辛伐他汀对大鼠实验性肺动脉高压的预防作用

目的:观察辛伐他汀对大鼠实验性肺动脉高压(PAH)的预防作用,并探讨Caveolin-1与PAH的关系。方法:85只Wistar大鼠被随机分为3组:M+S组大鼠首先给予野百合碱(MCT,5mg/kg)皮下注射和辛伐他汀(1mg/kg)灌胃,每日各1次,连续2周,自第2周末至第6周末继续按辛伐他汀初始给药方案灌胃而不再进行MCT皮下注射。MCT组实验前2周给予每日1次MCT(5mg/kg)皮下注射,且自第1周开始至第6周末持续给予同辛伐他汀等体积的0.9%盐水灌胃。对照组组自实验开始至实验第6周给予同辛伐他汀等体积的0.9%盐水灌胃,此外,实验前2周给予同MCT等体积的0.9%盐水皮下注射。自实验开始,间隔2周对各组大鼠进行体循环动脉压(SAP)、右心室收缩压(RVSP)、右心室肥厚指数(RVHI)及Caveolin-1表达水平进行测定,实验总共观察6周。结果:MCT组大鼠实验第4周末RVSP和RVHI分别为(23.5±1.9)mmHg和0.31±0.02,均较对照组显著增高。而M+S组大鼠至第6周末才出现RVSP明显升高,但观察期间该组大鼠RVHI与对照组无统计学差异。MCT组大鼠实验第2周末Caveolin-1蛋白相对含量较Saline组显著降低(P<0.05),且在随后4周内表达进一步下调,而M+S组在实验6周内未观察到有统计学意义的Caveolin-1表达下调。结论:Caveolin-1表达下调是大鼠实验性PAH形成的重要伴随特征之一,辛伐他汀对大鼠实验性肺动脉高压具有预防作用,该机制与其抑制Caveolin-1表达下调有关。     

吸入CDDO⁃NO对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的作用

目的：研究吸入新型一氧化氮供体型甲基巴多索隆(bardoxolone methyl,CDDO-Me)衍生物CDDO-NO对野百合碱 (monocrotaline,MCT)诱导大鼠肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)的作用。方法：SD雄性大鼠随机分为6组,对照组(Con 组)、MCT 组、MCT+10 μg/kg CDDO-NO 组(MCT+10NO 组)、MCT+30 μg/kg CDDO-NO 组(MCT+30NO 组),以及 MCT+7 μg/kg CDDO-Me组(MCT+7Me组)和MCT+21 μg/kg CDDO-Me组(MCT+21Me组)。MCT组及各治疗组均给予60 mg/kg MCT腹腔注射造模,CDDO-NO及CDDO-Me治疗组在MCT注射1 h后通过口鼻暴露式雾化吸入装置给药。连续雾化吸入给药 28 d后,右心导管测量大鼠右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP),计算右心室肥厚指数(right ventricular hyper- trophy index,RVHI)和大鼠右室/体重比(RV-to-body weight ratio,RV/BW)。苏木素伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色检测肺小动脉中膜层厚度(pulmonary artery medial thickness,PAMT)及右心室心肌细胞横截面积(cross-sectional area,CSA),马松三色染色(masson trichrome staining,MTS)评估肺小动脉周围纤维化程度,α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)免疫组化染色检测肺小动脉肌化程度。结果：血流动力学及右室重构指标显示,吸入CDDO-NO或CDDO-Me均可降低MCT诱导PAH大鼠的RVSP、RVHI和RV/BW升高,其中30 μg/kg CDDO-NO降低RVHI和RV/BW的效应优于等量母体化合物CDDO-Me(21 μg/kg)。 此外,病理学研究显示,吸入30 μg/kg CDDO-NO改善MCT诱导的PAH模型大鼠右室心肌细胞肥大和肺血管中膜层肥厚、降低完全肌化型血管比例及肺血管外膜胶原沉积的效果较等量母体化合物CDDO-Me(21 μg/kg)更佳。结论：吸入CDDO-NO可通过抑制肺血管重构减轻MCT诱导的大鼠PAH,效果优于母体化合物CDDO-Me,是一种治疗PAH的潜在化合物。     

