舒尼替尼体内诱导耐药鼻咽癌细胞表达NKG2DLs增强NK细胞的抑瘤作用

目的：探讨体内条件下舒尼替尼对耐药鼻咽癌CNE2/DDP细胞NKG2DLs（natural killer group 2 member D ligands)表达的诱导作用,及其对NK细胞抗肿瘤活性的影响。方法：建立ABCG2highCNE2/DDP和ABCG2lowCNE2/DDP细胞裸鼠皮下移植瘤模型,分如下8组：A、E组分别接种ABCG2high、ABCG2lowCNE2/DDP细胞,B、F组分别接种舒尼替尼处理的ABCG2high、ABCG2lowCNE2/DDP细胞,C、G组分别接种ABCG2high、ABCG2lowCNE2/DDP细胞后再输注NK细胞;D、H组接种舒尼替尼处理的ABCG2high、ABCG2lowCNE2/DDP细胞后再输注NK细胞。检测各组裸鼠成瘤时间、成瘤率、肿瘤体积和抑瘤率。免疫组织化学法检测移植瘤组织中NKG2DLs的表达。结果：A、B、C、D和E、F、G、H组肿瘤出现时间分别为(5.43±1.00)、(8.50±035)、(1110±1.25)、(13.56±1.23) d和 (9.00±1.00)、(12.30±0.78)、(14.50±0.50)、(17.25±0.77) d,其中舒尼替尼与NK细胞联合处理组（D 和H 组）成瘤时间最晚（P<0.01）。A、B、C、D和E、F、G、H组肿瘤质量分别为(2.63±089)、(1.00±003)、(065±0.08)、(0.21±0.27) g和(2.79±0.83)、(1.18±0.77)、(0.96±0.50)、(0.86±0.82) g,其中舒尼替尼与NK细胞联合处理组肿瘤质量最小（P<001）;舒尼替尼与NK细胞联合处理的D组和H组的抑瘤率分别为92%和69%。舒尼替尼上调移植瘤组织中NKG2DLs的表达,且ABCG2highCNE2/DDP细胞移植瘤中的NKG2DLs表达率高于ABCG2lowCNE2/DDP细胞。结论：舒尼替尼可在体内诱导CNE2/DDP移植瘤组织表达NKG2DLs,增强NK细胞的抗肿瘤作用。     

TRAIL联合舒尼替尼对EGFR-TKIs抵抗的A549细胞株的抗肿瘤作用

[目的]探讨TRAIL与舒尼替尼(sunitinib)体外不同用药方式下对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)抵抗的NSCLC A549细胞的抗肿瘤活性及其机制。[方法]实验分为对照组、TRAIL组、舒尼替尼组、TRAIL联合舒尼替尼组(T+S)、TRAIL序贯舒尼替尼组(T→S)和舒尼替尼序贯TRAIL组(S→T)。CCK8法检测TRAIL和舒尼替尼对A549细胞的生长抑制作用;流式细胞术检测TRAIL和舒尼替尼作用后细胞周期变化及诱导的细胞凋亡;Western blot检测TRAIL和舒尼替尼作用后Akt、p-Akt蛋白表达的变化。[结果]T+S组及T→S组的抗增殖作用及诱导细胞凋亡的能力明显优于TRAIL组、舒尼替尼组及S→T组(P均<0.05)。细胞周期显示,TRAIL和舒尼替尼均能使细胞周期阻滞于G0/G1期,T+S组、T→S组对G0/G1期的阻滞作用明显增强。Western blot结果显示,TRAIL单独作用于A549细胞能明显上调p-Akt的表达,而舒尼替尼能下调p-Akt的表达;T+S组、T→S组、S→T组p-Akt的表达明显减少。[结论]舒尼替尼通过抑制TRAIL诱导的PI3K/Akt通路活化,增加TRAIL诱导的A549细胞凋亡。此外,两药物对A549细胞周期的特异性阻滞作用,也是诱导凋亡增加的原因之一。     

