抗胆碱药——9-羟基-噻吨-9-羧酸氨基烃酯类化合物的合成

本文报道了9-羟基-噻吨-9-羧酸氨基烃酯类化合物的合成.主要中间体9-羟基-噻吨-9-羧酸系分别采用文献方法合成,还设计由噻吨酮与金属钠和CO_2一步反应而得.在所合成9个氨基烃酯类化合物中,经初步药理实验表明,多数化合物均有不同程度的抗胆碱作用.其中化合物Ⅵ-1的抗槟榔碱震颤作用与阿托品相当,但抗流涎作用和扩瞳作用比阿托品弱.     

131I-PAMAM(G5.0)介导靶向肽在甲状腺髓样癌模型中的实验研究

目的 评价新型分子靶向探针131I-PAMAM（G5.0）-SR、131I-PAMAM（G5.0）-GP及131I-PAMAM（G5.0）-SR/GP[其中,PAMAM（G5.0）:第五代聚酰胺-胺;SR:丝氨酸-精氨酸-谷氨酸-丝氨酸-脯氨酸-组氨酸-脯氨酸（SRESPHP,简称SR）;GP:甘氨酸-脯氨酸-亮氨酸-脯氨酸-亮氨酸-精氨酸（GPLPLR,简称GP）]在荷瘤甲状腺髓样癌（MTC）模型中的靶向性。 方法 采用高效液相色谱法纯化和分析靶向肽SR、GP及SR/GP,分别将其与修饰后的PAMAM（G5.0）共价连接,合成前体药物PAMAM（G5.0）-SR、PAMAM（G5.0）-GP及PAMAM（G5.0）-SR/GP。采用动态光散射粒度分析法检测PAMAM（G5.0）键合靶向肽前后的纳米粒径及Zeta电位。采用氯胺T法对修饰后的PAMAM（G5.0）、PAMAM（G5.0）-SR、PAMAM（G5.0）-GP、PAMAM（G5.0）-SR/GP进行131I标记,合成阳性对照组[131I-PAMAM（G5.0）]及实验组[131I-PAMAM（G5.0）-SR、131I-PAMAM（G5.0）-GP、131I-PAMAM（G5.0）-SR/GP]的4种探针。通过薄层色谱法分别测定探针的标记率、放射化学纯度及稳定性。经模型鼠腹腔注射阴性对照组（Na131I）、阳性对照组及实验组探针后,分别于4、8、12、24及48 h进行SPECT/CT显像,并计算靶/非靶值（T/NT）,同时处死裸鼠取肿瘤及重要脏器测定放射性,以每克组织百分注射剂量率（%ID/g）表示。组间同一时间点T/NT、组内不同时间点T/NT及组间24 h肿瘤放射性摄取值的比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD-t检验。 结果 纯化后的靶向肽SR、GP和SR/GP的纯度均达99%。PAMAM（G5.0）键合SR、GP、SR/GP前后的纳米粒径分别为4.47、5.70、4.71、5.95 nm,Zeta电位分别为+37.95、+20.02、+28.34、+24.37 mV。131I标记4种探针的标记率均>75%,放射化学纯度均>90%,48 h的体外稳定性显示,放射化学纯度均在85%以上。SPECT/CT图像显示,实验组探针在不同时间的T/NT均较对照组有增高趋势:131I-PAMAM（G5.0）-GP 在4 h的T/NT（6.03±1.45）与阳性对照组（2.18±0.39）、阴性对照组（1.36±0.00）比较,且差异均有统计学意义（t=3.235,P=0.033;t=3.843,P=0.019）;而131I-PAMAM（G5.0）-SR在8、12、24 h的T/NT（5.12±1.65、4.82±0.09、3.41±1.01）均较阴性对照组（1.50±0.00、1.43±0.65、1.34±0.81）高,且差异均有统计学意义（t=4.004,P=0.017;t=3.388,P=0.027;t=4.180,P=0.009）。实验组组内比较,131I-PAMAM（G5.0）-SR在24 h的T/NT（3.41±1.01）较131I-PAMAM（G5.0）-GP（2.10±0.67）高,差异有统计学意义（t=3.990,P=0.016）。注射131I-PAMAM（G5.0）-SR的肿瘤放射性摄取在24 h[（1.80±0.18）%ID/g]均较实验组其他探针、阴性对照组及阳性对照组高,但差异无统计学意义（F=3.366,P=0.059）。T/NT及肿瘤放射性摄取的达峰时间:131I-PAMAM（G5.0）-GP和131I-PAMAM（G5.0）-SR/GP 为4 h,131I-PAMAM（G5.0）和131I-PAMAM（G5.0）-SR为8 h。131I-PAMAM（G5.0）-GP的放射性洗脱较快,12 h的T/NT较4 h下降约57%。 结论 SR及GP提高了131I-PAMAMM（G5.0）对MTC的靶向性,131I-PAMAM（G5.0）-GP靶向MTC肿瘤新生血管使其在瘤体的摄取及代谢较快,有望应用于MTC SPECT显像,而131I-PAMAM（G5.0）-SR对MTC细胞具有很好的靶向性和滞留性,有望应用于MTC的靶向诊治及预后评估。     

