米诺膦酸的合成

2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯在碳酸氢钠和二噁烷中环合制得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯,再经浓盐酸水解、与三氯氧磷/亚磷酸反应、浓盐酸水解后用水重结晶,制得高纯度抗骨质疏松药米诺膦酸,总收率约23％(以2-氨基吡啶计).     

1,2,2-三甲基丙氧基-苯氧基-甲膦酰-对-氨基-和-偶氮基-中国鲎血蓝蛋白的制备

报道了1,2,2-三甲基丙氧基-苯氧基-甲膦酰-对-氨基和偶氮基中国鲎血蓝蛋白的合成。它们的合成是由甲膦酰二氯(1)与对-硝基苯酚作用,制得对-硝基苯氧基甲膦酰氯(2),化合物(2)再与1,2,2-三甲基丙醇反应,生成甲磷酸(1,2,2-三甲基丙基-O′-对-硝基苯基)酯(3),化合物(3)中的硝基经10％Pd-C催化氢化,转化成氨基化合物(4)。化合物(4)与中国鲎血蓝蛋白(TTH)用缩合法和重氮化法制备了缩合物(Ⅰ)和偶联物(Ⅱ)它们是均未见报道的新化合物,生物试验表明,化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)可诱导产生一定的抗体。     

3个唑来膦酸衍生物的HPLC法测定

建立了高效液相色谱法测定3个唑来膦酸衍生物——1-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1,1-双膦酸、1-羟基-4-(1H-咪唑-1-基)丁烷-1,1-双膦酸和1-羟基-5-(1H-咪唑-1-基)戊烷-1,1-双膦酸.使用C18色谱柱,以4 mmol/L磷酸二氢钠缓冲液(pH 5.3)-甲醇(30∶70,含5 mmol/L溴化四丁铵)为流动相,检测波长210 nm.上述3个化合物在0.2～1 mg/ml范围内线性关系良好.回收率分别为101.7％、100.3％和99.8％,RSD为1.26％、1.43％和1.61％.     

新型杂环双膦酸类化合物米诺膦酸的合成新工艺研究

目的是研究设计米诺膦酸合成新工艺。对国内外米诺膦酸合成工艺进行对比分析,设计新的合成路线,突出本工艺有特点。现合成2-氨基吡啶及2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,以上述两个物料为起始物料,制备咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,再制备2-(咪唑并[1,2-α]吡啶基-3-基)乙酸,最后制备米诺膦酸原料,通过精制得米诺膦酸纯品。所设计工艺路线可行,在合成过程中生产成本低,收率高,可进行商业化生产,具有较广阔的应用前景。整个生产过程对起始物料及中间体均制定严格内控标准,所制备样品产品质量较好。     

N6-苯甲酰基-2'-叔丁基二甲基硅氧基腺苷-3'-H-膦酸的合成工艺研究

目的 研究N~6-苯甲酰基-2′-叔丁基二甲基硅氧基腺苷-3′-H-膦酸的合成工艺。方法 以腺苷为起始原料,先对腺苷的嘌呤氨基进行苯甲酰基保护,再分别向腺苷的5′位和2′位引入二甲氧基三苯甲基(DMT)和叔丁基二甲基硅基(TBDMS)保护基,制备得到关键中间体N~6-苯甲酰基-5′-二甲氧基三苯甲氧基-2′-叔丁基二甲基硅氧基腺苷(3)。中间体3与磷试剂2-氯-4H-1,3,2-苯并二氧磷杂环己烷-4-酮反应引入膦酸基团,最后使用二氯乙酸脱除DMT保护基得到目标产物。结果 经过5步反应得到了目标化合物N~6-苯甲酰基-2′-叔丁基二甲基硅氧基腺苷-3′-H-膦酸,并利用~1H-NMR、~(31)P-NMR、质谱等方法确证了其结构。本合成工艺的总收率为35.7%,目标化合物的质量分数为98.5%。结论 该合成工艺与原有方法相比步骤短,操作简单,具有良好的应用前景。     

2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成工艺改进

目的改进骨质疏松治疗药米诺膦酸的关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成工艺。方法以反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯和2-氨基吡啶为起始原料,经环合、水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。结果与结论该合成方法首次以纯水替代有机溶剂作为反应溶剂,采用"一锅法"合成目标化合物,降低了该中间体的制备成本,而且环境友好,更适合于工业化生产。     

唑来膦酸的合成

目的　以 2 - (咪唑 - 1-基 )乙酸盐酸盐为原料合成唑来膦酸。方法　采用反应物浓磷酸自身作为溶剂 ,以无水乙醇作为结晶溶剂 ,合成唑来膦酸。结果和结论　避免了有毒有机溶剂的使用 ,将产物收率由 4 1.0 %提高到了 5 8.8%。唑来膦酸的结构经1HNMR、MS得到确证。     

5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成

3,5-二硝基三氟甲苯(2)与氟化四甲铵进行氟代反应,所得单氟中间体再与4-甲基-1H-咪唑进行取代反应得到5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯(3),然后在Pd/C催化下氢化还原制得抗肿瘤药尼罗替尼的中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-眯唑-1-基)-苯胺(1),总收率约50％(以2计).     