舒尼替尼治疗胃肠间质瘤致心脏增大1例

舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂。研究显示,舒尼替尼可延长已对伊马替尼耐药或不能耐受的胃肠道间质瘤患者的肿瘤进展期,并显著降低死亡风险,且毒副反应可耐受[1]。但本科收治1例胃肠间质瘤患者行舒尼替尼治疗引起心脏进行性增大,现将诊治结果报告如下。1病案摘要患者女性,47岁,小肠间质瘤术后3年半,肝转移术后近2年半。2008年8月27日患者于长丰县第二人民医院行小肠间质瘤切除术,     

苹果酸舒尼替尼二线治疗国人晚期胃肠间质瘤的临床观察

的 探讨苹果酸舒尼替尼二线治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败的国内胃肠间质瘤（GIST）患者的疗效和安全性,并初步分析后续治疗对生存的影响。方法 回顾性分析2008年11月至2009年12月应用舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的24例GIST患者资料,口服舒尼替尼50mg／日,连续4周,停药2周,6周为1周期。按照RECIST 1.1版进行疗效评价,根据NCI CTC 3.0版进行毒性评价。结果 24例患者共接受治疗232个周期,平均9.7个周期（2～29个周期）。获PR 6例,SD 12例,PD 6例,有效率为 25％,疾病控制率为75％。舒尼替尼二线治疗进展后有8例接受后续治疗。中位随访时间为378天（190～1554天）,中位无进展生存时间（PFS）为336天（95％CI：223.2～448.8天）,中位总生存时间（OS）为655天（95％CI：359.7～950.3天）。其中未接受后续治疗组的中位OS为392天（95％CI： 190.1～593.9天）,接受后续治疗组的中位OS为1303天（95％CI：661.2～1544.8天）,两组差异有统计学意义（P=0.000）。毒副反应多为1～2级,未发生治疗相关性死亡。结论 舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的国内GIST患者有效,不良反应轻微,安全可控;对于二线治疗失败的患者采取后续治疗可能有生存获益。     

苹果酸舒尼替尼二线治疗37例晚期胃肠间质瘤的临床研究

摘 要：［目的］ 探讨苹果酸舒尼替尼二线治疗晚期胃肠间质瘤(GIST)患者的临床疗效及其不良反应。［方法］ 选取河北医科大学第四医院应用苹果酸舒尼替尼二线治疗的37例晚期胃肠间质瘤患者的临床资料,进行回顾性分析,按Choi标准进行疗效评估。［结果］ 37例患者共接受苹果酸舒尼替尼治疗701个月,平均18.9个月。治疗后PR 4例（10.8%）、SD 17例（45.9%）、PD 16例（32.4%）,总体客观有效率（ORR）为10.8%,疾病控制率（DCR）为56.8%。不良反应多为1～2级,3～4级较少,无5级不良反应。肝转移组中位无进展生存期（PFS）为18.0个月,较腹腔转移组（8.5个月）明显增加（P＜0.05）;c-kit外显子11突变组PFS为14.0个月,较外显子9突变组（15.0个月）降低（P＜0.05）。［结论］ 苹果酸舒尼替尼二线治疗GIST可提高DCR,延长PFS,其对单纯肝转移者及c-kit 9外显子突变者疗效更加显著,不良反应可耐受。     

尼妥珠单抗治疗实体瘤的研究进展

尼妥珠单抗（泰欣生）是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）的人源化单克隆抗体,可特异性与EGFR胞外域结合,阻断下游信号通路而起到抗肿瘤作用。临床研究表明,尼妥珠单抗在头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和胶质瘤等实体瘤中显示出良好的抗肿瘤作用,同时具有耐受性好、皮疹发生率低等优点。     

舒尼替尼与索拉非尼交替应用治疗肾癌1例并文献复习

目的:探讨舒尼替尼与索拉非尼交替应用治疗转移性肾癌的疗效。方法:报道舒尼替尼与索拉非尼交替应用治疗转移性肾癌1例并结合文献讨论。结果:该患者一线舒尼替尼治疗疾病进展时间（TTP）为6个月。二线索拉非尼治疗TTP为5个月。二线治疗失败后改变舒尼替尼给药方式（37.5mg 每日1次,连续口服）继续治疗,三线TTP为8个月。结论:患者一线应用舒尼替尼和二线应用索拉非尼的治疗疗效与文献报道相符。二线治疗失败后改变舒尼替尼给药方式继续治疗仍获得较好的疗效。     

