6-取代嘌呤非环核苷膦酸双L-氨基酸酯类抗HBV前药的合成

目的:合成具有较强抗乙型肝炎病毒(HBV)活性与较高口服吸收性的非环核苷膦酸双L-氨基酸酯衍生物(8a-d)。方法:以2-氯乙醇为原料,通过与多聚甲醛-氯化氢作用形成2-氯乙基-氯甲基醚,后者与亚磷酸三乙酯缩合形成2-氯乙氧甲基膦酸二乙酯,再与2-氨基-6-氯嘌呤缩合得到2-氨基-6-氯-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]嘌呤,所得产物分别与环丙胺或4-甲氧基苯硫酚缩合得到2-氨基-6-环丙胺基/(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]嘌呤,再经三甲基溴硅烷脱去膦乙酯,得到6-取代嘌呤非环核苷膦酸,后者与N Boc L-氨基酸溴酯缩合,并经乙酰氯/甲醇体系脱去保护基得到目标化合物(8a-d)。结果:合成的化合物及中间体经核磁共振氢谱与质谱进行了结构鉴定,表明结构与目标产物一致。结论:该合成方法具有较好的实用性,能用于非环核苷膦酸双L-氨基酸酯衍生物的制备。     

富马酸泰诺福韦酯新合成路线

对富马酸泰诺福韦酯的新合成路线进行研究。以R-环氧氯丙烷为起始原料,通过常压氢化制得R-1-氯-2-丙醇（ 7）,化合物7 与多聚甲醛和氯化氢气体反应得R-1-氯-2-氯甲基丙烷（ 6）,化合物6 与亚磷酸三乙酯反应得R-(2-甲基-1-氯乙基)氧甲基膦酸二乙酯（ 5 ）,化合物 5 与腺嘌呤缩合后再经脱酯反应得到关键中间体R-9-(2-膦酸甲氧基丙基)-腺嘌呤（ 3 ,泰诺福韦）。化合物 3 经酯化、成盐得到最终产物富马酸泰诺福韦酯。合成富马酸泰诺福韦酯的总收率为8.4%,其结构经MS、¹H NMR和IR确证。     

末端含双（2-氯乙基）胺的聚酰胺-胺化合物的合成

目的：在PAMAM末端连接生物烷化剂去甲氮芥。方法：采用发散法,以乙二胺、丙烯酸甲酯为原料合成了1.0～2.0代PAMAM化合物,然后用EDC脱水,与N,N-双（2-氯乙基）邻氨甲酰苯甲酸缩合得到末端含双（2-氯乙基）胺的PAMAM化合物。结果：合成了2个末端含双（2-氯乙基）胺的PAMAM化合物。结论：目标化合物的结构经1H NMR确证。     

基于HIV/HBV开环核苷膦化物的合成

目的:合成嘌呤类开环核苷膦化物(acyclic nucleoside phosphonates,ANP).方法:根据先导化合物阿德福韦酯和MCC-478的结构,设计合成了一系列ANP衍生物,以1,3-二氧五环为起始原料,经过开环、Arbuzov反应、水解,氯代等反应,得到含磷侧链,最后在Cs2CO3,或DBU或NaH的作用下与取代碱基缩合而得到系列类似物,并利用核磁共振谱等方法进行了结构确证.结果:设计并合成了12个具有9-(2-膦酰甲氧乙基) (PME)结构的嘌呤类的开环核苷类似物.结论:ANP是目前国内外抗病毒药物的研究热点之一,一系列新化合物的合成为进一步的构效关系研究和药物筛选提供基础.     

9-[2-（膦酰基甲氧基）乙基]腺嘌呤的合成工艺研究

9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤,阿德福韦是一种具有抗病毒作用的非环核苷膦酸类化合物,其双特戊酰氧甲基酯前药阿德福韦二吡呋酯(ade-fovir dipivoxil)是Gilead Sciences公司研制的继拉米呋啶后FDA批准的第2个小分子抗HBV药物[1].     

灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸酯前药的合成

目的:合成具有较强神经细胞氧化损伤保护作用及较好理化性质的灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸酯衍生物.方法:以灯盏乙素苷元与N-Boc L-氨基酸为原料,在偶联剂DCC/DMAP的作用下缩合制备6,7-二苯缩酮保护灯盏乙素苷元4'-N-Boc L-氨基酸酯(4 a～4 c),后者经过酰氯/甲醇体系脱保护基,获得目标化合物灯盏...     

4-氨基-4-甲基哌啶二对甲苯磺酸盐的合成

目的 合成二肽基肽酶4抑制剂ABT-279和K-579的重要中间体4-氨基4-甲基哌啶二对甲苯磺酸盐.方法 以4-哌啶甲酸乙酯为原料,经N-Boc保护、烷基化、酰胺化、Hofmann降解和N-Boc脱保护5步反应,制备得4-氨基4-甲基哌啶二对甲苯磺酸盐.结果 4-哌啶甲酸乙酯为原料合成目标化合物的总收率为49.5%....     