芒柄花素对肺动脉高压大鼠的治疗作用及机制研究

目的观察芒柄花素对野百合碱（MCT）诱导肺动脉高压（PAH）大鼠的治疗作用,并初步探讨其机制。方法将32只雄性SD大鼠随机分为对照组、MCT组、芒柄花素低剂量组和高剂量组,每组8只。除对照组外,其余各组大鼠皮下注射MCT建立大鼠PAH模型,芒柄花素低、高剂量组于MCT注射2周后分别予芒柄花素25、50mg/（kg·d）灌胃,持续14d,对照组等量橄榄油灌胃。造模4周后,测定大鼠右心室收缩压（RVSP）、右心重量（RVW）、右心室肥厚指数（RVHI）;HE染色观察肺血管病理形态学变化;Westernblot法测定各组肺组织α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及含核苷酸结构域的Nod样受体家族3（NLRP3）蛋白水平。RT-PCR法检测NLRP3以及ELISA检测TNF-α、IL-1和IL-6表达水平。结果与对照组比较,MCT组大鼠的RVSP、RVW和RVHI均明显升高,肺小动脉壁增厚,肺组织中α-SMA表达上调,肺组织NLRP3蛋白以及mRNA水平明显升高;TNF-α、IL-1和IL-6水平同样明显升高。与MCT组相比,芒柄花素低、高剂量组的RVSP、RVW和RVHI明显降低,肺小动脉壁增厚明显改善,肺组织α-SMA和NLRP3蛋白以及mRNA水平明显降低。TNF-α、IL-1和IL-6水平同样明显降低。结论芒柄花素可通过抑制炎症以及肺小动脉壁增厚来减轻PAH,部分作用通过NLRP3信号通路来实现。     

川芎嗪对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的影响及机制

目的 观察川芎嗪(TMP)对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压(PAH)大鼠模型的作用,并探讨相关机制。 方法 36只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、TMP治疗组(TMP组),每组12只。模型组和TMP组在第1天给予腹腔注射MCT 50 mg/kg,建立PAH模型,28 d后TMP组给予川芎嗪80 mg/kg灌胃,每天1次,连续4周。实验结束后测大鼠右心室收缩压(RVSP)、右心室肥厚指数(RVHI);取右肺中叶行苏木素-伊红(HE)和Masson染色,计算管壁厚度百分比(WT%)和管壁面积百分比(WA%);透射电镜观察肺组织结构;免疫组化法和Western blotting检测肺组织中Hippo信号通路相关蛋白YAP1、WWTR1、TEAD1表达水平。 结果 与对照组相比,模型组大鼠RVSP、RVHI升高(P<0.001,P<0.001),肺中小动脉管腔狭窄,胶原纤维增生,肺血管YAP1、WWTR1、TEAD1蛋白表达水平升高(P=0.004,P<0.001,P=0.013)。与模型组相比,TMP组大鼠RVSP、RVHI降低(P=0.001,P<0.001),肺动脉重构及右室肥厚情况有所改善,纤维化程度减轻,肺组织YAP1、WWTR1、TEAD1蛋白表达水平降低(P=0.045,P=0.011,P=0.034)。相较于对照组,TMP组RVSP、RVHI升高(P=0.045,P=0.045),YAP1、WWTR1、TEAD1蛋白表达水平上升(P=0.080,P=0.013,P=0.468),但仅有WWTR1的蛋白表达水平差异有统计学意义。提示川芎嗪作用有限。 结论 TMP可对MCT诱导的PAH大鼠模型产生作用,其机制可能与抑制Hippo信号通路蛋白表达有关。     