培美曲塞联合舒尼替尼对肝癌细胞生物学行为的影响

目的:探讨培美曲塞联合舒尼替尼对肝癌细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响。方法:以培美曲塞和舒尼替尼单药或联合处理肝癌SK-Hep1细胞后,MTT法检测细胞的增殖抑制率,FCM检测细胞的周期变化和凋亡率,Western blot检测蛋白激酶B（AKT）、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）、增殖细胞核抗原（PCNA）、B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）和切割型半胱天冬酶3（Cleaved caspase-3）蛋白的表达。结果:培美曲塞和舒尼替尼均能够呈时间-浓度依赖性抑制SK-Hep1细胞增殖,72 h IC50分别为（2.89±0.20）μmol/L和（2.12±0.12）μmol/L（P＜0.05）;培美曲塞和舒尼替尼均能够诱导SK-Hep1细胞凋亡（P＜0.05）;培美曲塞使SK-Hep1细胞周期阻滞于S期,舒尼替尼使细胞周期阻滞于G0/G1期（P＜0.05）;培美曲塞和舒尼替尼均可使p-AKT、PCNA、Bcl-2的表达下降,Cleaved caspase-3表达升高。两药联用使SK-Hep1细胞阻滞在G2/M期,细胞增殖抑制率和细胞凋亡率较单药更加明显,且p-AKT、PCNA、Bcl-2表达下降及Cleaved caspase-3表达升高更为显著（P＜0.05）。结论:培美曲塞联合舒尼替尼可抑制SK-Hep1细胞增殖,并诱导SK-Hep1细胞周期阻滞和凋亡,其作用机制可能与下调p-AKT、PCNA、Bcl-2表达和上调Cleaved caspase-3表达有关。     

基于PD-1/PD-L1抑制剂联合疗法对比舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌安全性和有效性的Meta分析

目的：系统评价基于PD-1/PD-L1抑制剂的免疫联合治疗（以下称“免疫联合治疗”）对比舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌（RCC）的安全性和有效性。方法：检索PubMed、Embase、Cochrane Library及中国知网（CNKI）数据库，收集国内外公开发表的免疫联合治疗对比舒尼替尼应用于晚期RCC的随机对照试验（RCT），检索时间均为自建库时间至2022年10月。由两名研究者独立评价纳入研究的质量、提取资料并交叉核对，采用StataMP16.0软件进行Meta分析。结果：共纳入6项RCT,Meta分析结果显示，（1）有效性：与舒尼替尼相比，免疫联合治疗显著提高了晚期RCC患者的总生存期[OS,HR=0.74,95%CI(0.67,0.80),P<0.01]和无进展生存期[PFS,HR=0.66,95%CI(0.51,0.81),P<0.01](;2)安全性：两治疗组均有较高的不良反应（AE）发生率，差异无统计学意义。但免疫联合治疗组发生皮肤及内分泌系统AE显著高于舒尼替尼治疗组，而血液系统相关AE则明显低于舒尼替尼治疗组（；3）以1%为临界点，免疫联合治疗组的RCC患者，...     

抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制及处理

通过抑制新生血管以达到控制肿瘤是目前抗肿瘤治疗的重要研究方向,抗肿瘤血管生成靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用,包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼等,药物不良反应包括高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合不良以及索拉非尼和舒尼替尼较常见的疲乏、腹泻、手足综合征等,多数不良反应为1及或2级,患者耐受性及依从性较好.     

抗血管生成药物在乳腺癌治疗中的现状和思考

 抗血管生成药物已成为肿瘤治疗的重要手段和研究热点。该类药物如贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、拉帕替尼等也被临床用于治疗乳腺癌，显示出一定疗效，同时也带来了一些问题和思考。     

不同基因型伊马替尼耐药的胃肠间质瘤二线靶向治疗选择

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor ,GIST）是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤。伊马替尼是转移或不可切除GIST的标准一线治疗药物。但随着临床应用时间的延长,伊马替尼耐药病例在逐渐增加。对于这组伊马替尼耐药的GIST患者二线如何选择合理的诊疗策略,是临床亟待解决的问题。目前,指南推荐二线可选择增加伊马替尼剂量和直接换用舒尼替尼治疗。针对患者个体时,是选择伊马替尼加量,还是直接换用舒尼替尼治疗,这是临床医生关注的焦点。该文对一线标准剂量伊马替尼治疗失败的不同基因型GIST患者二线靶向治疗选择进行综述。     

