促纤维化/抗纤维化因子失衡与肾脏纤维化

肾脏纤维化基本病理过程是细胞外基质过多地积聚、沉积及降解不足。主要的致纤维化细胞因子-转化生长因子刺激肾小球系膜细胞、成纤维细胞和肾小管上皮细胞表型的活化或转变,产生大量的细胞外基质;而主要的抗纤维化细胞因子-肝细胞生长因子可以抑制肾小管上皮细胞转分化,从而抑制肾小球系膜及间质纤维化。目前认为促纤维化与抗纤维化细胞因子的失衡是肾脏纤维化发生、发展的重要机制。     

Renalase对肾小管上皮细胞-间充质转分化影响的研究

目的 本研究旨在探讨Renalase是否可以延缓肾脏纤维化。方法 体外培养人近端肾小管上皮细胞,给予TGF-β1和（或）不同浓度的Renalase与细胞共同孵育,观察细胞形态的变化,应用免疫荧光观察E-cadherin、α-SMA的分布和表达情况;应用Western blot（WB）法和RT-PCR检测细胞中E-cadherin、α-SMA的蛋白和mRNA表达,应用WB检测FN和Col-Ⅰ蛋白表达,并检测细胞内信号分子p-Smad-2/3、p-ERK1/2、p-p38水平的变化,探讨其可能的分子生物学机制。结果 给予TGF-β1刺激后,E-cadherin表达下调、α-SMA、FN、Col-Ⅰ表达增加。应用不同浓度Renalase与TGF-β1共孵育细胞,上述现象改善,且呈剂量依赖性。同时,与单独TGF-β1刺激相比,添加Renalase共孵育后,细胞内p-smad 2/3和p-p38表达无明显变化,但p-ERK 1/2表达明显下调,差异有统计学意义。而应用质粒转染过表达ERK信号通路后,Renalase抑制TGF-β1诱导的EMT和纤维化的作用被抵消。结论 本研究首次证实Renalase可以减轻TGF-β1所致的肾小管上皮细胞间充质转分化和纤维化,其机制可能与抑制ERK 1/2信号通路的激活相关,为临床延缓CKD进展提供新的治疗靶点和理论依据。     

转化生长因子β与肾脏纤维化的关系

肾脏纤维化的特点是细胞外基质(ECM)成分的积累、肾小球硬化和肾小管间质纤维化的形成。转化生长因子β(TGF-β)是重要的致纤维化因子,它参与肾脏纤维化的各个环节。TGF-β诱导足细胞凋亡、肾小球系膜细胞肥大、增殖并最终凋亡,以及ECM的合成,还可诱导内皮细胞间质转化为肾小球肌成纤维细胞,引起肾小球硬化。TGF-β促进肾小管上皮间质转化,ECM生产和凋亡,导致肾小管间质纤维化。     

肾小管上皮细胞间充质转分化分子机制的研究进展

肾间质纤维化是多种肾脏疾病发展到一定阶段常见的病理改变,其严重程度不仅影响肾功能,而且与肾病的预后有着密切联系。肾间质的基质成分由成纤维细胞合成分泌,研究表明,肾间质成纤维细胞主要有3个来源:(1)肾脏固有的间质成纤维细胞;(2)循环而来的间充质细胞;(3)肾小管上皮细胞     

肾小管上皮细胞转分化在肾间质纤维化中的研究进展

肾小管一间质纤维化(renal interstitial filbrosis,RIF)是各种慢性肾脏病发展到终末期的共同病理改变.其特征为细胞外基质(extracellur msrtrix,ECM)在肾间质积聚及肾间质成纤维细胞增生.已证实肾小管下皮细胞转分化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)为RIF发生的重要机制,并成为当前研究的热点,现就EMT在肾间质纤维化形成中的作用机制研究进展作一综述.     

肾小管上皮细胞转分化与肾小管间质纤维化

肾小管上皮细胞转分化在肾间质纤维化发生中起到重要作用，其转化条件和机制已成为当今学者研究的热点。该文就肾小管上皮细胞转分化过程及可能的发生机制进行综述。     

炎症介质与肾脏纤维化

<正>大部分肾小球肾炎、肾病综合征及狼疮性肾炎等肾脏疾病进展到慢性肾功能衰竭晚期时,均会出现肾脏纤维化(Renal Fibrosis)。近年来,随着细胞、分子生物学的研究进展,发现肾脏纤维化所涉及的炎症介质种类繁多,作用重叠。了解它们的作用特点,将促进对肾脏纤维化发病机制的研究,并对其预防和治疗有指导性意义。     

