非酒精性脂肪肝病与勃起功能障碍发病风险的孟德尔随机化研究

目的:本研究旨通过两样本孟德尔随机化(MR)分析方法探究非酒精性脂肪肝病(NAFLD)与勃起功能障碍(ED)发病风险之间的因果关系。方法:使用公开的全基因组关联研究汇总数据集(GWAS)筛选出作为工具变量(IVs)的单核苷酸多态性(SNP),采用单变量MR、双向MR和多变量MR方法分析NAFLD与ED之间的因果关系。结果:逆方差加权法(IVW)结果显示NAFLD与ED发生风险无关(OR=0.9912,95%CI:0.9552～1.0286,P=0.6406)。反向MR结果表明ED与NAFLD之间无关联(OR=1.1815,95%CI:0.8208～1.7007,P=0.3695)。多变量MR结果显示调整了混杂因素后两者之间仍然不存在因果关系。结论:本研究结果表明NAFLD与ED的发病风险之间不存在因果关系。     

基于两样本孟德尔随机化探究甲状腺功能减退症与膝骨关节炎的因果关系

目的：通过两样本孟德尔随机化方法研究甲状腺功能减退症与膝骨关节炎发病风险的因果关系。方法：获取甲状腺功能减退症和膝骨关节炎的全基因组关联研究（GWAS）数据并进行汇总,两者的数据均来自欧洲人群;将单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量（IVs）并选择敏感的SNPs进行分析,通过逆方差加权法（IVW）、加权中位数法（WME）、MR-Egger回归法进行两样本孟德尔随机化分析,将OR值作为标准评估甲状腺功能减退症与膝骨关节炎发病风险的因果关系,通过异质性和多效性检验对得到的结果进行验证。结果：共纳入27个SNPs位点作为IVs,IVW法的OR=4.737,95%CI=[1.038,20.524],P=0.038,表明甲状腺功能减退症和膝骨关节炎之间有因果关系。MR-Egger回归方程截距项为0.001 5(P=0.775),表明该结果不受基因多效性的影响。结论：甲状腺功能减退症与膝骨关节炎存在因果关系,且膝骨关节炎的发病风险随着甲状腺功能减退症发病风险增加而增加。     

基于两样本孟德尔随机化分析系统性红斑狼疮与膝关节骨性关节炎的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化分析方法来研究系统性红斑狼疮与膝关节骨性关节炎发病风险的因果关系。方法获取系统性红斑狼疮和膝关节骨性关节炎的全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）数据,将单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）作为工具变量并选择敏感的SNPs进行分析。通过逆方差加权法（Inverse variance weighted,IVW）、加权中位数法（Weighted median,WM）、MR-Egger回归法进行两样本孟德尔随机化分析,以OR值评估系统性红斑狼疮与膝关节骨性关节炎之间的因果关系,并对结果进行异质性和多效性检验。结果 纳入4个SNP位点作为工具变量,随机效应模型IVW法和WM法估计的OR值分别为1.062(95%CI为1.009～1.118,P=0.021)和1.054(95%CI为1.018～1.091,P=0.003),表明系统性红斑狼疮与膝关节骨性关节炎之间存在因果关系。MREgger回归方程截距项为-0.026 8(P=0.798),表明因果估计结果不受基因多效...     

孟德尔随机化分析在前列腺癌病因学研究中的应用现状与展望

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率逐年上升,目前已成为影响男性健康的公共卫生问题。孟德尔随机化(MR)分析近年来被广泛运用于流行病学病因推断上,较一般的观察性研究避免了混杂因素干扰且因果时序清晰,其对疾病危险因素的判断更有助于疾病的早期干预和临床防治。本文综述了MR分析在前列腺癌病因学研究中的应用现状,对维生素D、端粒长度、无机盐类、睾酮水平、脂质与蛋白质、氨基酸、肠道菌群等微观暴露,以及基础疾病、药物使用、饮食因素、生活及行为习惯、青春期发育等宏观暴露与前列腺癌的因果关系进行总结,为从危险因素角度制定前列腺癌防治策略提供了依据。同时,前列腺癌领域的MR分析也具有人群分层存在偏差、数据样本量差异影响结局、纳入汇总数据时存在混杂因素、无法明确暴露影响结局的机制等不足,未来研究应当着重解决这些问题。     

