肿瘤免疫治疗的耐药机制

[摘要] 近年来,免疫治疗在肿瘤治疗中取得了突破性的进展,为晚期肿瘤患者带来生存获益。在免疫治疗的应用中,部分患者可以获得显著的疗效,仍有部分患者在疾病缓解的一段时间后出现疾病进展,提示存在免疫耐药。本文主要从原发性耐药及获得性耐药两方面对肿瘤免疫治疗的耐药机制进行综述,同时分析了目前应用较为广泛的两种免疫治疗方法：免疫检查点抑制剂及CAR-T 细胞治疗,为克服耐药取得更好疗效提供参考。     

免疫检查点抑制剂耐药机制的研究进展

肿瘤免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗已成为目前肿瘤治疗研究领域的热点。随着ICI在肿瘤领域广泛应用，ICI治疗给人类带来新的希望，但是真实世界里的数据显示：部分患者从中获益，部分患者治疗有效一段时间后，病情出现进展或复发，还有部分患者一开始就对ICI治疗无应答，因此可以将ICI的耐药分为原发性、适应性和获得性耐药。本文就肿瘤ICI治疗的各耐药机制作一综述。     

肿瘤免疫检查点抑制剂耐药机制的研究进展

免疫疗法改变了癌症治疗的格局,免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）的引入在提高晚期转移性癌症患者的总体生存率方面取得了巨大的成功。然而，只有较小比例的患者最初对这些抑制剂有反应，越来越多的临床证据表明，相当大比例的初始应答者最终在几个月或几年后因致命的抗药性而复发。因此，深入探索与了解耐药的机制，使患者获得更大的生存获益，具有重要的临床意义。本文就肿瘤免疫检查点抑制剂的耐药机制及逆转其耐药的方法作一综述。     

肿瘤免疫检查点抑制剂耐药机制及逆转耐药的相关治疗进展

免疫治疗是继传统放疗、化疗、靶向治疗之后在抗肿瘤治疗方面又一突破性进展,免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockers,ICBs）已在多种恶性肿瘤的治疗中获得了显著的疗效。随着ICBs被广泛发现与应用,ICBs耐药成为当前免疫治疗的重要问题之一。本文将对ICBs耐药的可能机制以及逆转其耐药的方法,ICBs联合放疗、化疗、靶向治疗及多种ICBs联合治疗的研究现状进行综述。      

宫颈癌免疫治疗的耐药机制及应对措施

宫颈癌严重威胁全球女性的生命健康，晚期宫颈癌治疗手段有限，5年生存率不到20%，是妇科肿瘤的巨大挑战。免疫治疗是晚期宫颈癌患者的重要治疗手段之一，包括免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗和过继性T细胞免疫疗法等，但免疫治疗耐药性使部分患者无应答而效果不佳。因此，迫切需要深入研究和探讨免疫耐药的机制从而改善耐药，现归纳总结了近年有关宫颈癌中免疫耐药机制的相关研究，主要分为肿瘤内在因素和外在免疫环境改变等因素，并介绍针对免疫耐药提出的应对措施及进展。     

缺氧影响免疫治疗耐药的机制与应用

免疫治疗是一种新型抗肿瘤方法,免疫检查点抑制剂的应用大大提高了患者的生存获益,但是免疫治疗耐药问题影响治疗疗效。因此,探索肿瘤免疫治疗耐药机制及解决耐药问题至关重要。肿瘤微环境缺氧状态是免疫耐药的关键因素,缺氧通过多种作用机制抑制免疫细胞杀伤功能,促肿瘤细胞免疫逃逸;阻断缺氧相关通路可能成为克服免疫治疗耐药的突破点。通...     