松弛素与肾脏纤维化的研究进展

肾脏纤维化是各种肾脏疾病进展到慢性肾衰竭的共同途径和主要病理基础。而松弛素(RLX)具有抗纤维化功能。细胞外基质的合成与降解平衡失调在肾脏纤维化过程中起着重要作用,RLX可通过介导Smad细胞间信号,如抑制前纤维化因子、成纤维细胞分化和胶原产生,以及增强由基质金属蛋白酶诱导的胶原降解等通路来发挥抗肾脏纤维化作用。RLX还具有改善血流动力学的作用,从而起到肾保护作用。RLX基因治疗肾脏纤维化具有广阔前景,但目前离临床应用还有一定距离。     

骨形态发生蛋白7在肾脏发育及肾脏疾病中的作用

骨形态发生蛋白7(BMP-7)作为一种成骨蛋白,是转化生长因子β超家族的成员。BMP-7起初被认为具有诱导骨的生成,随后发现其具有明显的肾脏保护作用。在肾脏发育过程中,BMP-7可以诱导输尿管芽的发生及肾小球的形成。此外,在肾脏疾病中BMP-7可以通过Smad通路拮抗转化生长因子β诱导的肾小管上皮细胞间充质转分化,而在肾脏纤维化、糖尿病肾病等肾脏疾病中发挥重要作用。     

纤溶酶原激活物抑制物1和器官纤维化

近年来器官纤维化机制的研究热点集中在细胞外基质(ECM)降解过程及其发生机制上。纤溶酶原激活物及其抑制物1(PAI-1)是参与调节ECM代谢的关键酶系,PAI-1的异常表达在器官纤维化的进展过程中起重要作用。现对PAl-1生物学特性以及它和肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化的关系的研究进展予以综述,为器官纤维化的诊治提供参考。     

肝细胞生长因子与肾小管间质纤维化

肾小管间质纤维化(RIF)是各种原因引起的慢性肾脏病(CKD)的共同通路和主要病理特征,是判断肾脏疾病预后的最重要的组织学指标。RIF的严重程度与肾衰竭密切相关。肝细胞生长因子(HGF)可以通过不同途径抑制RIF进程。HGF被认为可作为判断RIF的发生、发展和CKD预后的重要指标,日益受到人们的关注。该文就HGF抑制肾纤维化形成的分子机制的研究进展予以综述,揭示HGF在治疗肾纤维化方面所具有的前景。     

没食子儿茶素没食子酸酯对大鼠肾间质纤维化的影响及机制探讨

目的探讨没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的保护作用。方法将30只健康、雄性SD大鼠随机分为UUO组、假手术组(SOR)和EGCG组,术前分别给UUO组和SOR组灌生理盐水,EGCG组分别灌胃EGCG20mg/(kg.d),连续3天。术后第8天分别处死各组大鼠,用免疫组织化学方法测定转化生长因子β(TGF-β)的表达情况。行HE和Masson染色,动态观察肾间质病理学改变。结果EGCG组TGF-β的表达量(1.94±0.31)与模型组(3.11±0.39)比较明显降低(p<0.01)。EGCG能显著减少UUO大鼠肾小管间质TGF-β的表达,减轻胶原在肾间质的沉积,改善了肾脏病理改变。结论没食子儿茶素没食子酸酯对单侧输尿管梗阻所致的大鼠肾脏纤维化的形成有明显的抑制作用,其作用可能跟降低TGF-β的表达有关。     

红细胞生成素对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响

目的观察红细胞生成素(EPO)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的保护作用。方法选取36只SD大鼠随机分为对照组、模型组和EPO治疗组。模型组及治疗组大鼠行UUO术。治疗组大鼠于术前1天及术后第2、5、8天给予EPO(1000 U/kg)腹腔注射。术后第10天取术侧肾脏组织,观察大鼠肾脏皮质相对间质容积的变化。免疫组织化学方法检测转化生长因子β1、α平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原在肾间质中的表达。结果模型组和EPO治疗组出现明显的肾间质纤维化改变,但EPO治疗组病变程度较模型组减轻。模型组及EPO治疗组的肾皮质相对间质容积高于对照组(P<0.01),但EPO治疗组较模型组减低(P<0.01)。转化生长因子β1、α平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原于模型组和EPO治疗组中表达均高于对照组(P<0.01),但三者的表达于EPO治疗组均低于模型组(P<0.01)。结论 EPO可以减缓大鼠肾间质纤维化的进展,这种作用部分是通过抑制转化生长因子β1表达、阻止肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化实现的。     

肾纤维化信号通路的研究进展

肾纤维化是多种病因诱导细胞因子过度表达,引起肾脏间质细胞增殖失调及细胞间质代谢失调、过量细胞外基质积聚、肾脏组织结构破坏及功能丧失的病理过程,最终导致肾衰竭.细胞因子是肾纤维化进展的关键因素.在各种病因刺激下,细胞因子过度表达并通过各种信号通路控制细胞核基因转录,导致肾纤维化.目前肾纤维化信号通路主要涉及转化生长因子β/Smad信号转导通路、丝裂原激活蛋白激酶级联信号通路、腺苷信号通路.该文着重阐述各信号通路转导途径及其相互关系,总结肾纤维化发生、发展的主要分子机制.     