4-羟基-2-（4-氟苯胺）-5，6-二甲基嘧啶的合成

目的研究钾离子竞争性酸阻滞剂盐酸瑞伐拉赞关键中间体的合成方法。方法以4-氟苯胺为起始原料,在酸性条件下与氨基腈缩合生成N-（4-氟苯基）胍碳酸盐,后者脱酸,再与α-甲基乙酰乙酸乙酯环合,得到4一羟基-2-（4-氟苯胺）-5,6-二甲基嘧啶。结果与结论目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱表征,总收率为73．6％,改进后的工艺操作简便,适合工业化生产。     

1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪的合成

目的:研究α1受体拮抗剂化合物的重要中间体1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪的合成.方法:以二乙醇胺为起始原料,经氯代反应制得β,β1-二氯代二乙基胺盐酸盐, 然后与2,3-二甲基苯胺经环合反应合成目标化合物.结果:得到1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐,收率78%,其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱证实与目标化合物的结构一致.结论:该路线工艺流程简单, 三废少且易处理,适合于工业化生产.     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-苄基取代哌嗪]乙酯的合成及对小鼠学习记忆的促进作用

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-苄基取代哌嗪]乙酯类化合物,探讨其对小鼠学习记忆能力的影响.[方法]使用2-乙基吡啶为起始原料,经Whol-ziegler反应得到2-(1-溴乙基)吡啶,再与羟基乙酸乙酯的醇钠盐缩合得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯.无水哌嗪与不同取代的氯苄反应分别得到化合物4a～4l.化合物4a～4l分别与溴乙醇反应得到化合物5a～5l.化合物2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯与化合物5a～5l经酯交换反应得到目标化合物6a～6l.采用通道式水迷宫法测定化合物6j的促进小鼠学习记忆活性.[结果]设计合成了12个尚未见文献报道的新化合物,结构经核磁共振谱、红外光谱等确证.与模型对照组比较,化合物6j大、小剂量组到达时间显著缩短,错误次数明显减少,相比较差异均有统计学意义(P<0.05).[结论]化合物6j具有良好的促进小鼠学习记忆作用.     

双吡啶酮缩氨基硒脲的合成工艺改进

目的：改进双（2-吡啶）酮缩-4-烯丙基-3-氨基硒脲（4）和双（2-吡啶）酮缩-4,4-二甲基-3-氨基硒脲（8）的合成工艺。方法以4-烯丙基-3-氨基硫脲为起始原料,经碘甲烷甲基化,硒氢化钠取代,最后与双（2-吡啶）酮脱水缩合制得终产物4;以4,4-二甲基-3-氨基硫脲为起始原料,与双（2-吡啶）酮脱水缩合,再经碘甲烷甲基化,硒氢化钠取代,最终制得终产物8;并优化各步反应条件。结果按照相应的合成路线有效制备了目标化合物4和8,目标化合物与中间体的结构均经1H NMR、MS谱确认。结论优化后的工艺路线具有成本低、操作简便、适合大量制备等优点。     

奥司他韦前药的合成与结构表征

目的：以奥司他韦羧酸为先导化合物,合成单羟基黄酮酯类前药。方法：采用Baker-Venkataraman法合成单羟基黄酮,再与乙酰奥司他韦酸缩合。结果：合成2个单羟基黄酮酯类化合物。结论：化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证为目的化合物。     

氯吡格雷关键中间体S-（＋）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成研究

目的研究氯吡格雷的中间体（S）-（＋）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成。方法以（S）-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯等为原料,经中和、亲核取代反应合成目标化合物,考察溶剂、缚酸剂、原料比对产率的影响。结果目标化合物经。H—NMR,^13C—NMR确证化学结构,确定了最佳实验条件为原料比（氨基酸酯：磺酸酯）为2：1、溶剂为乙腈、缚酸剂为磷酸氢二钾,产率达到80％,纯度高达99％。结论本研究为（S）-（＋）-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的工业化生产提供了较为合理的工艺路线,也为氯吡格雷生产提供了合格的原料。     

黄连花化学成分研究

目的 研究黄连花全草的化学成分。方法 经柱层析分离。理化常数和光谱分析鉴定化合物结构。结果 分离得到12个化合物,分别为香豆酸（Ⅰ）,间二羟基苯甲酸（Ⅱ）,槲皮素（Ⅲ）,槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷（Ⅳ）,槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸乙酯（Ⅴ）,氯原酸乙酯（Ⅵ,氯原酸正丁酯（Ⅶ）,胡萝卜苷（Ⅷ）,槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷（Ⅸ）,甲基-O-β-D-葡萄糖苷（Ⅹ）,异鼠李素-3-O-芸香糖苷（Ⅺ）,芦丁（Ⅻ）。结论 Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅺ均首次从本属植物中得到,Ⅵ、Ⅶ为首次分得的天然化合物。     

胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞的合成

以L-谷氨酸二乙酯为手性元，采用汇聚合成法分剐以2-氨基-5-甲基-苯甲酸为原料经环合、溴化制得2-甲基-6-溴甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮(4)，收率为69．1％；以2-噻吩甲醛为原料经硝化、氧化、酰氯化、缩合、还原及N-甲基化制得N—[5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯(3)，收率为25．4％；2-噻吩甲醛以硝酸-乙酸酐硝化后再经过氧化氢氧化制备5-硝基噻吩-2-甲酸，收率为62．2％；N-(5-氨基-噻吩-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯(10)的N-甲烷化反应中采用胺与碘甲烷摩尔比1：1．1，一次性加入碘甲烷，收率为79．9％。化合物3与化合物4缩合生成N—[5-[N—[(3，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯(2)，继而水解即得目标化合物雷替曲塞(1)，总收率为22．5％。其结构经红外光谱、核磁共振谱、高分辨质谱及元素分析确证。     

酱香型酒糟中难挥发性化学成分的研究

为了研究酱香型酒糟中难挥发性化学成分,实验以75%乙醇提取茅台酒糟,利用硅胶、ODS、Sephadex LH-20等柱色谱及制备型HPLC对酒糟石油醚、乙酸乙酯萃取部位进行分离纯化,得到21个化合物。化合物经ESI-MS和NMR波谱分析技术鉴定,分别鉴定为十五烷酸（1）、十六烷酸（2）、反式-2-癸烯酸（3）、十八酸正壬酯（4）、十八酸乙酯（5）、亚油酸乙酯（6）、十二烷酸（7）、1,3-二辛酰基-2-亚油酰基甘油（8）、环（苯丙氨酸-脯氨酸）（9）、环（脯氨酸-亮氨酸）（10）、3,6-双（2-甲基丙基）-2,5-哌嗪二酮（11）、4-羟基苯乙醇（12）、2,4-二羟基苯甲酸（13）、豆甾醇（14）、2-呋喃甲酸（15）、缬氨酸（16）、L-丙氨酰-L-脯氨酸（17）、二氢槲皮素（18）、5,7,3'',4''-四羟基二氢黄酮（19）、槲皮素（20）、柚皮素（21）。化合物1 ~ 21为首次从酒糟中分离得到。     

N-［4-（2，4-二氨基吡啶并［3，2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成方法改进

目的：改进抗叶酸类药物关键中间体N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成方法。方法：6-乙酰氧基甲基-2,4, 二氧代吡啶并［3,2-d］嘧啶（1）经过水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合、氨解反应生成N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯（5）。结果：改进了N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成路线,该合成路线共4步反应,分别为水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合反应和氨解反应, 4步反应总收率为36.7%,化合物通过磁共振氢谱、磁共振碳谱和质谱分析法鉴定后结构正确。新路线避免了溴化反应产物的不稳定,改善了氨解反应苛刻的反应条件。结论：新合成路线改善了反应条件和中间体的稳定性,增加了化合物的衍生化范围,对抗叶酸类抗肿瘤抑制剂的合成研究具有重要意义。     

7-氯4-{4-[2-(2-甲基咪唑-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-喹啉的合成与结构鉴定

目的 对具潜在抗疟活性的化合物7-氯-4-{4-[2-（2-甲基咪唑-1-基）-乙基]-哌嗪-1-基}-喹啉进行合成设计.方法 采用氨基保护、亲核反应、脱保护等多步反应合成目标产物,并利用硅胶柱层析对其进行纯化.结果 通过GC-MS、IR、1 H-NMR等方法对化合物进行了结构鉴定.结论 本合成方法操作简单,产率高,适...     

阿德福韦混膦酯衍生物体外代谢及稳定性研究

采用超高效液相-飞行时间质谱仪(UPLC-QTOF-MS/MS)和超高效液相-三重四极杆质谱仪(UPLC-MS/MS)考察阿德福韦混膦酯衍生物阿德福韦单L-硫代异亮氨酸乙酯、去氧胆酸丙酯(Q₃-I₂)的稳定性及体外代谢产物,将Q₃-I₂和对照药阿德福韦酯与人工胃液、人工肠液、大鼠空白血浆和大鼠肝微粒体进行体外共孵育,采用UPLC-MS/MS和UPLC-QTOF-MS分别测定各孵育体系中的化合物剩余质量浓度和肝微粒体体系中的代谢产物,并通过底物消除法计算半衰期和清除率。化合物Q₃-I₂在胃肠道中稳定,延长了血浆、肝微粒体半衰期,同时能降解出活性代谢产物。在体外肝微粒体孵育体系中通过UPLC-QTOF-MS正负离子模式共检测到8种代谢产物,主要包括水解、氧化、乙酰化、葡萄糖醛酸化反应。     

灯盏乙素苷元4'N,N-双取代氨甲基苯甲酸醚类前药的合成

目的:合成灯盏乙素苷元4'N,N-双取代氨甲基苯甲酸醚类衍生物.方法:以灯盏乙素苷元与2-溴乙醇为原料,在偶联剂1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7(DBU)的作用下制备6,7-二苯缩酮保护灯盏乙素苷元4'-羟乙基醚(4a～4c),后者与N,N-双取代氨甲基苯甲酰氯在以4(A)分子筛(MS)为脱水剂条件下缩合制备...