富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊在中国人体内的药代动力学

研究富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊在中国人体内的药代动力学特征。12名健康受试者依次进行低剂量(300mg)单、多次给药;高(600 mg)剂量单次给药和低剂量饮食影响单次给药的药代动力学试验,计算药代动力学参数。受试者单次口服300 mg和600 mg受试制剂后,替诺福韦的cmax分别为(305.4±96.4)和(590.0±149.6)ng/mL,AUC0-72 h分别为(2 396±489)和(4 465±1 042)ng.h/mL,t1/2分别为(19.9±2.4)和(21.9±3.0)h。结果显示替诺福韦在300～600 mg剂量范围内呈现线性药代动力学特征,体内过程不受性别差异的影响。与空腹给药相比,高脂餐后给药的tmax延后1.6 h,AUC0-72 h提高约32%。多次给药达稳态后,替诺福韦的稳态血药浓度波动度为2.7±0.6,累积常数Rcmax为1.3±0.3,RAUC为1.7±0.4,在人体内的暴露量增加约70%。     

复方孕二烯酮周效避孕贴剂的体外经皮渗透及体内药代动力学

制备含孕二烯酮与炔雌醇的周效避孕贴剂,并对其体内外质量进行考察。分别建立孕二烯酮和炔雌醇体外含量测定的HPLC法,进行鼠皮渗透试验,并按照中国药典测定释放度;分别建立孕二烯酮和炔雌醇体内分析的LC-MS/MS和GC-MS法,研究贴剂家兔经皮给药的药代动力学行为。结果表明,孕二烯酮与炔雌醇的体外鼠皮渗透均呈零级动力学,渗透速率分别为0.377,0.092μg/(cm2.h);两种药物的体外释放均符合Higuchi方程,168 h累积释放百分率分别为90.7%和92.2%;复方孕二烯酮贴剂与市售片剂家兔给药后,孕二烯酮的cmax分别为(4.44±0.24),(8.43±2.15)ng/mL,tmax分别为(12.50±1.96),(0.20±0.05)h,AUC分别为(1 029.25±91.58),(311.84±100.88)ng/mL.h;炔雌醇cmax分别为(2.63±0.13),(7.85±1.73)ng/mL,tmax分别为(48.44±7.61),(0.25±0.02)h,AUC分别为(752.40±62.91),(216.10±56.83)ng/mL.h。两种药物的周效贴剂与市售片剂相比,cmax显著减小,tmax明显延长,AUC显著增大,具有显著或极显著性差异。复方孕二烯酮贴剂一次给药即能维持较长时间(7 d)平稳的血药浓度,有望成为新型的非口服避孕制剂。     

饮食对甲磺酸雷沙吉兰人体药代动力学的影响

采用开放、随机、自身对照交叉试验设计,考察高脂餐对雷沙吉兰在健康中国人体内的药代动力学影响。12名健康受试者分别于空腹或高脂餐后,单次口服甲磺酸雷沙吉兰片1 mg,0～8 h间隔采集血样,0～24 h间隔采集尿样,采用LC-MS/MS法测定雷沙吉兰的血药与尿药浓度,DAS 2.1计算药代动力学参数。雷沙吉兰在0.006 4～12.8 ng/mL范围内线性关系良好。测得空腹和高脂餐后口服甲磺酸雷沙吉兰片1 mg,雷沙吉兰的cmax分别为(3.93±1.55)和(1.58±0.75)ng/mL,tmax分别为(0.5±0.2)和(0.9±0.8)h,t1/2分别为(1.08±0.78)和(1.51±0.63)h,AUC0-8 h分别为(2.81±0.92)和(2.43±0.77)ng.h/mL,24 h内以雷沙吉兰形式经尿液分别排泄(0.20±0.12)%和(0.20±0.09)%。结果表明建立的LC-MS/MS法准确可靠,高脂饮食对雷沙吉兰的吸收速率有显著影响,但对吸收程度、尿排泄率无显著影响。     