4-甲基烟腈衍生物的合成研究

目的 合成4-甲基烟腈衍生物.方法 以4-甲基-5-乙烯基烟腈为原料,经臭氧化／还原、氯代、wittig反应和酸水解等步骤合成新的5位取代目标化合物.结果 合成了 4个未见文献报道的4-甲基烟腈衍生物,收率均在770％以上,产物的化学结构经MS和1 H-NMR确证.结论 所用合成方法简便易行、条件温和,产物可用于合成含...     

靶向肽结合131I-PAMAM(G5.0) 抑制甲状腺髓样癌细胞增殖的研究

目的研究131I标记靶向肽丝氨酸-精氨酸-谷氨酸-丝氨酸-脯氨酸-组氮酸-脯氨酸（SRESPHP）（简称SR）修饰的第五代聚酰胺-胺（PAMAM（G5.0））的体外性质及其作为甲状腺髓样癌细胞靶向探针的可行性。方法用氯胺T法进行PAMAM（G5.0）-SR和PAMAM（G5.0）的131I标记,通过薄层层析法分别测定所制备的两种探针的标记率及稳定性,并考察131I标记物的脂水分配系数;通过阻断摄取实验分别考察两种探针的靶向性;计算两种探针对细胞的半数致死剂量并分析其对细胞生长的影响。采用GraphPad Prism 5.01分析软件对符合正态分布及方差齐性的数据进行样本t检验。结果 131I-PAMAM（G5.0）-SR和131I-PAMAM（G5.0）的标记率均大于70%,纯化后的放化纯度均大于90%。两种探针在体外PBS体系中的稳定性好,且均显示出良好的水溶性。细胞阻断实验结果显示,加入PAMAM（G5.0）-SR阻断的131I-PAMAM（G5.0）-SR细胞摄取率明显降低,差异均有统计学意义（t=7.315、22.590和22.570,均P < 0.01）,提示131I-PAMAM（G5.0）-SR对细胞具有较好的靶向性。131I-PAMAM（G5.0）-SR的细胞半数致死剂量为513.6 kBq/mL。细胞摄取实验结果显示,随着时间的延迟,细胞对半数致死剂量下的131I-PAMAM（G5.0）-SR的摄取逐渐降低,但在48 h细胞摄取出现上升的现象,随后细胞摄取再次下降。结论 131I-PAMAM（G5.0）-SR具有良好的生物学性质,可靶向甲状腺髓样癌细胞并抑制细胞增殖。     

3-(7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯及其相关物质含量的HPLC测定

3-(7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯是一种新药的中间体,由3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯经溴化所得.     