水飞蓟素对肾小管间质纤维化大鼠肾小管上皮-间质转分化的干预作用

炎症细胞浸润( P <0.05),随病程进展,上述病变呈进行性加重(P <0.05),水飞蓟素治疗组动物在各时间点组织学的改善同梗阻组相比有明显减轻( P <0.05).免疫组织化学显示水飞蓟素在各观察时间点能显著下调TGF- β1和α-SMA在肾小管间质中的表达(P <0.01).结论 水飞蓟素通过下调TGF-β1的表达,有效干预上皮-间质转分化达到改善肾脏纤维化的作用.     

戈雷拉肽对单侧输尿管梗阻大鼠模型肾间质纤维化的保护作用

目的观察戈雷拉肽对肾间质纤维化（RIF）的保护作用。方法15只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组（Ⅰ组）、单侧输尿管梗阻（UUO）模型组（Ⅱ组）及戈雷拉肽治疗组（Ⅲ组）。术后第15d摘取梗阻侧肾脏,通过Masson染色观察肾间质炎症细胞的数量及纤维化程度;免疫组织化学方法观察转化生长因子（TGF-β1）及结缔组织生长因子（CTGF）表达情况。结果模型组24h尿蛋白定量、肌酐、尿素氮高于假手术组及戈雷拉肽治疗组（P〈0．01）;戈雷拉肽治疗组24h尿蛋白定量、肌酐、尿素氮高于假手术组（P〉0．05）。与假手术组相比,模型组肾间质炎症细胞数量增多、RIF程度明显、TGF-β1、CTGF表达增强（P〈0．01）,戈雷拉肽治疗组与模型组相比,以上各项指标明显降低（P〈0．01）,高于假手术组（P〈0．05）。结论戈雷拉肽通过下调TGF-β1、CTGF表达、抑制肾间质成纤维细胞的增殖减轻RIF,保护肾脏功能。     

缬沙坦对自发性高血压大鼠肾间质纤维化及转化生长因子-β_1表达的影响

目的:观察转化生长因子-β1(TGF-β1)在自发性高血压大鼠(SHR)肾间质的表达,探讨血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂缬沙坦(Valsartan)对肾间质纤维化的作用。方法:20只12周龄雄性SHR大鼠随机分为阳性对照组(SHR组)和缬沙坦组(VAL组)各10只,VAL组每只大鼠予以缬沙坦30mg/(kg·d)灌胃,共12周。取10只12周龄雄性WKY大鼠测量不同时期(12周,24周)大鼠尾动脉收缩压(SBP)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)的变化情况;免疫组织化学方法检测TGF-β1、Ⅲ型胶原的蛋白表达,RT-PCR方法检测TGF-β1 mRNA在肾间质的表达水平。结果:①同WKY组、VAL组同期相比,SHR组的SBP、尿β2-MG均显著增高(P<0.05,P<0.01)。②免疫组化显示TGF-β1、Ⅲ型胶原在24周SHR组肾间质的表达明显增多(P<0.05);与SHR组相比,VAL组TGF-β1、Ⅲ型胶原明显减少(P<0.05);PCR显示TGF-β1mRNA在24周SHR组肾间质中的表达较同期WKY组明显增强。结论:TGF-β1是参与高血压肾间质纤维化的重要细胞因子之一;缬沙坦能抑制TGF-β1在SHR肾脏的表达,显著减少尿蛋白,具有抑制肾间质纤维化的作用。     

肾素促肾脏纤维化作用研究进展——肾素-血管紧张素系统的新扩展

肾素可以通过血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的产生诱导肾脏疾病,进而导致纤维化。最近的研究提出了一个新的机制,认为肾素可以通过肾素/肾素原受体介导的独立于AngⅡ生成的途径引起转化生长因子-β和基质蛋白的表达量增高。这一研究发现是对经典的肾素-血管紧张素系统致病机制的扩展,将为肾脏疾病研究和临床治疗提供新思路。