酒精、咖啡、绿茶和乳制品的摄入量与前列腺癌的关联：两样本孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化方法探究酒精、咖啡、绿茶和乳制品的摄入量与前列腺癌(PCa)发病之间是否存在因果关系,以期帮助明确PCa的发病风险因素,从而帮助寻求PCa的预防途径。方法 采用全基因组关联研究(GWAS)收集酒精、咖啡、绿茶、乳制品和PCa的数据,采用两样本孟德尔随机化(2SMR)方法探讨上述饮品摄入量与PCa发病风险的因果关联。逆方差加权法(IVW)是本次孟德尔随机化(MR)分析的主要方法。敏感性分析采用加权中位数、MR-Egger回归、MR多效性残差和离群值(MR-PRESSO)检验。结果 咖啡摄入量(OR:0.994,95%CI:0.990～0.999,P=0.014)、绿茶摄入量(OR:0.999,95%CI:0.998～0.999,P=0.036)与PCa发病呈负向因果效应。酒精摄入量(OR:0.997,95%CI:0.990～1.004,P=0.392)和乳制品摄入量(OR:1.025,95%CI:0.983～1.069,P=0.256)与PCa发病风险无因果关联。在加权中位数、MR-Egger回归和留一法分析中,结果均稳健,无异质性和多效性。结论 咖啡摄入量和...     

两样本孟德尔随机化分析阑尾切除与结直肠肛管恶性肿瘤发生风险的关系

目的 利用全基因组关联研究（GWAS）分析相关数据,通过两样本孟德尔随机化（MR）评估阑尾切除与结直肠肛管恶性肿瘤发生之间的因果关系。方法 阑尾切除与结直肠肛管恶性肿瘤相关的单核苷酸多态性（SNP）数据来自英国生物数据库（UK Biobank）和GWAS catalog生物数据库,筛选与阑尾切除密切关联的遗传位点作为工具变量,分别以MR-Egger回归法、加权中位数法、逆方差加权法进行MR分析,以P值评价阑尾切除和结直肠肛管恶性肿瘤风险之间的因果关系。结果 最终筛选出15个与阑尾切除相关的SNP位点作为最终工具变量,即rs106520、rs10829663、rs10849448、rs142069498、rs21525、rs2171591、rs224029、rs2326394、rs2780304、rs34236350、rs56259011、rs72827881、rs7649870、rs76896900、rs815430。以三种方法进行MR分析,皆显示P>0.05,阑尾切除与结直肠肛管恶性肿瘤之间没有因果关系,数据之间的异质性和总体多效性不明显。结论 阑尾切除与结直肠肛管恶性肿瘤发生...     

孟德尔随机化分析在骨质疏松症病因学研究中的应用

发现可控的致病因素是骨质疏松症防治的必要条件。利用自由组合定律原理,孟德尔随机化分析克服传统观察性研究和随机对照研究的局限性,能够反映暴露因素和疾病间的真实联系,近年来被广泛应用于疾病病因学的研究。通过孟德尔随机化方法,国内外学者在对传统观察性研究中发现的骨质疏松相关因素进行分析后发现,欧洲人群中维生素D水平、奶制品摄入、体脂含量、尿酸水平等与骨质疏松的发病无直接因果关系,而雌激素水平下降、青春期延迟、吸烟等因素对骨质疏松发生有促进作用。在亚洲人群研究中探索了维生素D水平与骨质疏松症的因果关系,与欧洲人群取得一致性结论。孟德尔随机化的应用能够解决传统观察性研究及随机对照研究中因果推断存在的问题,从而推动骨质疏松病因学研究的进展,对于指导骨质疏松的防治策略,具有广阔的应用前景。     

甲状腺激素和前列腺癌的孟德尔随机化研究

目的进行孟德尔随机化(MR)研究来阐明促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)和膀胱癌、肾癌和前列腺癌之间的因果关系。方法为了进行研究, 构建一个遗传工具, 通过全基因组关联研究确定分别与TSH和FT4相关的51个和25个单核苷酸多态性(SNPs)(P<5×10-8)。这些遗传标记来自甲状腺组学协会GWAS数据。膀胱癌、肾癌和前列腺癌的数据基于UK Biobank和Kaiser Permanente关于成人健康和衰老队列的遗传流行病学研究(GERA)。使用负方差加权(IVW)方法来估计遗传预测的甲状腺功能和泌尿系统肿瘤风险之间的因果关系。结果在膀胱癌的MR分析中, 共包括48个与TSH相关的SNPs和19个与FT4相关的SNPs, 其中一个SNP(rs1157994)在膀胱癌的数据集中不可用。MR分析显示, 没有观察到遗传预测的TSH[比值比(OR)=0.975, 95%可信区间(CI):0.807～1.177, P>0.05]或FT4(OR=0.812, 95%CI:0.631～1.045, P>0.05)对膀胱癌风险的因果影响。在肾癌的分析中, MR分析中总...     