人体中的镭-226、镭-228、钋-210、铅-210

本文报道了广东阳江高本底地区6名、对照地区8名人尸体的骨²²⁶Ra、²²⁶Ra的浓度以及部分居民内脏器官中。²¹⁰Po、²¹⁰Pb的浓度。结果轰明阳江高本底地区和对照地区居民骨镭-226、镭-228的浓度分别为29.9pCi/kg, 26.9pCi/kgl 8.7pCi/kg, 8.2pCi/kg.由此估算出阳江高本底地区屠民骨中²²⁶Ra、²²⁸Ra的负薄璧及对骨衬、骨髓所产生的剂量当量分别为对照地区民民的3.4倍, 3.3倍。两地区居民内脏器官中^{210Po、210Pb的测定分析铡数较少但仍看出, 高本底地区均明显高于对照地区.}     

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者8-OHdG、8-iso-PG及ET-1水平与认知功能的相关性

目的 探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD）患者血清8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2''-deoxyguanosine,8-OHdG)、8-异前列腺素( 8-iso-prostaglandin,8-iso-PG)及内皮素-1（endothelin-1,ET-1）水平与认知功能的相关性。 方法 选取2019年4月-2021年4月在自贡市第一人民医院就诊并符合纳入要求的AECOPD患者35例为AECOPD组,慢性阻塞性肺疾病急性稳定期（stable chronic obstructive pulmonary disease,SCOPD）患者31例为SCOPD组,健康体检人员30例为对照组;对各组认知功能、8-OHdG、8-iso-PG、ET-1水平做出比较并进行相关性分析。 结果 AECOPD组MoCA评分显著低于SCOPD组与对照组（P<0.05）;AECOPD组8-OHdG、8-iso-PG、ET-1水平显著高于SCOPD组与对照组（P<0.05）;AECOPD患者血清8-OHdG、8-iso-PG、ET-1水平与认知功能障碍呈正相关（P<0.05）。 结论 8-OHdG、8-iso-PG、ET-1与AECOPD患者认知功能呈正相关,可在一定程度上反应患者认知障碍程度。     

高效液相色谱法对测定头孢哌酮-舒巴坦中MTT的含量研究

目的:研究高效液相色谱法对头孢哌酮-舒巴坦中含有的杂质5-巯基-1-甲基-四氮唑(MTT)的含量测定。方法:高效液相色谱法。结果:MTT在2.52～30.24μg/mL范围内浓度与色谱峰面积线形良好,定量检出限浓度为0.068μg/mL,6次进样结果的相对标准偏差为0.85%。结论:高效液相色谱法测定头孢类杂质5-巯基-1-甲基-四氮唑(MTT)含量,具有灵敏度高、重现性好、准确度高,能很好的控制头孢类质量,确保用药安全。     

川芎嗪对糖尿病患者体内及体外单核细胞肿瘤坏死因子-α-诱导蛋白-8-2、肿瘤坏死因子-α、组织因子表达水平影响

目的 探讨川芎嗪对糖尿病患者体内及体外单核细胞肿瘤坏死因子-α-诱导蛋白-8-2(TPIE2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、组织因子(TF)表达水平的影响.方法 将石家庄平安医院自2017年1月至2019年12月收治的120例糖尿病患者纳入研究,并将患者随机分入A组和B组,每组各60例;另将同期60例健康体检者纳入...     

