表观遗传修饰在糖尿病肾病发病机制中的作用研究进展

"代谢记忆"现象是导致糖尿病并发症发病率持续增高的重要原因,其分子机制的研究主要聚焦在表观遗传修饰。表观遗传修饰在糖尿病肾病的纤维化、炎症、氧化应激、糖代谢及脂代谢紊乱等发病机制中有重要的作用。本文就该机制做一综述,并为进一步的分子研究、诊断及治疗提供新思路。     

微小RNA在糖尿病肾病发病机制中的研究进展

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)引起的微血管并发症之一,是DM患者预期寿命减少的主要原因.现已明确DKD发病机制与细胞外基质积累、氧化应激、炎症反应、自噬等有关.微小RNA(microRNA,miRNA)很稳定,可以在人的体液中检测...     

糖尿病肾病的发病机制及治疗

糖尿病肾病的发病机制叶未完全阐明,但目前研究认为主要与基因多态性、蛋白核酸的非酶糖化、脂质过氧化、肾小球基膜的电荷换衡、ＮＯ生成异常,钙代谢紊乱、细胞凋亡及激肽系统激活有关。目前糖尿病肾病的治疗除控制血糖、血压及蛋白质饮食外,还取得了许多其他方面的新进展,力求在积极控制诱因的基础上,完全阻断发病机制中某一关键环节而达到治疗的目的。     

巨噬细胞与糖尿病肾病

近年认为糖尿病是一种炎症性疾病。巨噬细胞是一种重要的炎症细胞,与糖尿病肾病的发生和进展有密切关系。调控巨噬细胞的浸润与活化可能是糖尿病肾病的防治新途径。     

糖尿病肾病发病机制研究进展

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是危害极大的糖尿病并发症,其患病率一直居高不下。对DKD的发病机制进行研究,有助于寻找有效治疗DKD的方法。现已明确DKD发病机制与糖代谢异常、炎性反应、氧化应激、内质网应激、自噬、外泌体相关。其中自噬是一种应激反应的细胞内系统,通过激活mTOR和减少AMPK及Sirt1可以减弱自噬活动,以此为研究方向可能引出新的DKD治疗靶点。外泌体包含来源于细胞内的蛋白质、DNA及RNA,可以反映来源细胞的生理状态,有望作为DKD的诊断标志物。本文对DKD发病机制进行综述。     

脂代谢紊乱与糖尿病肾病的发病机制

糖尿病肾病 (Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ,ＤＮ)是糖尿病最常见的慢性并发症之一 ,亦是导致终末期肾病的常见原因之一 ,其发病机制目前尚不完全清楚。除糖代谢紊乱外 ,ＤＮ患者亦存在着不同程度的脂代谢紊乱。早在 1 936年 ,Ｋｉｍｍｅｌｓｔｉｅｌ和ｗｉｌ ｓｏｎ便在ＤＮ患者的肾小动脉、肾小球和肾小管内发现有大量的脂质沉积〔1〕。临床研究亦证实脂代谢紊乱与ＤＮ之间具有一定的相关性〔2〕。脂代谢紊乱在ＤＮ发病中的作用日益受到重视 ,本文拟就这方面的研究作一简述。　　 1　血脂概述血脂是生命细胞基础代谢的必需物质…     

切应力在糖尿病肾病发病机制中的作用研究

糖尿病肾病是糖尿病的慢性并发症之一,其发病机制尚不清。切应力是液体沿管腔长轴方向对管壁施加的作用力。切应力作用于肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞,调节一系列细胞因子的表达和信号通路的传导,参与糖尿病肾病的发生发展。     

炎症在糖尿病肾病发病中的作用

糖尿病肾病的发病受多方面因素影响，越来越多的证据显示炎症在糖尿病肾病的发生发展中起重要作用。本文对炎症在糖尿病肾病发病中的作用作一综述。     

细胞程序性死亡与糖尿病肾病发病机制研究进展

糖尿病肾病是糖尿病常见微血管病变,其发病机制并不完全清楚,研究发现细胞程序性死亡与糖尿病肾病发病机制关系密切,包括内质网应激、线粒体功能异常、糖基化产物毒性、糖原合酶激酶GSK3等机制均认为与糖尿病肾病细胞程序性死亡相关,表现为自噬功能障碍,肾脏固有细胞凋亡增加以及出现某些潜在的新型细胞程序性死亡过程。本综述结合目前国内外研究现状,对这一领域做一总结。     