二乙碳酰氨嗪对野百合碱所致大鼠肺动脉高压的保护作用

目的 研究二乙碳酰氨嗪(DEC)对野百合碱所致大鼠肺动脉高压的保护作用,并探讨其可能的作用机制。方法30只SD大鼠随机分为正常组、模型组、DEC组,每组各10只。除正常组外,各组均通过腹腔注射60mg/kg野百合碱诱导肺动脉高压模型。DEC组腹腔注射35mg/(kg·d) DEC,正常组和模型组给予等体积0.9%氯化钠注射液,连续给药28天。测定右心室收缩压(RVSP)和肺动脉压(PAP),计算右心室肥厚指数(RVHI)。取肺组织行苏木精-伊红(HE)染色、α-SMA免疫组化染色和TUNEL染色以观察其肺小动脉组织形态学改变,肺动脉肌化水平和肺血管平滑肌细胞的凋亡情况。蛋白免疫印迹法检测肺组织中FADD、caspase-8、Bax和Bcl-2等蛋白的表达变化。结果 模型组RVSP、PAP和RVSI显著高于正常组,而DEC的治疗可以显著降低RVSP、PAP和RVSI值(P＜0.05)。HE染色结果显示,DEC可减轻PAH模型大鼠肺动脉内膜增生,显著降低MT%,同时减少肺组织炎性细胞浸润(P＜0.05)。α-SMA免疫组化染色结果显示,DEC有效降低MCT诱导的肺动脉肌化程度,显著提高无肌化肺动脉所占比例(P＜0.05)。MCT诱导能显著降低肺动脉壁的TUNEL阳性率,而DEC治疗可以显著提高其凋亡水平(P＜0.05)。蛋白免疫印迹结果显示,DEC能显著提高因MCT诱导而降低的FADD、caspase-8和Bax等凋亡蛋白的表达水平,同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达(P＜0.05)。结论 DEC通过调节凋亡相关通路蛋白明显改善PAH大鼠的肺动脉重塑,可成为PAH临床治疗的理想候选药物。     

血管紧张素-(1-7)对野百合碱诱导的肺动脉高压及右心室重构的影响

目的探讨血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压及右心室重构的影响.方法雄性SD大鼠30只,随机分为:正常对照组、MCT组、Ang-(1-7)组.MCT组和Ang-(1-7)组一次性颈部注射MCT 60 mg/kg,24 h后经微泵持续泵入生理盐水或Ang-(1-7)24μg/(kg.h).对照组一次性颈部注射相同体积的生理盐水,24 h后泵入生理盐水.经微泵泵入生理盐水或Ang-(1-7)4周后,通过彩色多普勒检测右心室游离壁厚度(RVFWT)、肺动脉加速时间(PAAT)和有无三尖瓣反流.监测大鼠血流动力学指标:右室收缩压(RVSP)、平均动脉压(MAP)和心率(HR).计算大鼠右心室肥厚指数(RVHI)和右心室体重指数(RVMI)的变化.通过HE染色观察肺动脉和右心室的病理变化,测定肺小动脉管壁厚度(WT)占动脉外径(ED)的百分比(WT%)及管壁面积(WA)占血管总面积的百分比(WA%).结果野百合碱诱导4周后,MCT组与对照组相比,RVSP、RVHI、RVMI、WT%、WA%和RVFWT显著升高,PAAT显著降低,部分大鼠出现三尖瓣反流.Ang-(1-7)组上述指标与对照组相比无明显的差异,未出现三尖瓣反流.病理切片显示:MCT组出现大鼠右室心肌肥大,心肌纤维化.Ang-(1-7)组心肌无明显病理改变.结论 MCT诱导的肺动脉高压模型中,早期给予Ang-(1-7)进行干预,能够逆转大鼠肺动脉压的升高和右心室重构.     

薯蓣皂苷元干预对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠的影响

目的 :探讨薯蓣皂苷元(Dio)干预对野百合碱(MCT)诱导肺动脉高压(PAH)大鼠影响。方法 :36只大鼠随机分为正常对照组、MCT模型组、肺动脉高压薯蓣皂苷元干预组,检测平均肺动脉压力(m PAP)、右心指数(RV/LV+S)、形态学指标、IL-6及凋亡指数,以观察Dio干预对MCT诱导PAH大鼠的影响。结果 :薯蓣皂苷元干预组m PAP、右心指数、肺小动脉管壁厚度、肺小动脉胶原纤维含量、肺组织匀浆中IL-6水平明显低于MCT模型组,而凋亡指数明显高于MCT模型组。结论 :Dio可能通过抑制肺血管重构、抑制炎症因子和促进肺血管平滑肌细胞凋亡等途径,防治MCT诱导的大鼠PAH。     