3,3-二(二苄氧膦酰基)丙酸和3,3-二(二苄氧膦酰基)丙醇的合成

目的 合成3,3-二(二苄氧膦酰基)丙酸(5)和3,3-二(二苄氧膦酰基)丙醇(6)。方法以亚甲基偕二膦酸四乙酯(1)为原料经水解、氯膦酰化、酯化、缩合得3,3-二(二苄氧膦酰基)丙酸(5),随后选择性硼氢化还原得3,3-二(二苄氧膦酰基)丙醇(6)。结果化合物(5)、(6)的结构经IR、^1HNMR和质谱确证。结论所用方法合成3,3-二(二苄氧膦酰基)丙酸(5)和3,3-二(二苄氧膦酰基)丙醇(6)较理想。     

绝经后骨质疏松症治疗药唑来膦酸

美国FDA于2007年8月批准诺华制药公司的唑来膦酸(商品名:Reclast)用于绝经后骨质疏松症。该药为破骨细胞性骨质再吸收双膦酸抑制剂。化学名为(1-羟基-2-咪唑-1-基-磷酸乙基)磷酸一水合物。唑来膦酸在破骨细胞主要的作用靶点是法呢基焦磷酸合酶,给药后可迅速扩散至骨头,并优先定     

N-[3',3'-双(膦羧基)丙基]-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-3-氨基丙酰胺的合成及表征

目的合成N-[3’,3’-双(膦羧基)丙基]-3-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-3-氨基丙酰胺,并进行体外骨靶向性实验。方法以3,3-双(二乙氧膦酰基)-1-硝基丙烷(1)为原料,经氢化还原,再与N-苄氧羰酰异苯丙氨酸氮芥(2)偶联,催化氢化还原得到化合物(4),用溴代三甲基硅烷脱去膦酸酯的烷基得到目标化合物T。用羟磷灰石晶体作为骨模型,测定偶联物T的趋骨性。结果和结论目标物T经1HNMRI、R、MS得到结构确证,体外骨靶向性实验显示,目标物T有良好的骨靶向性。     

3-1',1'-双膦酸乙基-5-氟尿嘧啶的合成及其初步的骨靶向性研究

目的　合成骨靶向性好的3-1 ,1 -双膦酸乙基-5-氟尿嘧啶。方法　将呋喃啶与亚乙烯基偕二膦酸四乙酯偶联,随后脱去偕二膦酸的酯基得到目标化合物,并采用羟磷灰石晶体吸附实验考察目标物的骨靶向性。结果和结论　合成了目标化合物物4,并经1ＨＮＭＲ、ＩＲ和ＭＳ确证结构;体外骨靶向性实验结果显示目标物4有较好的骨靶向性。     

2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸的合成

对头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的合成工艺进行了研究。选用国内易得的(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)作为起始原料,经过氨基保护、M ichae l加成-消除和选择性酯化三步反应制得目标化合物1,反应总收率63.0%。该工艺操作简单,生产成本低,适合工业化生产。     

1,2-双[双(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷的合成改进

目的合成1,2-双[双(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷并进行工艺改进。方法以三乙氧基膦为原料,经与1,2-二溴乙烷加成,再经四氢铝锂还原得乙二膦,最后与乙烯基乙醚加成制得1,2-双[双(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷。结果所得产物化学结构经红外光谱、核磁共振谱及质谱等确证。结论改进的合成工艺简便、合理且可行。     

伊班膦酸注射液

[通用名称]ibandronic acid injection,伊班膦酸注射液[商品名]Bondronat,邦罗力[化学名称]3-（N-甲基-N-戊基）氨基-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸,一钠,一水合物。     

阿仑膦酸钠防治骨质疏松症专家共识

1 成分 福善美(Fosamax)是一种含氮原子的双膦酸盐,其化学成分是(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸单钠盐三水合物,通用名为阿仑膦酸钠.     

7-氨基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸的合成

目的：研究头孢丙烯中间体7-氨基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸的合成工艺。方法：以GCLE为起始原料,经Wittig反应、脱4、7位保护基制得产品。控制反应原料的纯度、反应温度。结果：总收率达到60％。结论：该合成工艺原料易得,反应条件较温和,有一定的工业生产价值。     

1-三苯基甲基-4-咪唑甲醛的合成

1-三苯基甲基 - 4-咪唑甲醛 ( 1 )是合成正处于 期临床的抗癌药 girolline[1]、组氨酸及其衍生物的重要中间体[2 ,3 ] 。可用 1 -三苯甲基 - 4-碘咪唑与 DMF反应得到 ,产率 83% [4] ,但需用正丁基锂及低温( - 78℃ )反应 ,原料和试剂价格昂贵。也有报道用4,5 -咪唑二羧酸为原料 ,经二聚、脱羧、酯化、N-烷基化、还原反应得到中间体 1 -三苯甲基 - 4-咪唑甲醇 ,但路线长 ,收率 62 % [5] 。本文参考文献[6,7] ,以果糖 ( 2 )为原料 ,经环合、氧化和 N -烷基化制得 1 ,并进行了改进。 4的制备将文献 [7]需将 3转化为盐酸盐改为由 3直接氧化得…     

3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯甲基)吡咯烷酒石酸盐的制备

以L-苹果酸(2)为原料,经与苄胺缩合、还原、氢解脱苄、磺酰化、烷基化、脱保护基、水解后成盐制得氢溴酸达非那新关键中间体3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯甲基)吡咯烷酒石酸盐,总收率约22%(以2计).     

米诺膦酸的合成研究

目的合成米诺膦酸。方法以2氨基吡啶和顺丁烯二酸酐为起始原料,经环合、酯化、氯代、还原和水解反应得到关键中间体2(咪唑并[1,2 a]吡啶3基)乙酸盐酸盐,该中间体再与亚磷酸反应后得到目标产物米诺膦酸。结果目标化合物的总收率为21.4%,其结构经MS、1H-NMR、13C-NMR、IR确证,高效液相色谱测得终产物的的纯度质量分数大于99.9%。结论该合成工艺简化了操作,降低了合成成本,适合于工业化生产。