肠道菌群在胆道良性疾病中致病作用的全基因组孟德尔随机化研究

目的通过全基因组孟德尔随机化分析探究肠道菌群和胆道良性疾病的因果关系。方法本研究为回顾性观察性研究。选择MiBioGen联盟中18 340个样本的肠道菌群全基因组关联研究数据作为暴露组, 从FinnGen 联盟R8获取胆道疾病全基因组关联研究数据作为结局组, 包括1 491例原发性硬化性胆管炎、32 894例胆石症、3 770例非结石性胆囊炎和34 461例胆囊炎病例。筛选单核苷酸多态性作为工具变量, 采用孟德尔随机化方法推定暴露与结局的因果关系, 以逆方差加权法作为主要依据, 辅以异质性、多效性和敏感性检验。结果 Coprococcus 2属与胆石症[逆方差加权法(IVW)OR=0.88, 95%CI:0.80～0.97, P=0.012]、广义胆囊炎(IVWOR=0.88, 95%CI:0.80～0.97, P=0.011)风险降低有关;Coprococcus 3属与胆石症(IVWOR=1.15, 95%CI:1.02～1.30, P=0.019)、非胆石性胆囊炎(IVWOR=1.48, 95%CI:1.08～2.04, P=0.016)和广义胆囊炎(IVWOR=1.17, 95%...     

不同部位骨密度与椎间盘退变的因果关联

目的 采用双向和多变量孟德尔随机化方法探讨不同部位骨密度与椎间盘退变的因果关联。方法 椎间盘退变的遗传工具变量来自FinnGen数据库;骨质疏松症、腰椎骨密度、股骨颈骨密度、全身骨密度和足跟骨密度5个独立遗传工具变量来自GEFOS联盟和英国生物银行。逆方差加权法作为主要分析方法,并采用了严格的框架,包括双向、多变量孟德尔随机化和多种敏感性分析,以避免潜在的混杂偏倚。结果 遗传预测骨质疏松症是椎间盘退变发生的负向影响因素(OR=0.017,P=1.718E-02)。此外,正向孟德尔随机化分析表明,腰椎骨密度(OR=1.131,95%CI:1.053～1.214,P=6.915E-04)、全身骨密度(OR=1.148,95%CI:1.093～1.206,P=4.221E-08)和足跟骨密度(OR=1.061,95%CI:1.016～1.109,P=7.871E-03)与椎间盘退变发生显著正相关。而在多变量模型中,仅发现腰椎骨密度与椎间盘退变具有正向因果效应(OR=1.120,95%CI:1.003～1.250,P=4.493E-02)。反向分析结果表明,椎间盘退变可影响腰椎骨密度(Beta...     

CYP1A2基因多态性与前列腺癌的相关性研究

目的:评价CYP1A2基因单核苷酸多态性(SNPs)与前列腺癌分期分级的相关性。方法:对253例良性前列腺增生(BPH)患者与206例去势前列腺癌患者CYP1A2基因中rs2069514-3859(A>G)位点及rs2069525-1707(C>T)位点进行基因测序,并对各基因表型与前列腺癌的分期分级相关性进行统计学分析。结果:BPH及去势前列腺癌患者的两种CYP1A2单核苷酸多态性的发生率无明显差异(P>0.05),其基因多态性与前列腺癌的病理分期均无相关性(P>0.05);但rs2069525-1707(C>T)中含C等位基因型的前列腺癌Gleason评分多在7分以下(P=0.030,OR=4.658,95%CI:1.222～17.754)。结论:CYP1A2基因的SNPs与前列腺癌的病理分级之间可能有一定的相关性,但其发生机制及临床意义有待进一步证实及研究。     