间歇性低压低氧对大鼠肺动脉高压的 预防作用及血管保护机制

目的 采用野百合碱（MCT）诱导雄性SD 大鼠肺动脉高压（PAH）模型,观察间歇性低压低氧（IHH） 对动物模型PAH 的预防作用及其对肺血管的保护机制。方法 大鼠随机分为正常对照组（CON 组）、肺动 脉高压组（PAH 组）、间歇性低压低氧组（IHH 组）和IHH+MCT 组。CON 组不进行任何处理,28 d 后直 接行右心室收缩压（RVSP）和肺动脉平均压（mPAP）的测定,计算右心室肥厚指数（RVHI）并行血管环 灌流实验观察血管反应性改变。PAH 组经腹腔注射MCT 14 d 后进行实验。IHH 组接受模拟5 km 海拔高 度,6 h/d 的IHH 处理28 d 后实验。IHH+MCT 组先经受28 d 的IHH 后,腹腔注射MCT 14 d 后实验。结果 PAH 组大鼠从注射MCT 后1 周体重较CON 组减轻,倦卧,喘促,活动量、进食量减少。IHH+MCT 组大 鼠一般情况较同期的PAH 组有所改善,但较CON 组差。实验过程中PAH 组死亡2 只,其余各组均全部存 活。PAH 组的mPAP、RVSP、RV、LV+S、RVHI 与其他组比较,差异有统计学意义（P <0.05）,PAH 组高 于其他组,IHH+MCT 组的指标较PAH 组显著降低。PAH 组大鼠肺动脉的内皮依赖性血管收缩及舒张反应 与CON 组比较,差异有统计学意义（P <0.05）,PAH 组受损,而IHH 干预后,可改善其受损的内皮依赖性的 血管收缩及舒张反应。结论 IHH 能够有效降低MCT 诱导的PAH 大鼠升高的mPAP、RVSP、RV、LV+S、 RVHI,且对PAH 大鼠肺血管的内皮依赖性血管收缩及舒张反应具有保护作用。     

薯蓣皂苷元对肺动脉高压大鼠肺血管重构的影响

目的：探讨薯蓣皂苷元（Dio）对野百合碱（MCT）诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重构的影响。方法：将30只雄性 SD 大鼠随机分为正常对照组、MCT 组和 Dio 组,每组10只。MCT 组和 Dio 组一次性腹腔注射野百合碱60 mg/kg,建立大鼠肺动脉高压模型。Dio 组每天给予 Dio 80mg/kg 灌胃,对照组和 MCT 组给予相同量溶剂灌胃。待药物干预满4周后,分别测量各组干预后平均肺动脉压力（mPAP）、右心室肥大指数（RVHI）、肺小动脉管壁厚度占管径的百分比（WT％）和管壁面积占血管总面积的百分比（WA％）;采用免疫组化检测肺组织核因子-κB（NF-κB）的表达。结果：MCT 组的 mPAP、RVHI、WT％、WA％及 NF-κB 的表达水平均显著高于对照组和 Dio 组;经薯蓣皂苷元干预后,mPAP、RVHI、WT％、WA％及 NF-κB 的表达水平均明显降低。结论：薯蓣皂苷元能够缓解 MCT诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重构,其机制可能与抑制 NF-κB 的表达有关。     

