肿瘤血管生成拟态的研究进展

恶性肿瘤的生长和转移必须以匹配合适的血液供应为前提，而阻断肿瘤的血液供应是攻克肿瘤治疗的一大策略，因此，肿瘤治疗的微循环机制及其结构与功能等，一直是国内外学者们研究的热点。以往的研究认为肿瘤血管是宿主正常的血管系统在肿瘤血管生成因子（Tumor angiogenesis factor，TAF）作用下，血管在形态和功能上发生了一系列改变而形成的。     

血管生成拟态与肿瘤微循环

血管生成拟态(vasculogenic mimicry, VM)是近几年在少数高度恶性肿瘤中发现的一种独立于血管生成的全新肿瘤内微循环模式, 即由恶性肿瘤细胞而非血管内皮细胞围成、细胞外基质界限的血管样结构. VM与肿瘤侵袭、转移及患者预后密切相关, 其发生和肿瘤细胞呈现多潜能胚胎样表型及多种蛋白分子的生物学效应有关, 肿瘤局部微环境也起着重要作用. 现就VM的特点、发生机制及临床意义等研究进展作一综述.     

抗肿瘤血管生成与消化道肿瘤

该文综述了肿瘤血管生成及其调控因素如肿瘤血管生成因子和肿瘤血管生成抑制因子以及它们应用于消化道肿瘤抗血管生成治疗的研究进展,为治疗消化道肿瘤提供了新思路和新方法。     

IL-8在肿瘤血管生成中的作用

一、简介血管生成是从已有的微血管系统形成新生血管的过程 ,是一种对生理和病理进程都十分关键的生物学过程。血管生成的调节依赖于血管生成因子和血管静止因子之间的平衡 ,它们分别促进和抑制肿瘤血管的生成。这两种因子调节的失平衡有助于肿瘤的生长和转移及促进慢性纤维增生的形成。如果没有血管 ,氧气和营养物质的扩散就会受到限制 ,那么肿瘤的大小不会超过直径 1～2mm ,然而这些微小的肿瘤组织可从周围成熟的宿主血管得到血液供应 ,通过某种方式形成在肿瘤组织内生长和浸润的毛细血管 ,最终导致血管生成 ,于是肿瘤便可有效地扩散和通…     

肝细胞癌中血管生成拟态的三维细胞培养观察

目的 研究肝癌中是否存在血管生成拟态,探讨肝癌血管的形成机理。方法 应用基质胶和I型胶原分别构建肝癌细胞株HepG2的三维培养模型,进行PAS、HE染色和扫描电镜观察是否有形成血管样结构。结果 在肝癌细胞三维培养72小时后,伸出细长突起,彼此相互连接,形成环状和网络样结构;经PAS染色,可见环状PAS阳性图案,经HE染色可见肝癌细胞形成网状结构;在扫描电镜下可观察到肝癌细胞在三维培养基中彼此相互连接,形成管状结构。结论 肝癌细胞具有自身变形形成血管样结构的能力。肿瘤细胞似可通过血管生成拟态结构获得充足的血液供应。     

脑胶质瘤干细胞对肿瘤血管生成拟态形成的作用及其机制

脑胶质瘤占脑肿瘤的大部分,其中胶质母细胞瘤是成人胶质瘤最常见的类型。各年龄段均可发病,确诊后1年生存率为35．2％,3年生存率仅7．54％,是恶性程度最高的脑肿瘤之一。胶质瘤组织无论分化程度高低,均呈浸润性生长且无包膜,瘤组织中微血管常处于异常增生、高度血管化畸形的状态［1］。目前在胶质瘤中公认的血管生成方式包括出芽式血管生成、成血管细胞募集和血管共选定。近年来又发现了一种与传统肿瘤血管生长途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新血液供应方式,即血管生成拟态（VM）［2］。 VM存在于一些恶性实体瘤中,其发生与临床预后不良密切相关。构成VM的肿瘤细胞具有高度可塑性,像干细胞一样具备产生各种新型细胞的潜能,即肿瘤干细胞（ CSCs ）。胶质瘤干细胞（ GSCs ）除自我更新和生成异质肿瘤细胞亚群的潜能外,还能分化为内皮细胞和血管平滑肌样细胞,以形成VM ［3～5］。现将GSCs在肿瘤VM中的作用综述如下。     