Ac-SDKP与AngⅡ信号交互作用对矽肺纤维化发生、发展的影响

目的 观察N-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)和血管紧张素转换酶(ACE)/血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)/血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)轴在大鼠矽肺纤维化发生、发展过程中的表达变化及其对矽肺纤维化形成的影响.方法 60只雄性Wistar大鼠随机分为6组(n=10),分别染尘0、2、4、8、12、16周构建大鼠矽肺模型.HE染色观察肺组织形态,Western blotting检测矽肺大鼠肺组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原(Col Ⅰ)、纤连蛋白(Fn)、ACE及AT1R蛋白的表达,ELISA法检测矽肺大鼠肺组织中Ac-SDKP和AngⅡ的含量.结果 HE染色结果显示,大鼠染尘2周后即可见肺泡壁增宽及巨噬细胞浸润,4周组偶见孤立的细胞性结节形成(主要由巨噬细胞构成),8周组和12周组大鼠肺泡间隔增宽明显,且细胞性结节数量增多,16周组肺组织内可见多个细胞性结节的融合和间质纤维化的形成,并可见细胞纤维性矽结节的形成.与对照组比较,矽肺模型4、8、12、16周组大鼠肺组织α-SMA、Col Ⅰ、Fn蛋白表达逐渐增高(P＜0.05),2、4、8、12、16周组大鼠肺组织ACE、AngⅡ、AT1R蛋白表达逐渐增高(p＜0.05),而大鼠肺组织中Ac-SDKP的表达水平在矽肺模型2周组明显高于对照组(P＜0.05),随后逐渐降低,在12周和16周组已明显低于对照组(P＜0.05).结论 矽肺局部组织ACE/AngⅡ/AT1R的表达在矽肺发生、发展过程中逐渐升高,而Ac-SDKP的表达逐渐降低.Ac-SDKP和AngⅡ信号参与了大鼠矽肺纤维化的过程.     

影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂抗整合酶链转移活性的主要因素

 目的 探讨影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors, INSTIs)抗整合酶链转移(integrase strand transfer, INST)活性的主要微观结构因素。方法 采用遗传函数逼近法构建了10个1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的二维定量构效关系(2d-quantitative structure-activity relationship, 2D-QSAR)模型,从中优选出最优模型,并据此探析影响抑制剂抗INST活性的主要微观结构因素。结果 最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数R²为0.8555,留一法交叉验证相关系数Q²_loo为0.7761,外部交互验证相关系数R²_ext为0.94,表明所建模型具有较好的统计学意义和稳定性。结论 1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的抗INST活性主要与描述符JX、Dipole_mag、Jurs_PNSA_1和Strain_Energy相关,可为抑制剂的进一步合理设计提供理论依据。     

α-干扰素和γ-干扰素以及联合作用体外抗SARS-CoV试验研究

目的体外评价α-干扰素和γ-干扰素是否对SARS-CoV有抑制作用,以及α-干扰素和γ-干扰素以5种不同比例配伍后,对SARS-CoV的抑制作用。方法采用MTT法,观察α-干扰素和γ-干扰素对SARS-CoV的抑制作用。结果病毒TCID50为10-7;α-干扰素和γ-干扰素在体外有抗SARS-CoV活性,α-干扰素的抗SARS-CoV活性作用大于γ-干扰素,配伍后抗SARS-CoV活性作用大于单个药物。结论α-干扰素和γ-干扰素及配伍后均在体外有抗SARS-CoV作用,这为其治疗SARS-CoV感染提供了实验依据。     

α-干扰素和γ-干扰素以及联合作用体外抗SARS-CoV试验研究

摘要：目的体外评价α-干扰素和γ-干扰素是否对sARs—CoV有抑制作用,以及α-干扰素和γ-干扰素以5种不同比例配伍后,对SARS—CoV的抑制作用。方法采用MTY法,观察α-干扰素和γ-干扰素对SARS—CoV的抑制作用。结果病毒TCID50为10^-7;α-干扰素和γ-干扰素在体外有抗SARS—CoV活性,α-干扰素的抗SARS—CoV活性作用大于γ-干扰素,配伍后抗SARS—CoV活性作用大于单个药物。结论α-干扰素和γ-干扰素及配伍后均在体外有抗SARS—CoV作用,这为其治疗SARS—CoV感染提供了实验依据。     

鞘氨醇-1-磷酸受体-1促进肿瘤转移与放疗抵抗的研究进展

远处转移是癌症治疗的主要障碍之一。鞘氨醇-1-磷酸受体-1（sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1PR1）在恶性肿瘤中过度表达,通过激活下游信号通路增强细胞侵袭和迁移活性、调控上皮间质转化（EMT）以及诱导淋巴管与血管生成,最终导致肿瘤转移的发生。S1PR1与获得性放射抗性的产生也有密切关联。本文就S1PR1及其在肿瘤转移和放疗抵抗中的作用进行综述。     