氟伐他汀对大鼠肺动脉高压的预防作用及对Caveolin-1表达的影响

目的:观察氟伐他汀对大鼠实验性肺动脉高压(PAH)的预防作用,并探讨caveolin-1与PAH的关系。方法:98只Wistar大鼠被随机分为3组:M+F组大鼠首先给予野百合碱(MCT,30 mg/kg)皮下注射和氟伐他汀(1 mg/kg)灌胃,每日各1次,连续2周,自第2周末至第6周末继续按氟伐他汀初始给药方案灌胃而不再进行MCT皮下注射。MCT组大鼠给予每日1次MCT(30 mg/kg)皮下注射,每日1次,且自第1周开始至第6周末给予同氟伐他汀等体积的生理盐水灌胃,每日1次。Saline组给予生理盐水皮下注射或灌胃。自实验开始间隔2周测定各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥厚指数(RVHI)及肺组织caveolin-1蛋白相对含量。结果:MCT组大鼠实验第4周末mPAP和RVHI值均较Saline组显著增高。M+F组大鼠至第6周末才出现mPAP明显升高,但观察期间该组大鼠RVHI与Saline组比较差异无统计学意义。MCT组大鼠实验第2周末caveolin-1蛋白相对含量较Saline组显著降低(P<0.05),至第4周末和第6周末,caveolin-1表达进一步下调,而M+F组未观察到有统计学意义的caveolin-1表达下调。结论:Caveolin-1表达下调是大鼠实验性PAH形成的重要原因,氟伐他汀预防大鼠肺动脉高压形成的机制与其抑制caveolin-1表达下调有关。     

川牛膝醇提物对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的影响及机制研究

目的研究川牛膝醇提物对野百合碱(MCT)诱导的大鼠肺动脉高压的影响及其相关机制。方法将40只SD大鼠随机均分为5组:对照组、MCT组、高剂量组(川牛膝醇提物24 g/kg)、中剂量组(川牛膝醇提物12 g/kg)和低剂量组(川牛膝醇提物6 g/kg)。后4组大鼠均一次性腹腔注射MCT 60 mg/kg建立肺动脉高压模型,对照组注射等量生理盐水。MCT注射第28天,高、中、低剂量组分别给予相应剂量的川牛膝醇提物灌胃。6周后,测量各组大鼠平均肺动脉压(m PAP)和右室收缩压(RVSP),检测血清丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)的活性,苏木素-伊红(HE)染色法观察并计算肺小动脉血管壁厚度(WT)百分比,称重法计算右心室肥厚指数,采用Westem blot、逆转录聚合酶链反应(RTPCR)法分别观察大鼠肺组织磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B (Akt)蛋白及其mRNA的表达。结果与对照组结果比较,MCT组和低剂量组m PAP、RVSP、右心室肥厚指数、WT百分比明显升高(P 0. 05),PI3K、Akt蛋白及其mRNA表达水平明显升高(P 0. 05)。与MCT组结果比较,高、中剂量组m PAP、RVSP、右心室肥厚指数、WT百分比明显降低(P 0. 05),PI3K、Akt蛋白及其mRNA表达水平明显降低(P 0. 05)。高、中剂量组与对照组比较,m PAP、RVSP、右心室肥厚指数、WT百分比差异无统计学意义(P 0. 05),PI3K、Akt蛋白及其mRNA表达水平差异无统计学意义(P 0. 05)。高、中、低剂量组SOD活性明显高于对照组,MDA含量明显低于对照组(P 0. 05)。结论川牛膝醇提物可以降低野百合碱诱导的肺动脉高压,抑制氧化应激反应,降低肺血管重构,其机制可能与下调肺组织PI3K/Akt信号通路有关。     

半边莲生物碱对肺动脉高压大鼠ET-1信号通路的影响

目的 观察半边莲生物碱对肺动脉高压(PAH)大鼠肺小动脉重构的影响并探讨其机制.方法 24只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组、模型组和半边莲生物碱组,每组8只.腹腔注射野百合碱(MCT)复制PAH模型.半边莲生物碱干预4周后, HE染色观察肺小动脉病理学变化,ELISA法检测大鼠血浆内皮素-1(ET-1)水平,免疫组化法检测肺组织内皮素受体A(ET_A)的表达.结果 半边莲生物碱可显著改善肺小动脉重构,降低血浆ET-1水平及肺组织ET_A的表达.结论 半边莲生物碱可抑制MCT所致的PAH大鼠肺小动脉重构,这可能与其显著降低大鼠血浆ET-1水平及肺组织ET_A的表达有关.     