福多司坦片在健康志愿者中的药代动力学研究

目的:研究福多司坦的人体药代动力学。方法:36名健康受试者随机分为600,400,200 mg 3个剂量组,每组12人,口服福多司坦片600,400,200 mg后,用高效液相色谱-荧光检测法测定血浆中福多司坦浓度。结果:单次口服福多司坦高、中、低剂量组的cmax分别为(22.44±7.61),(12.91±2.93),(6.53±1.61)μg/mL;tmax分别为(0.52±0.37),(0.44±0.15),(0.40±0.21)h。中剂量组多次口服福多司坦后所测cmax和tmax分别为(13.64±4.39)μg/mL(、0.55±0.50)h,平均稳态血药浓度为(3.67±0.95)μg/mL。低剂量组饮食后口服福多司坦后所测cmax和tmax分别为(3.37±0.68)μg/mL、(1.40±0.78)h。结论:健康受试者单次口服高、中、低3个剂量的福多司坦后,药代动力学参数tmax、Kt、1/2、MRT相近,cmax、AUC0-τ与剂量呈依赖性。对3个剂量的AUC0-τ进行方差分析,结果表明消除体重因素后,男性和女性健康受试者的AUC0-τ之间没有显著性差异(P>0.05),多次给药后福多司坦的人体药动学参数与单次给药的药代动力学参数基本一致,饮食组与空腹组的cmax及tmax差异有极显著性意义(P<0.01)。     

青霉素V钾片的人体药物动力学和生物等效性研究

目的:建立人血浆中青霉素V钾浓度的LC-MS/MS测定法,研究健康受试者单剂量口服青霉素V钾受试或参比片后的药动学和生物等效性。方法:以青霉素钠为内标,血浆样品经甲醇沉淀蛋白,以Waters Symmetry C18色谱柱甲醇-pH5.1醋酸铵缓冲溶液(50∶50)流动相分离,LC-MS/MS法SRM测定青霉素V钾的浓度。20名健康受试者进行随机双交叉试验。结果:青霉素V钾的线性范围为0.05~20μg/mL(r=0.999 8),最低定量限为50 ng/mL,萃取绝对回收率大于90%。受试片和参比片的主要药动学参数:cmax分别为(10.36±3.67)μg/mL和(11.70±4.67)μg/mL;tmax分别为(0.8±0.4)h和(0.6±0.3)h;t1/2(λZ)分别为(0.92±0.25)h和(0.92±0.25)h;AUC0-8分别为(13.58±2.22)μg.h/mL和(13.17±2.70)μg.h/mL;AUC0-∞分别为(13.62±2.21)μg.h/mL和(13.22±2.70)μg.h/mL。由两种制剂的AUC0-8计算,受试片的相对生物利用度为(107.1±27.7)%。结论:建立的LC-MS/MS测定法专属准确,灵敏度适宜,测得青霉素V钾试验片与参比片生物等效。     

辛伐他汀自乳化释药系统处方优化及Beagle犬体内药代动力学

目的:优化辛伐他汀自乳化释药系统(SEDDS)处方并对其体外释放及Beagle犬上药代动力学进行研究。方法:以辛伐他汀在不同种类及比例的油相、表面活性剂中的溶解度为考察指标,筛选辛伐他汀SEDDS处方;采用反向透析法测定体外释药性能;采用LC-MS/MS法测定6只Beagle犬经口给予辛伐他汀SEDDS和市售参比制剂后不同时间血药浓度。结果:优化的辛伐他汀SEDDS处方为辛伐他汀20mg、肉豆寇酸异丙酯(IPM)240mg、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH-40)160mg、十二烷基硫酸钠0.5%。受试制剂与参比制剂的主要药代动力学参数tmax分别为(4.10±1.70)h和(2.7±0.8)h,cmax分别为(24.14±15.90)ng/mL和(27.85±12.94)ng/mL,t1/2分别为(6.27±3.03)h和(2.83±0.37)h,AUC0-τ分别为(214.05±127.72)ng·h/mL和(142.77±66.54)ng·h/mL,相对生物利用度为(141.60±24.80)%。结论:按优化处方制得的辛伐他汀SEDDS大大提高了辛伐他汀的生物利用度。     