NOTCH4基因表达对肝细胞癌血管生成拟态形成的影响

目的研究NOTCH4基因表达对肝细胞癌血管生成拟态(VM)形成的影响。方法收集2010年-2014年间85例病理确诊为肝细胞癌的组织标本,免疫组织化学染色及PAS/CD31双染检测NOTCH4表达与VM的相关性;在体外三维细胞培养体系中靶向抑制肝癌细胞NOTCH4的表达,观察其对VM管状结构形成的影响。采用Mann-Whitney U秩和检验和单因素方差分析处理数据。结果 VM阳性的组织标本中NOTCH4高表达(P=0.019);siRNA组相对于阴性对照组及空白对照组,NOTCH4基因的mRNA表达(P值分别为0.007、0.003)及蛋白表达(P值均为0.000)均明显下调,差异具有统计学意义;靶向抑制NOTCH4的表达影响肝癌细胞在三维细胞培养体系中VM管状结构的形成。结论 NOTCH4基因表达影响肝细胞癌中VM的形成,可能成为肝细胞癌抗血管生成治疗的新靶点。     

抗血管生成靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展

由于肿瘤微环境中促血管生成因子,如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子2(FGF-2)等持续存在,大量血管化导致肿瘤快速生长扩散。Folkman最早提出将肿瘤血管生成作为潜在治疗靶点的假设,将关注点从以肿瘤细胞为中心的传统治疗转移到抗肿瘤血管生成,开辟了肿瘤学的新领域。抗血管生成靶向药物因其可以抑制肿瘤血管生成、促进血管正常化、改善肿瘤微环境已广泛应用于结肠癌、肺癌等治疗。然而适应性抵抗或代偿性耐药限制了靶向抗血管生成药物的应用,目前尚无规范成熟的治疗方案弥补这一缺点。     

CTHRC1在消化道肿瘤中的研究进展

消化道肿瘤严重威胁人类健康,寻找特异性的肿瘤标志物有利于疾病的早期诊断及治疗.三螺旋重复胶原蛋白1(CTHRC1)是一种新发现的糖基化蛋白,研究表明在多种消化道肿瘤中有异常表达,可能与肿瘤的发生与发展有关.此文简单综述CTHRC1在消化道肿瘤中的研究进展.     

不同转移潜能人肝癌HCCLM3、MHCC97-L细胞系血管生成拟态基因的表达

目的采用细胞外基质与粘连分子Real-time PCR基因芯片筛选高、低转移潜能人肝癌HCCLM3、MHCC97-L细胞系差异表达的血管生成拟态基因,探讨血管生成拟态的机制。方法建立HCCLM3、MHCC97-L三维培养体系,倒置显微镜下观察其血管样结构形成情况。细胞培养24 h后,采用细胞外基质与粘连分子Real-timePCR基因芯片对HCCLM3、MHCC97-L的表达基因进行筛选。结果培养24 h,HCCLM3形成的血管样结构较MHCC97-L的长（P〈0.01）。筛选出20个差异基因,其中CD44、COL6A1、COL4A2、ECM1、ITGA1、ITGA3、MMP1、MMP2、SPP1、TNC、COL6A2、MMP7和MMP10共13个基因在HCCLM3中的表达较MHCC97-L明显上调,CTNND2、COL12A1、COL14A1、ITGAL、TIMP3、MMP16和VTN共7个基因明显下调。结论高、低转移潜能人肝癌HCCLM3、MHCC97-L细胞系体外形成血管生成拟态有差异,其原因可能与HCCLM3差异表达某些细胞外基质和粘连分子相关基因有关。     

肝细胞肝癌中血管生成拟态的研究

目的探讨肝细胞肝癌（HCC）中是否存在血管生成拟态（VM），并进一步闸述VM存在的临床意义。方法收集99例手术切除并死于HCC临床资料和随访资料完整的病例，进行过碘酸雪夫氏反应（PAS）与CD31双重染色以及CD105、CD31、Hepatocyte免疫组织化学染色检测HCC中是否存在VM。结果12．12％（12／99）的患者HCC具有VM。Edmondson分级Ⅰ～Ⅱ级HCC中VM阳性率（2．5％）低于Ⅲ～Ⅳ级HCC中VM阳性率（18．64％）（x^2=4．416，P〈0．05）；VM组的国际癌症病期分期与无VM组的相比差异无统计学意义，但VM组更易于发生远处转移（x^2=8．873，P〈0．01）。Kaplan-Meier生存分析显示VM阳性组的生存率低于VM阴性组（P〈0．01）。结论HCC中存在VM，恶性度越高HCC形成拟态的能力越强。具有VM的HCC易发生转移，预后差。     

消化系炎性肌纤维母细胞瘤的研究进展

肝纤维化是多种病因所致慢性肝病的共同病理过程,如不及时控制最终将发展为肝硬化,目前尚无有效的抗肝纤维化的药物.姜黄素是一种酚类化合物,具有抗炎、抗肿瘤、抗脂质过氧化等多种药理作用.大量研究证实,姜黄素可通过多种途径发挥抗肝纤维化作用.此文旨在对近年来国内外有关姜黄素的抗肝纤维化作用及机制的研究进展作一综述.     