茶多酚干预缺氧诱导的大鼠肺高血压的实验研究

目的探讨茶多酚(TP)对缺氧诱导的大鼠肺高血压(PH)的作用及可能机制。方法 24只SD大鼠随机均分为正常对照组(C)、缺氧组(H)和TP组。缺氧前TP组大鼠予TP灌胃(200mg.kg-1.d-1),C和H组大鼠接受等体积生理盐水灌胃,随后TP和H组大鼠置于常压间断缺氧舱(8h/d,6天/周)4周。4周后比较各组的右心室收缩压(RVSP)、平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥厚指数(RVHI)及肺小动脉管壁厚度,比较肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)凋亡及肺组织XIAP mRNA表达水平。结果 H组大鼠的RVSP、mPAP、RVHI、肺小动脉管壁厚度均比C组显著升高(P<0.01),且PASMCs凋亡明显减少(P<0.01),肺组织XIAP mRNA表达显著升高(P<0.01)。与H组相比,TP组RVSP、mPAP及RVHI均明显降低,肺小动脉管壁增厚程度减轻,而PASMCs凋亡增加(P<0.05),肺组织XIAP mRNA表达降低(P<0.05)。结论 TP可改善缺氧诱导的大鼠PH,其机制可能与抑制肺组织XIAP mRNA表达水平促进PASMCs凋亡有关。     

紫杉醇脂质体对肺动脉高压大鼠 肺血管重构的干预作用

目的 探讨紫杉醇脂质体对野百合碱（monocrotaline,MCT）诱导肺动脉高压模型大鼠肺血管重构的影响。方法 将30只雄性Sprague–Dawley大鼠随机分为正常对照组（正常组）、野百合碱模型组（MCT组）和紫杉醇脂质体组（治疗组）,每组各10只;MCT组和治疗组大鼠腹腔注射1%MCT溶液造模,造模第21天起,治疗组大鼠予尾静脉注射紫杉醇脂质体,正常组和MCT组大鼠予尾静脉注射等量生理盐水,每3d注射1次,35d后测定各组大鼠右心室收缩压（right ventricular systolic pressure,RVSP）和右心室肥厚指数（right ventricular hypertrophy index,RVHI）;观察肺组织病理形态并检测肺动脉中膜厚度百分比、血管壁面积指数、增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA）及α–平滑肌肌动蛋白（α–smooth muscle actin,α–SMA）表达水平。结果 MCT组大鼠的RVSP、RVHI、肺动脉中膜厚度百分比、血管壁面积指数、PCNA及α–SMA表达均显著高于正常组（P<0.05）,治疗组大鼠的RVSP、RVHI、肺动脉中膜厚度百分比、血管壁面积指数、PCNA及α–SMA表达均显著低于MCT组（P<0.05）。结论 紫杉醇脂质体可降低MCT诱导肺动脉高压大鼠的肺动脉压力,缓解肺血管重构。     

雷米普利对肺动脉高压大鼠肺血管平滑肌细胞的增殖和重构的影响

目的探讨雷米普利对野百合碱（monocrotaline,MCT）诱导的肺动脉高压大鼠肺血管平滑肌细胞的增殖和重构的影响.方法雄性SD大鼠30只,随机分为：正常对照组、MCT组、MCT＋雷米普利组.后两组颈部注射MCT60mg/kg后,用雷米普利灌胃4周.对照组颈部注射生理盐水后,用生理盐水灌胃4周.测定大鼠的右室收缩压（RVSP）和心室重量变化,测定肺小动脉管壁厚度（WT）占动脉外径（ED）的百分比（WT%）及管壁面积（WA）占血管总面积的百分比（WA%）.采用免疫组化比较肺血管平滑肌细胞（VSMC）α-平滑肌肌动蛋白（α-actin）及增殖细胞核抗（PCNA）的阳性表达.结果MCT组与正常对照组相比,RVSP、右心室（RV）/左心室加室间隔（LV＋S）、RV/体重（BW）、（LV＋S）/BW、WT%、WA%、PCNA阳性率显著升高,MCT＋雷米普利组上述指标低于MCT组.MCT组与正常对照组相比α-actin染色IOD值显著降低,而MCT＋雷米普利组与MCT组相比α-actin染色IOD值显著升高.结论在MCT诱导的肺动脉高压模型中,雷米普利抑制肺血管平滑肌细胞由收缩表型向合成表型转化,抑制平滑肌细胞的增生,减缓肺血管重构进程.     

