甲磺酸伊马替尼的合成新方法

目的探索甲磺酸伊马替尼的新合成方法。方法以2-硝基-4-碘甲苯为起始原料,经还原、加成、环合、缩合及成盐共5步反应得到目标产物甲磺酸伊马替尼。中间体3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮是由3-乙酰吡啶经缩合制得;中间体4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈是由4-(溴甲基)苯甲腈经烃化反应制得。结果与结论甲磺酸伊马替尼及其中间体的结构经HRMS、~1H-NMR和~(13)C-NMR谱确证。新合成路线采用并联式反应,极大地减少了反应步骤,反应操作简单、成本较低、可控性好,路线总收率为78.4%(以2-硝基-4-碘甲苯计),对工业化生产具有重要的参考价值。     

甲磺酸伊马替尼抗肿瘴作用的研究

甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，商品名Glivec，格列卫）是一种高效特异的酪氨酸激酶抑制剂。1999年美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），后被FDA、欧盟专利药品评审委员会批准用于胃肠道间质肿瘤（GIST）。2002年该药在我国上市。现将甲磺酸伊马替尼的抗肿瘤作用基础及临床研究情况作一综述。     

甲磺酸伊马替尼抗肿瘤作用的研究

甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,商品名Glivec,格列卫)是一种高效特异的酪氨酸激酶抑制剂.1999年美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML),后被FDA、欧盟专利药品评审委员会批准用于胃肠道间质肿瘤(GIST).2002年该药在我国上市.现将甲磺酸伊马替尼的抗肿瘤作用基础及临床研究情况作一综述.     

甲磺酸伊马替尼有关物质的合成

为了控制甲磺酸伊马替尼产品质量,分别合成了质量标准所载的5种有关物质:4-[(哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(A),4-[(4-甲基-1,4-二氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(B),4-[(4-甲基-1-氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(C),4-[ (4-甲基-4-氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(D)和1,4-双[4-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]氨甲酰基]苄基哌嗪(E),并经1H NMR、MS等确证结构.     

甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进

目的改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以4-[（4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3-[4-（3-吡啶基）嘧啶-2-基]-1,3苯二胺为起始原料,进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱,再与甲磺酸成盐,两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高,并且对环境污染小。纯度可达99.7%,且单一杂质〈0.1%。结论新工艺的总收率达81.5%,可工业化生产,前景广阔。目标产物结构经1H NMR,ESI-MS得到结构确证。     

甲磺酸伊马替尼致黄疸

患者女,51岁,既往无药物过敏史及其他疾病史。于2003年发现白细胞增高,2004年无明显诱因出现乏力,偶伴头晕,2006年症状加重。2006年8月4日来院,查WBC     

离子色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸

目的 建立离子色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸的检测方法.方法 采用IonPac AS11-HC阴离子分析柱(250mm×4.0 mm),柱温30℃,电导检测器,进样量10μL,淋洗液为10 mmol/L氢氧化钾溶液,体积流量1mL/min,采集时间10min.结果 甲磺酸在38.5～192.6 μg/mL线性关系良好(r=0.999 7),准确度的RSD为0.23％.结论 本法准确、可靠,可作为甲磺酸伊马替尼中甲磺酸的测定方法.     

甲磺酸伊马替尼胶囊引起心包积液

患者女,39岁。因患慢性粒细胞白血病,口服甲磺酸伊马替尼400mg,2次/d,2d后出现呼吸困难、低血压和Kussmaul征阳性,胸部CT显示心包及胸腔积液。停药和心包穿刺及胸膜腔穿刺引流术后痊愈。     

甲磺酸伊马替尼致过敏性休克1例

1临床资料患者,女,54岁,有碘过敏史,2011年4月因"小肠间质瘤"术后肝转移,服用甲磺酸伊马替尼片400mg,po,qd[格列卫,100mg/片,诺华制药(瑞士)有限公司,批号不详],出现重度水肿,皮疹,心慌不适(心率约90次/分),低热(37.0～38.5℃之间波动),停服,对症治疗后症状缓解,暂时未再服用,采用其他治疗措施。     

极谱法测定尿液中甲磺酸伊马替尼含量

目的：建立极谱法测定尿液中甲磺酸伊马替尼的含量。方法：以0．50mol·L^-1。氢氧化铵-0．50mol·L^-1氯化铵-0．10％EDTA溶液为底液，初始电位扫描-1．10V；终止扫描电位-1．50V；一阶导数阴极波，扫描速度250mV·s^-1；标准加入法定性定量。结果：通过对底液的优选，最佳pH11．5。检测限0．1μg·mL^-1，线性范围0．2～4．0μg·mL^-1，高精度的测量浓度不小于1μg·mL^-1，回收率98．1％，尿样测量的RSD为1．3％（n=9）。峰半宽29mV。结论：本方法简单、灵敏、准确、快速，可用于尿液中甲磺酸伊马替尼的含量测定。     

Pharmacotherapy of gastrointestinal stromal tumours

Gastrointestinal stromal tumours (GIST) are a relatively rare, but well characterised clinical entity. This tumour is defined by a predominantly spindle-cell morphology and its pathobiology by the presence of Kit (receptor tyrosine kinase). The majority of GIST have a gain of function mutation in an exon hot spot that leads to constitutive activation of Kit, promoting proliferation and anti-apoptotic signalling. Imatinib mesylate (Gleevec?, Glivec^®, Novartis) is a specific inhibitor of Kit kinase activation and in Phase II clinical trials, it has proven to be remarkably effective in heavily pre-treated patients with advanced GIST. Molecular determinants of response and resistance are the subject of ongoing investigations. Additionally, clinical trials are underway to explore the use of imatinib mesylate in the adjuvant setting. These initial evaluations with imatinib mesylate provide proof of concept for hypothesis driven, rational drug design of selective signal transduction inhibitors in the management of solid tumour malignancies.     

甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的护理体会

目的:探讨甲磺酸伊马替尼治疗无法手术完全切除、术后复发和(或)转移性晚期胃肠间质瘤的临床疗效。方法:对某院2011年1月~2014年2月住院并已经在外院确诊晚期胃肠间质瘤(并在外院证实术中无法完全切除病灶或术后复发、转移,失去手术机会)患者86例,分为2组,治疗组给予甲磺酸伊马替尼治疗400~600mg/d口服的患者34例;对照组给于环磷酰胺注射,疗程为8个月,结果:治疗组患者获益率(85.7%),1年、2年生存率分别为100%、83.3%。对照组获益率(86.04%),1年、2年治疗组及对照组生存率分别为100%、83.3%。结论:甲磺酸伊马替尼治疗胃肠间质瘤疗效肯定,不良反应相对轻,毒性可耐受。     

甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的不良反应和防治措施

甲磺酸伊马替尼是一种口服的新型酪氨酸激酶抑制剂,已成为慢性髓细胞白血病的一线治疗药物,其不良反应包括血液学不良反应和非血液学不良反应。血液学不良反应主要表现为骨髓抑制(白细胞、血红蛋白和血小板减少);非血液学不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、水肿和水钠潴留、肌痛及肌痉挛等。本文就甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病所出现的主要不良反应和防治策略进行初步探讨。     

塞卡替尼的合成

目的:合成Src蛋白酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼,并对其工艺改进。方法:以2,4,6-三氟苯腈为原料,经氨解、水解、环合、取代得到塞卡替尼。结果:合成了塞卡替尼,目标产物结构经1H-NMR,MS确证,总收率为24.54%。结论:本方法具有可行性,适合工业化生产。     

达比加群酯降解杂质的合成

目的 为了更好的控制甲磺酸达比加群酯的质量,合成达比加群酯的5个降解杂质。方法 以N-[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1甲基-1H-5-苯并咪唑]羰基]-N-2-吡啶基-β-氨基丙酸乙酯为原料,经过成脒反应、酰胺反应、水解反应制备了杂质A~E。结果 所得产物经¹H-NMR,LC-MS和¹³C-NMR初步确证了结构,收率≥65%。结论 该合成路线反应条件温和,产品纯度高。     

甲磺酸伊马替尼缓解小鼠肾组织纤维化作用研究

目的 研究甲磺酸伊马替尼（STI571）对单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠肾间质纤维化的防治作用.方法 40只雄性清洁级昆明种小鼠随机分为4组：假手术组、模型组、小剂量治疗组（80 mg•kg^-1•d^-1）、大剂量治疗组（160 mg•kg^-1•d^-1）.治疗组在手术后分别以STI571 80,160 mg•kg^-1•d^-1灌胃.各组小鼠均于术后第8天处死.观察肾间质病理学改变;用酸水解-比色法测定肾组织胶原的含量,免疫组化技术检测α-SMA、PCNA、FN的表达.结果 与模型组相比, 治疗组肾间质纤维化程度明显减轻,肾间质α-SMA、PCNA、FN的表达也明显减少.结论 STI571能够下调肾组织α-SMA表达水平,抑制肾间质细胞增殖活化,减少肾间质细胞外基质的沉积,对UUO小鼠早期肾间质纤维化有一定防治作用.     

拉帕替尼的合成

2-氨基苄腈依次经碘代、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合后,与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行Dimroth重排,得到关键中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺,再经Suzuki偶联、还原胺化和成盐等反应制得酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼二(对甲苯磺酸盐)一水合物,总收率约10%.     

高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼脂质体含量及有关物质

目的：建立高效液相色谱（ HPLC）法,检测甲磺酸伊马替尼脂质体的含量及有关物质。方法 Kromasil C18柱,流动相 A 为辛烷磺酸钠溶液-甲醇（42：58）;流动相 B 为辛烷磺酸钠溶液-甲醇（4：96）;梯度洗脱,流速为1.2 mL·min-1,柱温室温,检测波长268 nm。结果在选定的色谱条件下,甲磺酸伊马替尼专属性良好,在线性范围1~100μg·mL-1内线性关系良好,r=0.9991（n=5）。结论该方法用于检测甲磺酸伊马替尼脂质体的含量及有关物质准确、灵敏、可靠。     

高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼片的含量

目的：建立高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼片的含量。方法采用 Waters Symmetry C18（150×4.6mm,3.5μm）为固定相;流动相为0.05mol· L －1KH2PO4溶液（pH＝3.0）∶乙腈＝77∶23（v／v）;检测波长为235nm;流速为1.0mL· min －1;进样体积为20μL;柱温40℃。结果本方法在0.0814mg· mL －1～0.1322mg· mL－1浓度范围内,呈现良好的线性关系（r＝0.9995）;重复性和日间精密度良好,其相对标准偏差（ RSD）分别为0.39％和0.36％;平均回收率为99.5％。结论本方法简便、快速、准确,可用于甲磺酸伊马替尼片的含量测定。