3-磺基-4-羟基香豆素稀土化合物的合成及性质

为了进一步研究香豆素类化合物的抗凝血作用与结构的关系,笔者合成了ＨＳＨＣ的稀土化合物,并对性质进行了讨论。１　材料与方法１－１　试剂　氯化稀土：纯度大于９９－９％（自制）;ＨＳＨＣ：自制;其它试剂：均为分析纯。１－２　仪器　１１０６型元素分析仪;ＮｉＣ５ＤＸ红外光谱仪;ＵＶ２４０紫外可见分光光度计;ＤＤＳ１１Ａ型电导率仪;ＸＤ３Ａ型ｘｒａｙ粉末衍射仪;Ｄｕｐｏｎｔ１０９０热谱仪。１－３　ＨＳＨＣ稀土化合物的合成　稀土氯化物和ＨＳＨＣ按摩尔比１∶３混合,加蒸馏水３０～５０ｍｌ溶解,室温下…     

2-羟丙基-β-环糊精对氯诺昔康的增溶作用

目的考察不同pH条件下不同浓度的2-羟丙基-β-环糊精溶液对氯诺昔康的增溶作用。方法在室温下运用相溶解度法对氯诺昔康的溶解性进行实验,采用紫外分光光度法测定氯诺昔康在溶液中的浓度。包合物的表观稳定常数由回归方程求得:K=斜率/截距(1-斜率)。结果随着2-羟丙基-β-环糊精浓度的增加和pH的增大,氯诺昔康的溶解度显著提高,在pH7、pH8、pH9条件下HPCD对氯诺昔康的增溶量分别为0.499、1.791、2.405mg·ml-1。计算了不同pH下包合物的表观稳定常数,在pH7、pH8、pH9条件下表观稳定常数分别为132.42、66.53、38.60。结论难溶性药物氯诺昔康与2-羟丙基-β-环糊精可形成1∶1包合物,2-羟丙基-β-环糊精对于难溶性药物氯诺昔康是较理想的增溶剂。     

NPPB对心室肌细胞容积敏感性氯通道的影响

目的　观察氯通道阻断剂对小鼠心室肌容积敏感性氯通道的影响。方法　采用急性分离的小鼠心 室肌细胞,低渗溶液激活容积敏感性氯通道电流,膜片钳全细胞记录法记录电流。结果　低渗溶液激活了一 个明显的容积敏感性氯通道电流,该电流具有明显的外向整流特征,能被5 硝基 2(3 苯丙胺) 苯甲酸可逆性 明显抑制,对内外向电流的抑制率几乎相等[(79.1±2.5)%比(77.1±2.2)%]。结论　小鼠心室肌细胞容积 敏感性氯通道电流具有外向整流性及时间依赖性失活特性,能被氯通道阻断剂所抑制,且该抑制作用具有一 定的电压依赖性。     

2-甲氧羰基-4-芳基噻吩衍生物的合成

目的：研究2-甲氧羰基-4-芳基噻吩衍生物的合成工艺。方法：以相应的芳基乙酸为原料在Vilsmeir—Haack条件下制备Vinamidinium盐，在甲醇钠．甲醇碱性溶剂体系与巯基乙酸甲酯回流，制备2-甲氧羰基-4-芳基噻吩衍生物。结果：合成了10个目标化合物，其中5个为新化合物。化合物结构经核磁共振氢谱和高分辨质谱确证。结论：发现一个新的2-甲氧羰基-4-芳基噻吩衍生物的合成方法，反应条件温和，操作简单，收率高，并提出了可能的反应机制。     

苯并[d]噻唑啉-2-酮-6-甲酸的合成研究

目的 设计一条简便、高效的合成路线用于苯并[d]噻唑啉-2-酮-6-甲酸的合成.方法 对氨基苯甲腈经硫氰化、关环、水解制得4-氨基-3-巯基-苯甲酸,再与氯甲酸乙酯环合反应得到苯并[d]噻唑啉-2-酮-6-甲酸.结果 目标化合物经1H-NMR和MS确证,新设计路线的总收率约62.2%.结论 本研究采用价廉易得的对氨基苯...