免疫编辑诱导的免疫治疗耐药

近年来,免疫治疗在多种恶性肿瘤治疗中取得突破性进展,为肿瘤患者带来明显生存获益。然而,免疫系统在识别和杀伤肿瘤细胞的同时,出现免疫编辑诱导,导致大多数患者对免疫治疗具有先天或后天的耐药性。肿瘤免疫编辑是免疫系统抑制或促进肿瘤发生发展的过程,肿瘤的发生发展经历了免疫消除、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段。在整个过程中,肿瘤的免疫原性被编辑,并获得使疾病进展的各种免疫抑制机制,致使肿瘤细胞逃避免疫系统的监测,导致肿瘤细胞免疫逃逸产生耐药。因此,揭示肿瘤免疫治疗耐药机制及克服耐药至关重要。本文主要从肿瘤免疫编辑过程背后的机制对肿瘤免疫治疗耐药作一具体阐述,为临床中克服免疫耐药取得更好疗效提供参考。     

免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌耐药机制研究进展

免疫是治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗手段之一,但由于治疗期间的原发性和获得性耐药性,很大一部分患者无法从中受益。本文总结了针对程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)的免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中产生耐药性的关键机制最新研究,原发性耐药机制包括PD-L1表达异常及突变、T细胞本身的异常免疫和RAS、BRAF等信号通路因素导致免疫进化等,获得性耐药机制包括TIM-3、B7-H7、VISTA、LAG-3、CTLA-4、Siglec-15、TIGIT、BTLA等代偿性免疫检查点上调,以及记忆T细胞分化失败和肿瘤的免疫编辑等。我们还讨论了对PD-1/PD-L1阻断有效的条件及PD-1/PD-L1免疫治疗的抗肿瘤活性增强的策略,为提高免疫检查点抑制剂的临床疗效提供参考。     

肺癌免疫治疗耐药的现状和治疗策略

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）的应用已使部分肺癌患者达到长期获益，但大多数患者在治疗期间或停药后仍会出现疾病进展。根据临床和生物学特征，免疫耐药可分为原发性耐药和继发性耐药，两种耐药的疗效反应模式和复发时间不同，由此决定了治疗方法不同。为了延缓或预防ICI耐药的发生，目前包括阻断免疫共抑制信号、激活共刺激信号、调节肿瘤微环境和靶向T细胞活化等的多药联合疗法正在紧密研究中。研究者需要根据独特的生物学耐药机制量身定制治疗方法以优化临床研究的设计和结果。本综述回顾了肺癌免疫治疗的耐药机制、临床定义、ICI耐药管理的现有临床证据及治疗新策略。     

胃癌免疫检查点抑制剂作用机制及最新研究进展

胃癌治疗有限,预后较差。目前肿瘤免疫治疗因其显著的生存获益已成为除手术、化疗、放疗及靶向治疗之外有效的新型肿瘤治疗手段。免疫检查点抑制剂作为肿瘤免疫治疗的之一,已被批准用于多种肿瘤的治疗,提示胃癌免疫治疗时代已经到来。本文介绍了免疫治疗中免疫检查点抑制剂的作用机制及相关研究进展。     

结直肠癌免疫检查点治疗的研究进展

目前免疫治疗正在非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等各个瘤种中如火如荼地开展,其治疗方法也多种多样,包括肿瘤疫苗治疗、过继性T细胞疗法、免疫检查点抑制剂治疗等,但目前结直肠癌免疫治疗主要集中于免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1及CTLA-4抑制剂等).自从PD-1/PD-L1抑制剂在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者...     

肿瘤微环境内的免疫细胞、PD-1与EGFR-TKIs疗效关系新进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)靶向治疗如今成为EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的主导治疗方式,但随着用药时间的延长,大部分患者出现靶向药物的耐药.肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的内环境,微环境中调节T(regulatory T,Treg)细胞、树突状细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等免疫细胞介导的免疫反应以及程序性死亡受体1(programed cell death protein 1,PD-1)及其配体PD-1L/PD-2L可能参与EGFR-TKIs的耐药形成,现本综述将阐述肿瘤微环境中免疫细胞对EGFR-TKIs靶向治疗疗效相互影响的可能机制,以期寻求新的靶点,进一步提高EGFR-TKIs的抗肿瘤疗效和延长有效时间.     