两种咪唑斯汀缓释制剂体内生物利用度和药动学研究

目的 对两种上市的咪唑斯汀缓释制剂进行人体药动学的研究,以评价两厂家生产的咪唑斯汀缓释片是否具有生物等效性.方法 采用随机交叉试验设计,10名男性健康受试者单剂量口服咪唑斯汀缓释片(皿治林和尼乐)10 mg后于规定时间点取血,用高效液相法测定血药浓度,计算两种缓释制剂的主要药动学参数,进行人体生物利用度的比较.结果 10名男性健康受试者单剂量口服咪唑斯汀缓释片皿治林后的药动学参数分别为tmax为(1.70±0.59)h,cmax为(276.99±67.58)ng/mL,t1/2为(12.68±1.97)h,MRT为(15.29±2.67)h,AUC0→t为(2 555.89±777.52)ng/mL·h,AUC0→∞为(2 724.07±852.60)ng/mL·h;单剂量口服参比制剂尼乐后的药动学参数分别为tmax为(1.95±0.64)h,cmax为(344.56±93.96)ng/mL,t1/2为(12.42±1.89)h,MRT为(13.49±1.60)h,AUC0→t为(2 532.28±776.06)ng/mL·h,AUC0→∞为(2 659.16±818.06)ng/mL·h.统计结果表明药动学参数t1/2、MRT、tmax、AUC0→T、AUC0→∞受试制剂皿治林与参比制剂尼乐相比没有显著性差异,cmax具有显著性差异,与参比制剂cmax相比有所降低.AUC0→t、AUC0→∞、cmax、t1/2和MRT生物等效,tmax生物不等效.受试制剂的相对生物利用度平均为(101.26±9.82)%(n=10,以AUC0→t计算)和(102.52±8.61)%(n=10,以AUC0→∞计算);药动学参数cmax的比值为(82.17±15.32)%.结论 受试制剂皿治林与参比制剂尼乐二者生物等效,但皿治林制剂咪唑斯汀峰浓度略低,达峰时间tmax略短.     

二妙丸中3种生物碱成分在Beagle犬体内的药代动力学

建立高灵敏的LC-MS/MS法测定血浆中小檗碱、巴马汀和药根碱的浓度,并用于研究Beagle犬灌服市售二妙丸后体内3种生物碱的药代动力学特征。6只健康Beagle犬,雌雄各半,单剂量灌服市售二妙丸制剂(相当于小檗碱25mg/kg)后,0～48 h间隔采集血样,采用电喷雾正离子化质谱法监测血浆中各成分的浓度。测得小檗碱、药根碱和巴马汀的cmax分别为(4.474±1.8),(0.508 3±0.2),(0.812 4±0.7)ng/mL,t1/2分别为(38.1±15.4),(23.8±9.9),(20.2±17.1)h,AUC0-48 h分别为(37.4±3.9),(3.75±1.2),(3.01±0.9)ng.h/mL。结果显示Beagle犬口服给药二妙丸后小檗碱、药根碱和巴马汀的血药浓度低,达峰时间快,消除半衰期长。     

甲磺司特活性代谢物M-1的人体药代动力学

目的:研究甲磺司特活性代谢物4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)-丙烯酰苯胺(M-1)在健康志愿者体内的药代动力学特征。方法:10名健康志愿者男女各半,单次及多次口服甲磺司特颗粒剂后,采用HPLC-MS法测定人血浆中甲磺司特活性代谢物M-1的浓度,计算药代动力学参数。结果:单次口服甲磺司特颗粒剂100 mg后,甲磺司特活性代谢物M-1的血药达峰浓度为(9.84±2.41)ng/mL;达峰时间为(3.0±1.3)h;AUC为(80.58±10.49)ng.h/mL;消除半衰期为(6.5±1.4)h。多次口服甲磺司特颗粒剂后,甲磺司特活性代谢物M-1的血药达峰浓度为(14.08±1.79)ng/mL;达峰时间为(2.5±1.2)h;AUC为(82.20±12.17)ng.h/mL;消除半衰期为(8.3±1.6)h。结论:多次给药后甲磺司特活性代谢物M-1的人体药代动力学参数与单次给药的药代动力学参数基本一致,AUC与tmax均与性别无关。     

LC-MS/MS法测定人血浆中福辛普利及其活性代谢物福辛普利拉

目的:建立人血浆中福辛普利及其代谢物福辛普利拉的LC-MS/MS测定方法,研究健康志愿者口服福辛普利片后的药代动力学。方法:血浆样品加入内标扎来普隆,血浆样品酸化后用乙醚-二氯甲烷(3∶1)混合溶剂提取处理,LC-MS/MS分析。流动相为甲醇-10mmol/L醋酸胺水溶液,色谱柱为LichrospherC8,梯度洗脱,流速1.0mL/min,柱温25℃。质谱检测方式:选择性反应检测(SRM),20名健康受试者口服20mg福辛普利钠片,计算主要药代动力学参数。结果:福辛普利在0.1～15.0ng/mL,福辛普利拉1.0～700ng/mL范围内线性关系良好。福辛普利的日内RSD小于3.7%,日间RSD小于6.9%;福辛普利拉的日内RSD小于2.4%,日间RSD小于5.2%。福辛普利与福辛普利拉的t1/2分别为(2.72±1.75)h和(7.25±0.81)h,cmax分别为(4.61±2.34)ng/mL和(409.43±136.28)ng/mL,tmax分别为(1.21±0.42)h和(3.74±0.87)h。结论:本方法灵敏度高,测定结果准确,可用于人体药代动力学及相对生物利用度研究。