Wnt/β-catenin 信号通路与器官纤维化的关系

Wnt 基因是一种原癌基因,1982年 Nusse 等［1］在用小鼠乳头瘤病毒（mouse mammary tumor virus, MMTV）诱导小鼠乳腺癌过程中发现了 Wnt 基因,由于该基因的激活依赖 MMTV 的插入（insertion）,因此被命名为 Int-1。后研究发现 Int-1基因与1973年 Sharma 报道的果蝇的无翅基因 Wingless （wg）为同源基因,因此将两者合并称为 Wnt 基因［2］。在人类已发现和经实验证实共有19个 Wnt基因家族成员［3］,其编码的 Wnt 蛋白属于分泌型糖蛋白,根据信号转导的不同方式方式,Wnt 信号转导途径可分为两条：经典 Wnt／β-catenin 途径（canonical Wnt／β-catenin signal pathway）和非经典的 Wnt 信号途径（noncanonical Wnt signal path-way）,后者又包括 Wnt-平面细胞极性途径（the pla-nar cell polarity,PCP,即 Wnt／PCP 途径）和 Wnt-Ca2＋途径［4］。Wnt 信号通路参与调控细胞的增殖、分化、凋亡、癌变及机体免疫等生理病理过程。近期研究证实：Wnt 信号通路的异常与肾脏、肝、肺、皮肤等各种组织器官纤维化疾病的发生与进展关系密切。     

经典转化生长因子β/Smad信号和Wnt/β-catenin信号间的相互作用

TGF-β信号通路是调节细胞生长和分化的的重要通路,此外还参与纤维化疾病发生和肿瘤发生发展的调控。Wnt信号通路是调节胚胎发育和肿瘤侵袭转移的重要通路。近10年来研究表明,这两条通路在调节胚胎发育、纤维化疾病发生以及肿瘤的演进等过程中共同发挥着重要作用,两者之间存在着密切联系,这两条通路存在Smad、轴蛋白(Axin)、蓬乱蛋白(Dvl)和β-连环蛋白(β-catenin)几个典型的相互作用的交叉点。本文着重阐述经典的TGF-β信号通路和Wnt信号通路在这几个交叉点的相互作用模式,以更好地应对纤维化疾病和肿瘤的进展。     

Wnt/β-catenin信号通路与microRNAs 在肺癌中的调控机制

微小核糖核酸(microRNAs)是一种保守性非编码小RNA,可以作为原癌基因或癌抑制基因。Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路参与肿瘤细胞更新、增殖和分化,进而影响肿瘤的发生和演变。同样,microRNAs异常表达与肿瘤形成过程有关,近年来许多研究发现,microRNAs的异常表达可以通过介导Wnt/β-catenin信号通路激活和沉默来影响肺癌的发生、转移和耐药等过程,本文主要从Wnt/β-catenin信号通路中的相关microRNAs失常对肺癌发生、发展的影响方面做一综述,以期为临床上开发肺癌治疗的新型药物提供治疗靶点。     

Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂与骨质疏松

Wnt/β-catenin信号通路是重要的细胞信号转导途径,在细胞的增殖、分化中发挥重要作用。目前的研究表明Wnt/β-catenin信号通路在骨代谢中发挥重要作用,该通路的异常与骨质疏松的发生有关。Wnt/β-catenin拮抗剂可以抑制Wnt/β-catenin信号通路,导致通路表达异常,进一步研究Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂,设计出阻断该通路拮抗剂的物质,可为骨质疏松的治疗提供一种新的途径。     