Valsartan对糖尿病肾病肾保护作用的实验研究

目的 :探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (AT1RA)Valsartan对糖尿病大鼠肾脏基质金属蛋白酶 - 2 (MMP- 2 )及其抑制物 (TIMP - 2 )表达的影响。方法 :大鼠随机分为正常对照组 (A组 )、糖尿病组 (B组 )及治疗组 (C组 ) ,大鼠腹腔单剂量注射链脲佐菌素 (streptozotocin ,STZ) 6 5mg/kg建立糖尿病动物模型。治疗组给予Valsartan(缬沙坦 ) 10mg·kg-1·d-1灌胃。第 3周、第 6周各组分别宰杀 6只 ,检测肌酐清除率、尿白蛋白排泄率及肾重 /体重 ,免疫组织化学染色检测肾小球MMP - 2、TIMP - 2、纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原表达。结果 :治疗组肌酐清除率 (P <0 .0 5 )、尿白蛋白排泄率 (P <0 .0 5 ,P <0 .0 1)及肾重 /体重 (P <0 .0 5 )均低于糖尿病组。免疫组织化学染色可见糖尿病大鼠肾小球TIMP - 2、纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原表达明显增加 (P <0 .0 5 ,P <0 .0 1)。在治疗组 ,上述明显增加的表达均受到明显抑制 (P <0 .0 5 )。MMP - 2在糖尿病大鼠肾小球的表达明显被抑制 (P <0 .0 1) ,治疗组其表达明显增加 (P <0 .0 5 )。结论 :Valsartan通过上调糖尿病大鼠肾小球MMP - 2表达、下调TIMP - 2表达 ,对糖尿病大鼠肾脏病变有部分保护作用。     

全反式维甲酸延缓糖尿病肾脏纤维化进展的实验研究

目的：探讨全反式维甲酸对延缓糖尿病大鼠肾脏纤维化的保护作用。方法：随机选择雄性SD大鼠分为空白对照组（NC）与造模组,制作糖尿病模型分为模型组（DM）与维甲酸治疗组（DM＋atRA）。于模型成型后分别于第8、12周观察各组大鼠24h尿蛋白（Ualb）,内生肌酐清除率（Ccr）,肾重／体重。肾脏病理及电镜观察肾小球基底膜厚度,免疫组织化学方法观察肾组织Ⅳ、Ⅲ型胶原表达。结果：维甲酸组肾重／体重、Ualb、Ccr较同时期模型组下降（P＜0．05）,且12周大鼠肾组织细胞外基质（ECM）重要成分ColⅣ表达（5．75±0．41）、ColⅢ表达（4．98±1．37）与模型组比较显著减少（P＜0．01）。病理观察维甲酸组与模型组比较肾小球系膜细胞和内皮细胞增生减轻,足突融合改善,系膜基质增生缓解,基底膜厚度变薄,减轻了肾脏病理损害。结论：全反式维甲酸能减轻糖尿病大鼠早期肾脏病理损伤,减少细胞外胶原基质积聚,延缓肾脏纤维化。     

川芎嗪联合氨胍对糖尿病大鼠肾脏一氧化氮的影响

目的：探讨川芎嗪联合氨胍对糖尿病肾脏病变的保护作用及其机制。方法：用链脲佐菌素制作糖尿病大鼠模型，分为正常对照组、糖尿病模型组、川芎嗪治疗组、氨胍治疗组和川芎嗪联合氨胍治疗组，于第12周测定各组大鼠肾组织一氧化氮合酶的活性和一氧化氮含量。结果：川芎嗪联合氨胍治疗纪、川芎嗪治疗组、氨胍治疗组大鼠肾组织NOS活性显高于模型组(P＜0．01)，NO的含量增加(P＜0．01)。川芎嗪治疗组、氨胍治疗组NOS活性低于正常对照组(P＜0．01)，NO的合量降低(P＜0．01)；川芎嗪合氨基胍治疗组与正常组相比无差异。结论：川芎嗪联合氨基胍能够增强糖尿病大鼠肾组织NOS活性，增加NO的含量，从而对糖尿病性肾病起一定治疗作用。     