肠道菌群与免疫检查点抑制剂研究进展

肠道菌群能够通过局部或全身炎性反应影响肿瘤的发生、发展以及治疗。目前,肠道菌群在肿瘤治疗中的作用越来越显著,研究发现,肠道菌群影响实体瘤免疫检查点抑制剂治疗反应,但造成个体间免疫反应差异的机制尚不清楚。有学者认为,肠道菌群在其中可能发挥潜在的调节作用。例如嗜黏蛋白-艾克曼菌、乳酸杆菌及双歧杆菌等都具有调节肿瘤细胞及免疫细胞功能,并促进多种细胞因子的产生,进而提高免疫检查点抑制剂治疗效果。因此,本文就肠道菌群对肿瘤细胞及免疫细胞的影响和目前肠道菌群与免疫检查点抑制剂的研究现状做一阐述。     

免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌的疗效及肠道菌群对其疗效影响的研究进展

随着免疫治疗领域的快速发展,越来越多的免疫检查点抑制剂被应用于临床。免疫治疗为结直肠癌晚期转移患者提供了一种新的治疗选择。研究证实,错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）状态的晚期转移性结直肠癌患者对免疫治疗更敏感,有较为客观及持续的临床反应。在肿瘤免疫治疗的应答中,肠道菌群被证实有一定的调节作用,部分细菌可通过免疫系统或机体代谢功能来影响免疫检查点抑制剂的疗效。随着研究的进展,肠道菌群不仅有望成为结直肠癌免疫治疗的疗效预测性生物标志物,也可能成为影响结直肠癌免疫治疗结果的关键调控因素,在今后的临床治疗中,为更多的晚期结直肠癌患者使用免疫检查点抑制剂获益带来可能性。     

微卫星稳定型结直肠癌免疫检查点抑制剂疗效预测标志物研究进展

寻找微卫星稳定型结直肠癌免疫检查点抑制剂疗效预测标志物能够使更多的患者从免疫治疗中获益。肿瘤突变负荷（TMB）、POLE/POLD1突变、CMS分型、MGMT甲基化等多个指标具有对微卫星稳定型结直肠癌免疫检查点抑制剂疗效进行预测的潜能和价值。本文通过对微卫星稳定型结直肠癌免疫检查点抑制剂疗效预测标志物的相关研究进行综述,以期为寻找微卫星稳定型结直肠癌患者的最佳治疗策略提供参考。     

Immune evasion mechanisms and therapeutic strategies in gastric cancer

Gastric cancer (GC) is a malignancy with a high incidence and mortality. The tumor immune microenvironment plays an important role in promoting cancer development and supports GC progression. Accumulating evidence shows that GC cells can exert versatile mechanisms to remodel the tumor immune microenvironment and induce immune evasion. In this review, we systematically summarize the intricate crosstalk between GC cells and immune cells, including tumor-associated macrophages, neutrophils, myeloid-derived suppressor cells, natural killer cells, effector T cells, regulatory T cells, and B cells. We focus on how GC cells alter these immune cells to create an immunosuppressive microenvironment that protects GC cells from immune attack. We conclude by compiling the latest progression of immune checkpoint inhibitor-based immunotherapies, both alone and in combination with conventional therapies. Anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 and anti-programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1 therapy alone does not provide substantial clinical benefit for GC treatment. However, the combination of immune checkpoint inhibitors with chemotherapy or targeted therapy has promising survival advantages in refractory and advanced GC patients. This review provides a comprehensive understanding of the immune evasion mechanisms of GC, and highlights promising immunotherapeutic strategies.     

免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的研究进展CSCD

免疫治疗是当前实体肿瘤治疗研究的新方向,而在免疫系统中发挥负性调节分子的免疫检查点在限制抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。针对PD-1及PD-L1、CTLA-4的免疫检查点抑制剂已被开发为抗肿瘤药物进行临床研究,dMMR/MSI-H型结直肠癌对免疫检查点抑制剂具有客观反应。本文基于结直肠癌免疫分型,对免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的治疗方案进行综述。     

免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中的临床研究进展

小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)是分化较差的高级别肺神经内分泌肿瘤,尽管仅占所有肺癌的14％左右,但生长迅速、较早出现转移,复发后缺少有效的治疗手段,改善SCLC治疗迫在眉睫.近年来,肿瘤免疫治疗展现了良好的前景,尤其程序性死亡受体1(programmed death1,PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)抑制剂的研究正在改变多种实体瘤的临床实践.SCLC与吸烟密切相关,具有较高的肿瘤突变负荷,是免疫治疗潜在理想的肿瘤类型.本文将总结免疫治疗在SCLC的临床研究进展,探讨SCLC免疫治疗中存在的问题、面临的挑战以及未来的应用前景.