Fas通过抑制Wnt/β-catenin信号通路激活调控肝癌细胞增殖

目的 探究肿瘤坏死因子受体超族成员6(Fas)调控肝癌细胞株增殖的潜在分子机制。方法 收集正常肝细胞LO2和肝癌细胞株Hep3B、Huh7、PLC/PRF/5、Bel-7402、SMMC-7721、HepG2和SK-hep1,实时荧光定量PCR法检测Fas基因表达,运用癌症基因组图谱(TCGA)数据库分析Fas基因表达与肝癌的关系,设计特异性靶向Fas的siRNA,敲低肝癌细胞中Fas基因的表达,通过噻唑蓝(MTT)实验和克隆形成实验检测细胞增殖能力,用流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期分布,双荧光素酶实验检测β-连环蛋白(β-catenin)介导的T细胞因子(TCF)/淋巴增强子(LEF)转录活性,蛋白质印迹法检测β-catenin蛋白表达水平,实时荧光定量PCR法检测无翅型MMTV整合位点家族成员(Wnt)/β-catenin信号通路下游靶基因八聚体结合转录因子3/4(Oct3/4);G1/S-特异性周期蛋白-D1(CCND1);血管内皮生长因子(VEGF);B细胞特异性莫洛氏鼠白血病病毒插入位点-1(Bmi)的表达。结果 TCGA肝癌样品中Fas基因表达谱结果显示,肝癌组织Fas ...     

Wif1在神经系统发育中的研究进展

WIF-1(Wnt inhibitory factor-1)最早作为人视网膜表达序列标签被人们所认识,后被证明是一种Wnt分子的胞外抑制剂,属于sFRP家族.WIF-1可以直接与Wnt分子结合,抑制Wnt分子与受体细胞膜上的Frizzled受体及辅助受体LRP5/6形成三聚体复合物,从而抑制了信号传导. Wif1 在斑马鱼、爪蟾、小鼠和人的神经系统均有表达,参与爪蟾神经系统A-P轴的分化,影响小鼠视杆细胞的形成. Wif1 在胚胎期小鼠中枢神经系统中表达强烈,提示在胚胎期神经系统发育中, Wif1 可能对Wnt信号通路活性起着时空特异性的调节作用.Wnt信号通路在脊椎动物中枢神经系统发育中发挥着重要的作用,但人们对 Wif1 在神经系统发育中的功能却知之甚少.根据 Wif1 在神经发育中的表达谱信息,可以选取合适的研究时期和部位,研究 Wif1 在神经发育中的功能.     

Wnt／β-catenin信号传导通路与脑膜瘤研究进展

脑膜瘤（Meningioma）是中枢神经系统最常见的肿瘤之一,占颅内原发肿瘤的13%-26%,仅次于胶质瘤[1]。脑膜瘤起源于脑膜及脑膜间隙的衍生物,大多来自蛛网膜帽细胞,大多数脑膜瘤生长缓慢,属于良性肿瘤,但仍有部分呈恶性生长。有学者在小鼠乳腺癌组织中发现了Intl基因,随后发现Intl基因在小鼠正常胚胎的发育中起重要作用,并与果蝇的无翅基因Wingless相类似,大量研究提示Intl基因在神经系统胚胎发育中起重要作用,并将Wingless与Intl合并成为Wnt基因[2]。     

Wnt/β-catenin信号通路在肾纤维化中的作用研究进展

<正>肾纤维化是炎症、损伤等因素刺激致肾脏胶原蛋白合成增多、降解减少、细胞外基质 (ECM) 大量积聚而导致肾间质纤维化、肾小球硬化、肾小管坏死的病理过程[1].肾纤维化过程中涉及了多种信号通路,如Wnt、JAK/STAT、TGF-β、NF-κB信号通路等.对Wnt信号通路,特别是经典Wnt信号通路的研究报道较多见,该信号通路通过调节转录协同激活因子β-catenin的数量发挥作用,其中β-catenin控制着关键的发育基因表达程序.     

Wnt/β-catenin信号通路与发育和疾病研究进展

Wnt信号通路是参与发育过程的关键信号网络,能够参与组织特化和细胞迁移等的发育过程。Wnt信号通路在成体动物组织内稳态的维持过程中同样发挥着重要的作用,异常的Wnt信号常与多种癌症的发生密切相关。本文概述了近两年来Wnt信号通路的激活机制、与其他功能蛋白和通路间的交互影响及其在发育和疾病方面的最新进展。     