重组Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的作用及机制研究

目的:观察早期应用重组Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白(rhTNFR-Fc)对野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的大鼠肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)的作用,并探讨其机制?方法: 成年雄性SD大鼠24只, 随机分为正常对照组(C组)?rhTNFR-Fc组(R组)?MCT模型组(M组)?MCT+rhTNFR-Fc组(M+R组)?建立MCT诱导的PAH模型,测定各组平均肺动脉压 (mPAP)?右心肥厚指数,检测各组肺小动脉血管管壁厚度占血管外径的百分比(WT%),应用ELISA法测定各组肺组织匀浆白介素-6(interleukin-6,IL-6)?肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)水平,Western blot法测定肺组织核因子-κB(NF-κB)蛋白水平?结果:①M组大鼠mPAP?右心肥厚指数及WT%值较C组显著升高,差异具有统计学意义(P < 0.05),rhTNFR-Fc可抑制MCT诱导的大鼠mPAP的升高(P < 0.05)及肺小动脉管壁的增厚(P < 0.05);②M组大鼠肺组织匀浆中IL-6?TNF-α水平与C组比较明显增高,差异有显著性(P < 0.05),rhTNFR-Fc可抑制MCT诱导的PAH大鼠肺组织中IL-6?TNF-α的表达(P < 0.05);③M组大鼠肺组织中NF-κB表达与C组比较显著增加(P < 0.05),rhTNFR-Fc可抑制MCT诱导的PAH大鼠肺组织中NF-κB的表达增加(P < 0.05)?结论: rhTNFR-Fc可能通过抑制NF-κB信号通路的激活及IL-6?TNF-α等炎症因子的表达防治MCT诱导的大鼠PAH?     

二脒那秦在肺动脉高压模型大鼠中的预防和治疗作用

目的探究二脒那秦(DIZE)对肺动脉高压(PAH)模型大鼠的预防及治疗作用。方法采用左肺叶切除联合野百合碱(MCT)腹壁皮下注射建立PAH大鼠模型,100只成年雄性Wistar大鼠随机分成空白对照组(A组)、DIZE对照组(B组)、PAH模型组(C组)、DIZE处理PAH模型组(D组)和(DIZE+C-16)处理PAH模型组(E组),利用活性荧光共振能量转移(FRET)和酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血管紧张素转化酶2(ACE2)、血清IL-6及IL-8水平,并测定平均肺动脉压(m PAP)、右心室肥厚指数(RVHI),计算中膜厚度与肺动脉外径的比例(WT)、内膜增生评分,并通过弹力纤维染色分析肺血管病变。结果 RVHI、ACE2酶活性、WT及内膜增生评分比较:与A组比较,C组、D组和E组差异有统计学意义(P0.05);D组和E组差异有统计学意义(P0.05)。五个组在各个指标整体分析中差异有统计学意义(P0.05)。结论二脒那秦可以提高ACE2酶活性,并有效降低m PAP、RVHI和WT,同时减轻肺动脉中膜肥厚,并抑制肺小动脉内膜增生。该研究结论为二脒那秦治疗人类PAH提供实验基础。     