舒尼替尼治疗非小细胞肺癌的现状

苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)是目前临床上使用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂之一.可抑制包括表皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体、血管内皮生长因子受体在内的80多种受体的酪氨酸激酶.而受体酪氨酸激酶(RTK)的突变和过度表达被证实与包括肺癌在内的多种肿瘤的发生及发展有关.因此部分学者进行了用舒尼替尼单药或联合化疗药物(如紫杉醇、吉西他滨+顺铂)治疗进展期非小细胞肺癌的临床试验,试验结果显示舒尼替尼对非小细胞肺癌有一定的疗效.其中舒尼替尼联合吉西他滨+顺铂的临床试验显示最大耐受剂量方案:舒尼替尼(37.5 mg口服1次/日,2/1方案)+吉西他滨(1 000 mg/m2,静脉用药,d1、8,3周方案,)+顺铂(80 mg/m2,静脉用药,d1,3周方案)的部分缓解率高达66.7%.而且在临床试验中出现的舒尼替尼的毒副作用大多为1～2级,大部分患者能较好耐受.这提示舒尼替尼在非小细胞肺癌的治疗上可能有一定的运用前景,但目前相关的研究仍较少,如对舒尼替尼在不同组织学类型及基因突变情况的非小细胞肺癌中疗效差异等的研究均未见报道.     

抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制及处理

通过抑制新生血管以达到控制肿瘤是目前抗肿瘤治疗的重要研究方向,抗肿瘤血管生成靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用,包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼等,药物不良反应包括高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合不良以及索拉非尼和舒尼替尼较常见的疲乏、腹泻、手足综合征等,多数不良反应为1及或2级,患者耐受性及依从性较好.     

抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制及处理

通过抑制新生血管以达到控制肿瘤是目前抗肿瘤治疗的重要研究方向,抗肿瘤血管生成靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用,包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼等,药物不良反应包括高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合不良以及索拉非尼和舒尼替尼较常见的疲乏、腹泻、手足综合征等,多数不良反应为1及或2级,患者耐受性及依从性较好.     

表皮生长因子受体通路阻断治疗晚期非小细胞肺癌

 化学治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效已达到平台，靶向药物是进一步提高疗效的关键。表皮生长因子受体（EGFR）信号异常在NSCLC的发生和进展中起重要作用，已成为抗肿瘤治疗的常用靶点。研究显示，小分子口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼毒副作用轻微，对化疗失败的NSCLC患者可以改善症状、提高生活质量、延长生存。此外，抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab）在晚期NSCLC的一线和二线治疗中均显示出令人鼓舞的疗效。第二代靶向治疗药物---多靶点抑制剂，可同时阻断肿瘤多个信号传导，临床试验初步结果表明，毒副作用可以耐受，治疗晚期NSCLC有较好的应用前景。     

《中国肿瘤生物治疗杂志》“转化医学”栏目征稿启事

近年来,在世界范围内肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的发生率逐年上升.约20％的肾癌患者在疾病诊断时已经发生肿瘤的进展转移,而且近30％的局限性肾癌患者在肿瘤切除后会发生复发转移.受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼(Sunitinib,Sutent(R))被作为进展性肾癌患者的一线治疗方案.但是10％～20％的进展性肾癌患者在初次治疗时就对舒尼替尼先天耐药,其余的患者往往在接受舒尼替尼治疗6至15个月后出现耐药和疾病进展,这些现状使得舒尼替尼并不能有效延长肾癌患者的生存期.许多研究提出信号转导旁路的活化可能是肾癌舒尼替尼耐药的潜在原因,然而其生物学机制尚待阐明.另一方面,目前尚缺乏预测舒尼替尼治疗疗效的生物学标志物.因此,探索肾癌舒尼替尼耐药的生物学机制以及寻找预测舒尼替尼治疗疗效的生物学标志物十分迫切.LncRNA可多水平调节基因表达,与miRNA、mRNA或蛋白质结合发挥转录后水平的调控.LncRNA参与调节肿瘤的多种生物学特性,包括增殖、凋亡、转移、代谢等,然而IncRNA在肿瘤耐药尤其是舒尼替尼耐药中的作用尚未见报道.第二军医大学长征医院泌尿外科王林辉教授团队探讨IncRNA在肾癌舒尼替尼耐药中的生物学作用及分子机制,为舒尼替尼抵抗的肾癌患者提供新的联合治疗靶点,并寻找可预测肾癌患者对舒尼替尼治疗反应性的组织学和血清学标志物,为肾癌的个性化治疗提供重要参考.该成果发表于Cancer Cell杂志[2016,29(5):653-668].     