Wnt/β-catenin信号通路调控人神经干细胞衰老过程的研究

目的 探讨Wnt/β-catenin信号通路对人神经干细胞（neural stem cells, NSCs）衰老的调控作用。方法将人胚胎干细胞分化为NSCs,经MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）处理后,检测细胞的衰老表型和Wnt/β-catenin相关蛋白表达变化。分别应用AR-A014418、DKK1蛋白激活、抑制Wnt/β-catenin通路后,检测Wnt/β-catenin信号通路改变对细胞衰老表型的影响。检测各实验组和对照组中促炎因子CCL3、CXCL10、CXCL11、TNF-α的表达变化。结果经MPTP处理后,NSCs显示衰老表型,表现为SA-β-gal阳性细胞明显增多,胞内ROS水平明显升高、细胞增殖活性受到抑制（P<0.01）。同时,Wnt1、β-catenin蛋白表达降低,磷酸化GSK3β表达升高。AR-A014418激活了Wnt/β-catenin通路,缓解了细胞的衰老表型;DKK1蛋白抑制了Wnt/β-catenin通路,加重了细胞的衰老表型。Wnt/β-catenin通路能调控NSCs衰老过程中促炎因子的表达。结论Wnt/β-catenin信号通路能够调控MPTP诱导的NSCs衰老过程。     

TC-1在Wnt／β-catenin信号通路中的研究进展

肿瘤的发生是一个涉及多基因改变的多步骤的复杂过程,其发生与癌基因的活化与抑癌基因的失活有关。目前,备受关注的Wnt／β-catenin信号通路在调节细胞增殖、分化、运动、形态等方面起到了重要作用,该信号通路的异常激活与肿瘤的发生密切相关[1,2],pcatenin在Wnt／β-catenin信号通路的活化过程中起着枢纽的作用[3],TC-1作为该信号通路的新成员,可通过上调Wnt／β-catenin信号通路的目的基因,激活肿瘤相关靶基因,促进肿瘤的发生。甲状腺癌相关基因1（TC-1）是癌基因家族的重要一员,又名为C80rf4基因。TC-1作为一个正向调控因子参与了wnt／β-连环蛋白信号传导通路的调节[4],促进多种癌基因的表达上调,与多种肿瘤的恶性转化与进展有关。现就TC-1的发现、结构特点、生物学作用、作用机制以及TC-1与肿瘤的关系作一综述。     

Wnt/β-catenin信号通路与孤独症关系的研究进展

孤独症谱系障碍是一种神经发育性疾病,其发病机制尚无定论。临床病例分析和动物模型研究表明,大量基因和信号通路与孤独症相关,遗传因素在发病中的作用逐渐被认可。Wnt/β联蛋白(β-catenin)信号通路是控制神经元分裂与分化的重要通路,该通路的异常表达在许多孤独症患者中被检测到,包括通路内部成分发生的异常或通路外的突变间接地改变通路中的成分而导致疾病的发生。Wnt/β-catenin信号通路变异可导致神经元增殖异常,兴奋/抑制性突触数目平衡和突触间冲动传递改变等。     

Wnt/β-catenin信号通路在强直性脊柱炎成骨中的研究进展

强直性脊柱炎（AS）是以骶髂关节和脊柱关节受累为主的免疫介导的慢性炎症性疾病,其主要病理特点为附着点炎和新骨形成导致关节融合,目前发病机制尚不明确。Wnt信号通路在正常骨稳态特别是成骨细胞新骨形成中尤为关键,可能在AS发病机制中发挥重要作用。研究表明慢性炎症和遗传调控能够通过Wnt信号通路共同参与AS新骨形成。本文主要就近年来Wnt/β-catenin信号通路在AS骨代谢中的影响作一综述。     

Wnt/β-catenin信号通路对骨关节炎关节软骨的影响研究

近年来,Wnt信号通路在骨关节炎中的研究越来越受到人们的关注。研究发现,Wnt信号通路与软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞的生长密切相关,在骨关节炎中Wnt/β-catenin信号通路的相关分子明显表达异常,与骨关节炎病情进展密切相关,本文对Wnt/β-catenin信号通路与骨关节炎软骨关系进行综述,且讨论了基于该通路的相关疗法。     