氟伐他汀对糖尿病大鼠肾脏CTGF表达的影响

目的：研究氟伐他汀对糖尿病大鼠肾组织CTGF表达的影响,探讨氟伐他汀肾脏保护作用的机制。方法：SD雄性大鼠54只,随机分为：正常对照组（N组）、糖尿病对照组（D组）、糖尿病氟伐他汀治疗组（4 mg.kg-1.d-1）（F组）。由大鼠尾静脉单次注射链脲佐菌素（60 mg/kg）,造成糖尿病大鼠模型。经氟伐他汀治疗糖尿病大鼠2、4、8周后,分别观察其对大鼠血糖、血胆固醇、血肌酐、24 h尿蛋白定量和肾皮质CTGF表达的影响。结果：与正常对照组相比,糖尿病大鼠24 h尿蛋白定量、血胆固醇及肾组织CTGF表达显著增加;经氟伐他汀治疗后,糖尿病大鼠的24 h尿蛋白定量、胆固醇和CTGF表达下降。结论：糖尿病大鼠肾组织CTGF表达增加,氟伐他汀可能通过下调糖尿病大鼠肾脏CTGF表达而达到部分肾脏保护作用。     

糖尿病肾病大鼠肾实质内小动脉钙化及其与骨基质蛋白的关系

目的：探讨糖尿病肾病（DN）大鼠肾内小动脉上核结合因子α亚单位1（Cbfa1）、骨钙素（OC）、骨保护素（OPG）的表达及其变化规律。方法：设对照组、糖尿病组两组,建立STZ诱导的DN大鼠模型。茜素红染色观察肾实质内小动脉周围钙盐沉积,并分别采用免疫组化及mRNA原位杂交法检测肾实质内小动脉上Cbfa1、OC、OPG的蛋白表达及基因定位。结果：（1）DN组肾内小动脉Cbfa1蛋白及mRNA表达明显高于对照组。（2）DN组第12周时出现OC mRNA弱表达,16周～24周出现OC蛋白弱表达,对照组无OC表达。（3）DN组OPG蛋白及mRNA在12周时达峰值,16周后下调,均明显高于对照组。结论：（1）DN大鼠肾内小动脉钙化前即已有Cbfa1、OC及OPG的表达。（2）Cbfa1是糖尿病血管钙化的重要转录因子,也是血管钙化的早期生物学标志。（3）OPG在DN时早期表达上调,后期表达下调。（4）肾内小动脉上Cbfa1、OC及OPG的表达变化可能参与DN进展。     

罗格列酮通过下调糖尿病大鼠肾血管生成素-2表达发挥肾保护作用

目的:探讨血管生成素(angiopoietins,Ang)及其受体Tie-2和血管内皮生长因子(VEGF)在糖尿病大鼠肾组织中的表达以及罗格列酮对其表达的影响。方法:18只SD大鼠随机分为正常对照组(C组)、糖尿病组(D组)和糖尿病罗格列酮治疗组(R组)。实时定量RT-PCR和免疫组化方法分别检测3组大鼠肾组织中Ang-1、Ang-2、Tie-2和VEGF的表达;Western印迹法检测3组大鼠肾组织中Ang-2的蛋白表达。结果:实时定量RT-PCR和与Western印迹法结果显示,Ang-2糖尿病组[(80.88±28.30)&(0.76±0.19)]表达,较对照组[(47.81±20.50)&(0.28±0.07)]明显升高(P<0.05);经罗格列酮治疗后,Ang-2表达[(52.35±8.50)&(0.45±0.04)]显著下调(P<0.05)。相关分析显示,Ang-2mRNA水平与尿蛋白/肌酐值(Upro/Ucr)、平均肾小球体积(VG)和肾小球细胞外基质相对含量(RM)呈显著正相关(r=0.505,P=0.027;r=0.490,P=0.033;r=0.471,P=0.042)。结论:Ang-2的异常表达可能在早期糖尿病肾病的发病机制中起了重要的作用。罗格列酮可能通过下调糖尿病大鼠肾组织Ang-2的表达而发挥肾保护作用。     