肠道菌群对男性生殖与性健康的因果关系

目的:应用两样本MR方法挖掘211种肠道菌群对男性生殖与性健康的因果关系。方法:采用MiBioGen联盟发布的全基因组关联研究(GWAS)相关遗传变异数据作为肠道菌群的工具变量(IVs),芬兰生物样本库GWAS相关遗传变异数据分别作为男性不育症、畸形精子症、性功能障碍、勃起功能障碍、睾丸功能障碍的IVs。使用逆方差加权法作为MR分析方法,根据效应指标优势比和95%置信区间评估结果,并进行数据敏感性分析。结果:分别发现6种与男性不育症相关、12种与畸形精子症相关、5种与性功能障碍相关、4种与勃起功能障碍、4种与睾丸功能障碍有关的肠道菌群,且数据敏感性分析无异常,因果方向均正确。结论:肠道菌群与男性生殖与性健康密切相关。     

糖尿病肾脏疾病不同尿白蛋白分期相关影响因素的分类树模型分析

目的:分析2型糖尿病出现微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的相关影响因素,筛查糖尿病肾脏疾病(DKD)高风险人群。方法:收集本院2008年~2015年的1 176例2型糖尿病临床资料,据尿白蛋白水平分为无白蛋白尿组(729例)、微量白蛋白尿组(274例)和大量白蛋白尿组(173例)。使用分类树模型进行不同蛋白尿分期相关影响因素分析,通过节点增益分析筛选微量和大量白蛋白尿的高风险人群。结果:建立的分类树模型共包括5层,31个节点,从27个预测变量中筛选到5个重要解释变量:Cys C、Fib、收缩压、糖尿病视网膜病变、糖尿病病程;CysC水平是DKD重要的影响因素。结论:分类树模型能有效筛选并分析不同白蛋白尿水平相关影响因素,并识别高风险人群特征,有利于早期防治。     

41个单核苷酸多态性位点与睾丸生殖细胞瘤的相关性研究

目的:通过对76例睾丸生殖细胞肿瘤(TGCTs)患者与148例健康体检人群41个相关基因单核苷酸多态性(SNPs)位点进行病例对照研究,期望发现国内TGCTs患者的遗传易感基因及位点,为临床预测、诊治TGCTs提供新途径。方法:选取国外文献发现的TGCTs患者易感基因的41个SNPs位点,作为本实验待测位点。采用i MLDRTM分析方法,将76例TGCTs患者及148例健康体检人群血液样本进行待测位点分型检测。结果:在我国,ESR2基因的rs2978381、rs10146204、rs12435857、rs1256063位点,ESR1基因的rs9397080位点,PTEN基因的rs11202586位点,CYP1A1基因的rs2606345、rs4646903位点和CYP19A1基因的rs1456432位点与TGCTs相关。结论:本研究中TGCTs患者的相关SNPs位点与国外TGCTs人群存在差异,国内TGCTs患者的相关SNPs位点也不完全相同。     

CYP1A1与GSTM1基因多态性与前列腺癌易感性的关系

目的　探讨CYP1A1、GSTM1基因多态性与前列腺癌遗传易感性的关系。　方法　采用寡核苷酸芯片对 83例前列腺癌患者和 115例正常对照的中国汉族人群基因组DNA进行CYP1A1、GSTM1基因多态性分析。　结果　GSTM1基因缺失型前列腺癌组占 5 7.8% ,对照组 4 1.7% ,差异有显著性意义 ( χ2 =4 .99,P =0 .0 2 5 ) ,GSTM1null基因型使患前列腺癌的危险度增加 1.9倍 ( 95 %CI=1.10～ 1.34)。GSTM1基因缺失型前列腺癌患者的平均年龄 [( 6 8.1± 8.3)岁 ]低于GSTM1未缺失的患者[( 71.9± 7.4 )岁 ,P =0 .0 31]。前列腺癌组CYP1A1基因的两个多态位点m1、m2基因型频率和等位基因的频率与对照组相比差异无显著性意义 (P >0 .0 5 )。　结论　中国汉族人群GSTM1基因多态性与前列腺癌的发生相关 ,可能是增加前列腺癌危险和发病年龄早的因素之一。CYP1A1基因m1和m2的基因多态与中国汉族人群前列腺癌的发生无相关性     

泌尿生殖系统单基因病研究进展

单基因遗传病(single gene disorders/monogenic disorders)简称单基因病,是指单一基因突变引起的疾病,符合孟德尔遗传方式,所以又称为孟德尔遗传病(mendelian genetic diseases).单基因病的研究进展加深了对致病突变和基因调控机制的理解,并有效促进了诊断工具的发展[1],能够对患者进行基因突变检测诊断.     