新型口服多激酶抑制剂瑞戈非尼治疗癌症的研究进展

分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的研究热点。由于大多数肿瘤的生物学行为由多个信号传导通路共同发挥作用,故普遍认为针对多靶点进行分子靶向治疗有可能获得更好的疗效。瑞戈非尼（Regorafenib,BAY 73-4506）是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂,能阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、调控肿瘤微环境,具有良好的抗肿瘤活性。2012年9月,瑞戈非尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准,用于治疗既往接受过标准治疗的转移性结直肠癌。2013年2月,瑞戈非尼获批准用于进展期胃肠间质瘤。目前已完成了两项瑞戈非尼大型随机国际性多中心Ⅲ期临床试验,分别是针对转移性结直肠癌和胃肠间质瘤。CORRECT研究首次证实,小分子激酶抑制剂瑞戈非尼在标准治疗失败后的转移性结直肠癌中能达到总生存获益。GRID研究提示,对于伊马替尼和舒尼替尼治疗后疾病进展的转移性或不可切除胃肠间质瘤患者,瑞戈非尼较安慰剂可显著改善无进展生存期,为这一难治性患者群带来获益。瑞戈非尼的不良反应与其他类似的口服多靶点激酶抑制剂相似,大多数不良反应为轻、中度,可以通过临床处理得到控制。瑞戈非尼单药或与标准化疗药物联合治疗其他恶性肿瘤的临床研究目前正在积极开展中。     

舒尼替尼联合多西他赛序贯给药作用于EGFR-TKIs抵抗的非小细胞肺癌A549细胞株的效应

目的:本研究旨在探索舒尼替尼单药对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)耐药的非小细胞肺癌A549细胞的效应,以及联合多西他赛不同给药顺序对A549细胞株的不同效应,揭示产生这种差异的机制。方法:MTT法检测舒尼替尼和多西他赛对A549细胞的半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50),以及不同给药顺序的联合指数(combination index,CI)的变化。FCM检测舒尼替尼(3.5μmol/L)和多西他赛(5.0nmol/L)不同联合方式作用后的A549细胞周期变化。蛋白质印迹法检测不同给药顺序作用后细胞中p-AKT蛋白水平的变化。结果:舒尼替尼和多西他赛作用于A549细胞72h的IC50分别为3.6±0.41μmol/L和5.5±0.95nmol/L;且两者的联合抗增殖作用与给药顺序有关,先用多西他赛后再用舒尼替尼表现出明显的协同效应,而先用舒尼替尼后再用多西他赛和同时给药则产生拮抗作用。FCM检测结果显示,舒尼替尼和多西他赛分别将A549细胞阻滞于G0/G1期和S期;当先用多西他赛后再用舒尼替尼时,S期细胞显著增多,G0/G1期细胞则显著减少。蛋白质印迹结果显示,先用多西他赛后再用舒尼替尼时p-AKT/AKT比值下降最多。结论:舒尼替尼能抑制A549细胞的生长,先用多西他赛后再用舒尼替尼能产生明显的协同效应;推测产生这种差异的机制可能与细胞周期和生存通路蛋白表达的变化相关。     

安罗替尼在晚期恶性肿瘤治疗中的研究进展

安罗替尼是我国自主研发的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞生长的作用,因其具有不良反应小、靶点明确及安全性高等优点,目前已在多种恶性肿瘤中显示出了良好的临床疗效,本文就安罗替尼的抗肿瘤作用机制、其在多种类型肿瘤中的应用以及不良反应与管理等方面的最新研究进展进行综合阐述。