化疗有效组LRPmRNA表达（0．42±0．03）明显低于换了无效组（1．14±0．3，0．82±0．04，0．97±0．01，P〈0．05）；LRP与MRP、LRP、MRP与MDR1共表达者，中位生存期明显缩短（P〈0．05）。多变量Cox回归分析，仅LRP＋MRP、LRP＋MRP＋MDR1共表达有预后意义。结论非小细胞肺癌原发耐药与LRP、MRP、MDR1共同作用有关。     

mdr1介导的多药耐药及其逆转的研究进展

目的介绍mdr1介导的多药耐药及其逆转的研究进展。方法采用文献回顾的方式对国内外相关文献进行分析整理,对mdr1基因的结构功能、表达调控以及逆转多药耐药的方法进行综述。结果mdr1基因的过度表达是导致肿瘤多药耐药的重要原因,mdr1表达调控网络主要由转录、转录后水平和表观遗传调控构成,各种机制通常同时在细胞中起作用,逆转多药耐药的研究集中在药物和基因治疗两个方面。结论多种方法联合应用有助于逆转多药耐药。     

穴位埋药线对难治性癫痫大鼠大脑海马及皮质多药耐药基因MDR1b的影响

目的探讨穴位埋药线对难治性癫痫大鼠大脑海马及皮质中多药耐药基因MDR1b的影响。方法选用雄性SD大鼠120只。随机分为空白对照组、模型组、拉莫三嗪组、普通线组、药线组。普通线组与药线组均取大椎、肝俞（双）、血海（双）、丰隆（双）穴,先埋一侧穴位,间隔15d后埋对侧穴位;拉莫三嗪组按照人用拉莫三嗪剂量为5mg／（kg·d）换算灌胃大鼠。每日2次;模型组给予灌胃同等体积（2mL／d）的蒸馏水,均干预30d。采用荧光实时定量聚合敏链反应（RT—PCR）的方法检测多药耐药基因MDR1b在海马与颞叶皮层的表达。结果与模型组相比,药线、普通线、拉莫三嗪干预后能降低致痫大鼠海马区多药耐药基因MDR1b的表达水平（P〈0．05）;与空白对照组比较,模型组中致痫鼠海马区多药耐药基因MDR1b的表达水平明显升高（P〈0．01）;与普通线组比较,药线组明显降低致痫大鼠海马区多药耐药基因MDR1b的表达水平（P〈0．05）;模型组的海马区与颞叶皮质区多药耐药基因表达差异有统计学意义（P〈0．05）。结论埋药线逆转与降低致痫大鼠海马区及皮质区多药耐药基因的表达水平．可能是其抗癫痫生物学作用机制之一。