基因测序筛选前列腺癌患者PCA3(DD3)基因外显子多态性

目的 筛查前列腺癌患者PCA3基因外显子单核苷酸多态性位点,初步探讨PCA3基因多态性与前列腺癌的相关性.方法 采用基因测序法对41例前列腺癌(PCa)患者和40例良性前列腺增生(BPH)患者进行PCA3基因外显子SNP位点的筛选,对筛选到的sNP位点进行前列腺癌的相关性分析.结果 PcA3基因外显子1、外显子3、外显子4区域均未检测到基因多态性位点,PCA3基因外显子2区域存在1个SNP位点(A→C),基因型分别为AA型、AC型、CC型,该位点的基冈型频率和等位基因频率与前列腺癌存在相关性(P<0.05).结论 基因测序可有效筛选到PCA3基因外显子的SNP位点,PCA3基因外显子2基因多态性可能与前列腺癌发病风险有关.     

单核苷酸多态性与前列腺癌的研究进展

前列腺癌是影响西方国家男性健康的常见恶性肿瘤,而单核苷酸多态性(SNPs)作为第3代遗传标记可以影响到前列腺癌的发生、发展及预后。相同SNPs在不同种族间和前列腺癌的关系可能存在差异;本文就与前列腺癌相关的基因进行分类,描述不同SNPs与前列腺癌的关系。SNPs可以预测前列腺癌治疗过程中可能的不良反应,同时也可预测前列腺癌的患病风险,但目前仍存在一定的局限。     

基于文献挖掘的雄激素非依赖型前列腺癌特异表达基因的生物信息学分析

目的:比较雄激素依赖型与非依赖型前列腺癌的基因表达差异,加深对雄激素非依赖型前列腺癌形成的分子机制的认识,为前列腺癌防治找到新的有效手段。方法:通过FACTA工具从PubMed找出前列腺癌的相关基因进行分类,利用GATHER、PANTHER、STRING和ToppGene等在线工具对雄激素非依赖型前列腺癌特异表达基因进行生物信息学分析。结果:筛选雄激素非依赖型前列腺癌特异基因128个,这些特异表达基因在细胞信号转导、凋亡、肿瘤生成、细胞粘附、细胞增殖和分化等生物学过程起着重要作用。结论:通过生物信息学对雄激素非依赖型前列腺癌特异表达基因的挖掘发现,MMP9、EGFR、MMP2、ADM、MIF、IGFBP3、IL2、MET、BAD、RHOA、SPP1、EP300、SMAD3、RAF1、PTK2、TGFB2等基因在雄激素依赖型转变成非依赖型前列腺癌中可能起着重要作用。     

基于多组学整合的前列腺癌同源框基因NKX3.1调控相关基因研究

目的:同源框基因NKX3.1与前列腺癌发生和进展关系密切,本研究探索前列腺癌中NKX3.1调控的相关下游节点基因及可能的调控机制。方法:首先对前列腺癌相关的公开数据库进行生物信息多组学数据分析,筛选出与NKX3.1可能相关的5个下游信号通路节点基因;利用NKX3.1表达载体转染前列腺癌细胞系PC-3,实现NKX3.1在前列腺癌细胞过表达,通过Real-Time PCR验证上述节点基因转录水平表达改变。结果:经过生物信息多组学分析,筛选出在前列腺癌中与NKX3.1密切相关的信号通路节点基因MAZ、LPAR3、TUBB2A、CAMKK2和CPT1B。细胞水平验证实验表明,在NKX3.1过表达的前列腺癌细胞PC-3中表达显著变化(变化倍数3)的基因有CPT1B(上调4.641倍)、CAMKK2(上调3.439倍)、MAZ(下调5.236倍)。结论:NKX3.1可能通过下调MAZ、诱导CAMKK2和CPT1B表达抑制前列腺癌的发生或进展,其中可能通过CAMKK2下游调控通路及CPT1B参与调节前列腺癌代谢过程。