Wnt/β-catenin信号通路在阿尔茨海默病神经元变性中的研究进展

目的：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是目前老年人最常见的痴呆类型,由于AD发病机制复杂,迄今尚未完全阐明。AD最重要的神经病理学特征是β淀粉样蛋白（amyloid-beta eptide, Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结以及脑内神经炎症反应的激活,并伴随着神经元的损伤及学习记忆功能受损。越来越多的研究指出Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路在神经退行性疾病中,尤其是AD中发挥了重要作用。为明确Wnt/β-catenin信号通路与AD发病、Aβ沉积、Tau 蛋白和神经炎症的相关性及其机制,对相关文献进行综述。方法：选择Wnt/β-catenin信号通路与AD、Aβ神经毒性、Tau 蛋白磷酸化及神经炎症相关的国内外相关文献进行综述。结果：研究表明Wnt/β-catenin信号通路参与AD的发生和发展,当该通路激活时可以抑制Aβ的沉积、Tau的过度磷酸化及神经炎症,反之则促进Aβ的产生、聚集以及Tau蛋白的磷酸化,神经炎症的发生。结论：本文就Wnt/β-catenin信号途径在AD发病中的重要性加以概述,为AD机制的研究提供了理论基础,也提示激活Wnt信号传导途径可以作为治疗AD的潜在治疗靶点。dismutase,SOD）、丙二醛（malondialdehyde,MDA）和过氧化氢酶（catalase,CAT）水平采用试剂盒检测。qPCR和Western blot检测血浆Klotho的表达。Klotho表达量与氧化应激的相关性采用Pearson相关性分析。甲基化特异性PCR（MS-PCR）检测Klotho甲基化水平。CpG岛甲基化率采用焦磷酸盐测序法。结果：相对于对照组[（94.56±16.40） mU/L],观察组SOD含量[（79.86±18.24） mU/L]明显降低（t=4.487,P=0.000）,观察组MDA水平[（2.87±2.26） pg/mL]与对照组[（2.52±1.06） pg/mL]无统计学差异（t=1.675,P=0.097）,观察组CAT水平[（18.50±4.62） U/mg]与对照组[（25.26±3.54） U/mg]相比明显降低（t=8.605,P=0.000）。观察组（0.66±0.16）比对照组（1.04±0.10）血浆Klotho基因（t=14.93,P=0.000）降低;观察组（0.70±0.20）比对照组（1.04±0.10）血浆Klotho蛋白表达（t=10.92,P=0.000）降低,且Klotho蛋白表达量与SOD水平（r=0.768,P=0.000）和CAT水平（r=0.708,P=0.000）呈正相关。观察组Klotho启动子CpG岛甲基化水平升高。结论：Klotho甲基化可能是NSCLC患者血浆氧化应激状态的一个临床标志物。     

Wnt/β-catenin信号通路在腹膜透析相关性腹膜纤维化中的作用研究进展

腹膜透析是慢性肾衰竭患者重要的替代治疗方法之一。腹膜纤维化是长期腹膜透析失败的主要原因,其发生机制仍不完全清楚,可能与间皮细胞间充质转分化、血管新生及慢性炎性反应等机制有关。目前研究发现Wnt/β-catenin信号通路参与调控腹膜透析相关性腹膜纤维化的发生发展。深入探讨Wnt/β-catenin通路在腹膜纤维化的作用机制有助于发现新的治疗靶点,为阻抑腹膜透析过程中腹膜纤维化的发生、发展提出新的治疗策略。     

Wnt/β-catenin信号与胃癌防治研究进展

胃癌的发生、发展机制复杂,细胞信号通路异常活化在其中起着至关重要的作用。Wnt/β-catenin信号参与胃癌细胞的增
殖、侵袭和转移,并有效诱导胃癌的耐药和再生,是介导胃组织癌变的关键信号;靶向抑制Wnt/β-catenin能够抑制胃癌的生长、
侵袭转移,增加化疗药物的敏感性。本文对Wnt/β-catenin在胃癌发生和发展中的作用和干扰Wnt/β-catenin治疗胃癌的最新研
究进展进行综述,期望为胃癌的防治提供新的思路。
     

经典Wnt信号通路与精神分裂症

精神分裂症是一种重性精神病性障碍,病因和机制尚未明确,但目前普遍认为是由多个微效基因协同并与环境因素共同作用导致的疾病.由多基因组成的信号通路及通路间的相互作用在精神分裂症发病中可能起重要作用.与中枢神经系统发育和功能维持密切相关的经典Wnt信号通路近年来受到较多关注.许多针对Wnt信号通路与精神分裂症的关联研究均表明,精神分裂症患者细胞内Wnt信号通路异常.文章就目前针对经典Wnt信号通路在精神分裂症发病中潜在作用的相关研究作一综述.