沙利度胺治疗消化道肿瘤研究进展

沙利度胺治疗实体肿瘤的作用机制是多方面的,主要是抑制实体肿瘤新生血管生成,协同激活T淋巴细胞,抑制增殖,诱导凋亡。目前许多评估沙利度胺治疗晚期消化道肿瘤的二期临床研究已经肯定沙利度胺在治疗消化道肿瘤中的作用。此文着重介绍沙利度胺在治疗消化道肿瘤中的作用机制,临床研究进展,以及今后的研究发展方向。     

Study on vasculogenic mimicry in malignant esophageal stromal tumors

AIM： To investigate whether malignant esophageal stromal tumors contain PAS-positive patterned matrix-associated vascular channels, which are lined by tumor cells, but not vascular endothelial cells. That is vasculogenic mimicry （VM） independent of tumor angiogenesis. METHODS： Thirty-six tissue samples of malignant esophageal stromal tumors were analyzed. Tissue sections were stained for Vascular endothelial growth factor （VEGF）, CD31 and periodic acid Schiff （PAS）. The level of VEGF, the microvascular density （MVD） and the vasculogenic mimicry density （VMD） were determined. RESULTS： PAS-positive patterned matrix-associated vascular channels were detected in 33.3% （12/36） of tumor samples. Within these patterned channels, red blood cells were found. The level of VEGF and the MVD in tumors containing patterned channels were significantly higher than those in tumors not containing patterned channels （P 〈 0.05）. At the same time, the malignant degree of tumors was higher, the proportions of tumors containing patterned channels were not only more, but also in the each kind of tumors containing patterned channels. CONCLUSION： In malignant esophageal stromal tumors, a VM mechanism causes some tumor cells to deform themselves and secrete extracellular matrix; thus, PAS-positive patterned matrix-associated vascular channels appear and supplying blood to the tumors to sustain their growth and metastasis.     

肿瘤干细胞与消化系统肿瘤

近年来的研究表明肿瘤中只有少量细胞具有发生肿瘤以及持续的自我更新能力,这类具有干细胞特性的肿瘤细胞被定义为肿瘤干细胞（CSC）。越来越多的证据提示了多种实体肿瘤中CSC的存在。消化系统肿瘤是常见的恶性肿瘤,其中是否存在肿瘤干细胞一直备受关注,本文就消化系统肿瘤中肿瘤干细胞的研究进展进行讨论。     

淋巴管与消化系恶性肿瘤相关研究

肿瘤淋巴管形成与抑制在消化系恶性肿瘤转移中的作用逐渐受到重视,阻断淋巴管生成是抑制肿瘤淋巴道转移的有效途径,有关恶性肿瘤淋巴管生成机制的研究不断深入。此文综述了肿瘤淋巴管内皮细胞的分子标志物及针对上述靶点的抗肿瘤淋巴管生成的治疗方法。     

miRNA与消化系统肿瘤的关系

微小RNA(miRNA)是一类广泛存在于多种生物体内的长度约22个核苷酸的非编码小分子RNA,能够在后转录水平负调控基因表达.miRNA在细胞产生、增殖及凋亡过程中发挥特有的负性调控作用,与人类许多疾病(包括肿瘤)的发生发展密切相关.近来的研究证实miRNA在人类肿瘤中可能是潜在的癌基因或抑癌基因,本文就miRNA与消化系统肿瘤的关系的研究进展作一综述.     

VEGF-A对人肝癌细胞体外形成血管生成拟态能力的影响

目的探讨血管内皮生长因子（VEGF）对人肝癌细胞体外形成血管生成拟态（VM）能力的影响。方法采用不同浓度的VEGF-A诱导人肝癌PLC细胞,分别用划痕实验、明胶酶谱法分析不同浓度VEGF-A对PLC细胞迁移性和侵袭性的影响;三维培养观察VEGF-A对PLC细胞形成VM能力的影响;Western blot法检测VEGF-A处理后的血管内皮钙黏附素（VE-cadherin）表达。结果 VEGF-A呈剂量依赖性增强肝癌PLC细胞的迁移率和侵袭相关蛋白MMP-9的活性,促进管道样结构形成及VE-cadherin表达（P均〈0.05）。VEGF-A水平与管道数量呈正相关（r=0.929,P〈0.05）。结论 VEGF-A可增强肝癌PLC细胞的迁移和侵袭能力,促进其VM形成,使肿瘤组织血供丰富,促进肿瘤浸润和转移。