辛伐他汀和阿司匹林联合用药对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠的研究

目的观察联合应用辛伐他汀和阿司匹林对野百合碱诱导大鼠肺循环血流动力学和肺小动脉重构的作用。方法 60只Sprague-Dawley大鼠随机分为5组：对照组、肺动脉高压组、辛伐他汀组、阿司匹林组和联合用药组。野百合碱（60 mg/kg）皮下注射后第1 d至第28 d,分别给予辛伐他汀（2 mg/kg）、阿司匹林（1 mg/kg）或两药联合每日1次灌胃。右心导管测定肺动脉平均压（mPAP）,以右心室/（左心室＋室间隔）比值作为评价右心室肥厚的指标（RVHI）。病理图像分析系统测定并计算动脉管壁直径%以评价肺血管重构严重程度。ELISA方法测定肺组织匀浆白细胞介素6（IL-6）水平。结果与肺动脉高压组比较,辛伐他汀、阿司匹林均可显著降低mPAP（34.1±8.4）mm Hg、（38.3±7.1）mm Hg比（48.4±7.8）mm Hg],抑制肺小动脉管壁增厚（P〈0.05）。与单药组比较,联合用药对mPAP、RVHI和肺小动脉重构的抑制作用更显著,并且联合药物进一步降低了肺组织IL-6水平和肺动脉周围炎症评分（P〈0.05）。结论辛伐他汀和阿司匹林联合应用对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠的干预作用优于单药,其机制可能与两药的协同抗炎作用有关。     

法舒地尔对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠骨形态蛋白受体表达的影响

目的 通过观测法舒地尔在野百合碱(MCT)诱导肺动脉高压(PAH)大鼠肺血管结构重构过程中对骨形态蛋白受体(BMPR)表达的影响,探讨法舒地尔改善MCT诱导肺血管结构重构的机制。方法 4周龄Wistar大鼠60只随机分为早/晚期正常对照组、早/晚期肺动脉高压对照组、早/晚期治疗组,每组10只。皮下注射MCT建立大鼠PAH模型,早期治疗组在注射MCT 1周后应用法舒地尔治疗,8周结束;晚期治疗组在第9周开始治疗,12周结束。图像分析系统测定肺小动脉管壁厚度占外径的百分比(WT%)和管壁面积占血管总面积的百分比(WA%);实时荧光定量PCR检测肺动脉中BMPR1A、BMPR2基因表达量,Western blotting检测BMPR1A、BMPR2蛋白以及磷酸化肌球蛋白磷酸酶靶蛋白1(p MYPT1)的表达。结果 早/晚期肺动脉高压对照组WT%和WA%分别较早/晚期正常对照组显著增高(P＜0.05),法舒地尔治疗后,早/晚期治疗组WT%和WA%分别较早/晚期肺动脉高压对照组显著降低(P＜0.05),且晚期肺动脉高压治疗组明显低于早期肺动脉高压治疗组(P＜0.05)。PCR及Western blotting结果显示,BMPR1A及BMPR2基因和蛋白在早∕晚期肺动脉高压对照组中的表达量均分别明显低于早∕晚期正常对照组(P＜0.05),法舒地尔治疗后,早∕晚期治疗组中的表达量均显著增高(P＜0.05)。p MYPT1蛋白在早∕晚期肺动脉高压对照组中较正常对照组明显增高(P＜0.05),法舒地尔治疗后,其表达在早∕晚期治疗组均显著降低(P＜0.05)。结论 法舒地尔通过上调骨形态蛋白受体基因、蛋白表达,抑制并逆转MCT诱导肺动脉高压大鼠肺血管重构中平滑肌细胞的增殖。     

水飞蓟素对野百合碱诱发肺动脉高压大鼠肺血管重构的保护作用

目的探讨水飞蓟素对野百合碱(MCT)诱发肺动脉高压大鼠模型肺血管重构的保护作用及机制。方法 24只雄性SD大鼠随机分为正常对照组(C组)、MCT诱发肺动脉高压模型组(M组)、水飞蓟素治疗组(S组),每组8只。28d后,右心导管法测量各组右心室收缩压(RVSP),称量法计算右心室肥大指数(RVHI),HE染色和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)免疫组织化学染色观察肺血管重构,TUNEL法检测肺动脉平滑肌细胞凋亡,RT-PCR法行肺组织Fas mRNA半定量检测。结果与M组比较,S组RVSP、RVHI、α-SMA表达均降低(P<0.01),肺动脉平滑肌细胞凋亡稍升高,肺组织Fas mRNA表达升高(P<0.05)。结论水飞蓟素对野百合碱诱发肺动脉高压大鼠肺血管重构具有保护作用。