Ang-2和TM-1与糖尿病鼠肾新生血管生成关系的初步研究

目的：探讨糖尿病肾脏促血管生成素-2（angiopoietin-2,Ang-2）和血栓调节蛋白（thrombomodulin-1,TM-1）表达变化及其与新生血管生成的关系。方法：用雄性SD大鼠建立STZ诱导的糖尿病肾病模型,设正常对照和模型组,分别于2、4、8、12、16、20、24周清洁取肾,采用免疫组织化学染色,定量分析肾脏Ang-2和血栓调节蛋白TM-1表达变化,用逆转录聚合酶链式反应技术（RT-PCR）检测肾脏Ang-2 mRNA的表达。结果：糖尿病组仅于16周和20周时探及肾组织Ang-2 mRNA表达;免疫组化显示糖尿病肾脏12周时皮质区肾小管周围出现Ang-2着染微血管,16周表达最强;整个实验期间对照组未探及Ang-2 mRNA和蛋白表达;TM-1突出表达于肾小球,糖尿病组2~20周肾小球TM-1着染显著高于对照组（P〈0.001）,峰期在4~16周,24周时低于对照组,但无统计学意义（P〉0.05）,TM-1表达变化与肾重/体重、肾小球面积和体积呈正相关。结论：糖尿病肾脏中后期皮质区肾小管管周围存在Ang-2着染的新生微血管,Ang-2和TM-1的异常表达与肾脏新生血管生成有关。     

益肾胶囊对糖尿病肾病大鼠模型肾组织TLR4表达的影响

目的：观察益肾胶囊对糖尿病肾病（DN）大鼠模型肾组织Toll样受体4（toll-like receptor4,TLR4）、白细胞介素-6（IL-6）及白细胞介素-8（IL-8）表达水平的影响。方法：36只Wistar雄性大鼠随机分成正常对照组、DN模型组、益肾胶囊治疗组,每组12只,利用单侧肾切除加腹腔注射链脲佐菌素建立DN大鼠模型,连续给药12周。记录大鼠体重、观察24h尿蛋白定量、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）变化;取肾组织行病理组织学观察;用免疫荧光方法检测肾组织中TLR4、IL-6及IL-8的表达水平的变化。结果：12周末,DN模型组大鼠的24h尿蛋白定量、Scr、BUN均高于正常对照组（P〈0.05）,肾组织中TLR4、IL-6及IL-8表达水平明显高于正常对照组（P〈0.05）;益肾胶囊治疗组大鼠24h尿蛋白定量、Scr、BUN均低于模型组（P〈0.05）,肾组织TLR4、IL-6及IL-8表达水平明显低于DN模型组（P〈0.05）。结论：益肾胶囊可能通过调节肾组织TLR4、IL-6及IL-8的表达,减少DN的炎症反应,从而延缓了DN的进展。     

ACE2在早期糖尿病大鼠肾脏的表达及意义

目的观察早期糖尿病大鼠肾脏血管紧张素转化酶2（ACF2）的表达改变。方法链脲佐菌素（STZ）注射建立1型糖尿病大鼠模型,正常对照组和糖尿病组各6只动物,于建模后0、2、4、6和8周测尾动脉压、尿白蛋白,8周末取血检测胰岛素、血肌酐（SCr）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血钠和血钾。免疫组织化学染色检测ACE2在肾脏的表达和分布;RT-PCR检测肾脏中ACE2及ACE mRNA表达水平。结果①8周末糖尿病组血压高于正常组（P〈0．05）,2周末始糖尿病组尿蛋白高于正常组（P〈0．05）,8周末糖尿病组TG较正常组明显增高（P〈0．05）,SCr、血钾及血钠无明显差异（P〉（0．05）;②糖尿病组肾小球ACE2蛋白表达低于正常组,而肾小管ACE2显著高于正常组;糖尿病组ACE mRNA高于正常组（P〈0．05）,而ACE2 mRNA与正常组无明显差异（P〉0．05）。结论ACE2较ACE的相对降低参与早期糖尿病肾脏的进展。     

野黄芪甙元对实验性糖尿病大鼠肾脏的保护作用

目的P：观察野黄芪甙元对实验性糖尿病大鼠肾脏的保护作用。方法：大鼠随机分为正常对照组,糖尿病组,野黄芪甙元治疗组,腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病动物模型,分别于4,6周测定血糖,Scr,BUN,Ucr,尿蛋白,Ccr,肾重／体重,肾小球平均面积（MGPA）,平均体积（MGV）,对电镜片进行形态学观察,结果：野黄芪甙元治疗后肾脏肥大指数,尿蛋白较糖尿病组明显减少,肾功能,体视学指标明显改善,结论：中药野黄芪甙元可以改善糖尿病大鼠肾脏功能和结构的损伤,起到保护肾脏的作用。