抗肿瘤药物2′-脱氧-5-氟尿苷合成研究

目的:合成抗肿瘤药物2′-脱氧-5-氟尿苷。方法:以5-氟尿嘧啶核苷为原料,经丙酰溴酰化溴代得2′-溴代-3,′5′-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,然后氢化得产物2′-脱氧-3,′5′-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,最后经皂化合成2′-脱氧-5-氟尿苷。结果:以5-氟尿嘧啶核苷为起始原料经3步反应合成了2′-脱氧-5-氟尿苷。结论:本合成方法工艺简便,原料易得,条件温和,总收率为72.0%,适于工业制备。     

端基含甲基保护羧基的三半乳糖苷的设计和合成

目的合成端基含羧基衍生功能基的三半乳糖苷。方法以季戊四醇为起始原料,经加成、醇解、还原、磺酰化,再与已知的2-S-(2,3,4,6)-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖基-2-异硫脲氢溴酸盐作用,共5步反应,制得三(ω-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖硫基丙氧甲基)(ω-甲氧甲酰乙氧甲基)甲烷。结果和结论合成制得目标化合物,并经1HNMR,IR和MS确证结构。     

端基含氰基的双半乳糖苷的设计和合成

目的合成端基含氰基的双半乳糖苷。方法以丙二酸二乙酯(4)为起始原料,经加成、保护、脱乙氧羰基、还原、加成、脱保护基、甲磺酰化、碘置换,再与已知的2-S-(2,3,4,6)-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖基-2-异硫脲氢溴酸盐(1)作用,共9步反应,制得2-(4-氰基-2-氧杂正丁基)-1,3-二(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖硫基)丙烷(3)。结果和结论合成的目标化合物(3)经1HNMR、IR和MS确证结构。     

1，3，5-三-甲酰基-2-去氧-2-氟-β-D-核糖的合成

目的 合成1，3，5-三-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-β-D-核糖。方法以D-核糖为起始原料，经甲基化、苯甲酰化、溴代脱溴、乙酰化、重排、活化、氟代7步反应，合成目标化合物。结果产物的总收率14．1％，结构经熔点和核磁共振确认。结论所选合成路线减少了反应步骤，改善了反应条件，提高了反应收率。     

(E)-5-(2-溴乙烯基)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶的合成

目的研究（E）-5-（2-溴乙烯基）-1-β-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶的合成。方法以四乙酰核糖为原料与2，4-二甲硅烷基尿嘧啶偶联得2’，3’，5＇-三-O-乙酰核糖尿嘧啶（2），经醇解、脱水环合、开环得1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）尿嘧啶（5），碘化得化合物6，再与丙烯酸甲酯偶联得化合物7，经碱水解得8，最后经Hunsdfiecker反应合成目标化合物1。结果与结论目标化合物1及各产物结构经MS、1H-NMR、元素分析等确证。该工艺路线原料易得，反应无α-异构体副产物生成，无需色谱分离操作，可用于规模制备。     

4-烃基脲取代Neu5Ac2en衍生物的合成筛选

目的合成若干4-烃基脲Neu5Ac2en衍生物并检测其抗病毒活性。方法以5-乙酰氨基-4β-氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯为起始原料，经过2步反应得到目标化合物，并对目标化合物进行抗病毒活性测定。结果目标化合物的结构均经过核磁共振、质谱确证。结论Neu5Ac2en的4-位被烃基脲替代后失去抗病毒活性。     

抗肿瘤药物2''''-脱氧-5-氟尿苷合成研究

目的合成抗肿瘤药物2'-脱氧-5-氟尿苷.方法以5-氟尿嘧啶核苷为原料,经丙酰澳酰化溴代得2'溴代-3',5'-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,然后氢化得产物2'-脱氧-3',5'-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,最后经皂化合成2'-脱氧-5-氟尿苷.结果以5-氟尿嘧啶核苷为起始原料经3步反应合成了2'-脱氧-5-氟尿苷.结论本合成方法工艺简便,原料易得,条件温和,总收率为72.0%,适于工业制备.     

克拉屈滨的合成工艺优化

本研究改进了一种治疗多发性硬化的药物克拉屈滨(1)的合成工艺。以D-2-脱氧-核糖(2)为原料,经甲基化、羟基保护和氯代反应得到1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α-D-呋喃核糖苷(5)。在相转移催化剂三(3,6-二氧杂庚基)胺和氢氧化钾作用下,5与2,6-二氯嘌呤反应得到2,6-二氯-9-(2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-β-D-呋喃基)-嘌呤核苷(6),6在饱和氨气/甲醇溶液中加热反应,引入6-位氨基,同时脱除保护基得到1,ee>99%,总收率52%。该工艺中,相转移催化剂有效地抑制了α-异构体的产生;反应中无需加入醇钠,避免了嘌呤类碱基金属盐和杂质2-氯-7-(2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-β-D-呋喃基)腺嘌呤核苷(7)的生成;中间体及产物纯化方法简便,无需柱色谱分离。该工艺适合工业化生产。     

4-氨甲酰基-4′-叠氮-1,2,3-三氮唑核苷的合成研究

目的 合成4-氨甲酰基-4′-叠氮-1,2,3-三氮唑核苷,以期发现具有高抗病毒活性的核苷类药物。方法 以商业易得的二丙酮叉-D-葡萄糖为起始原料,经9步反应得到重要糖基叠氮化合物,再与炔丙酸甲酯进行[3+2]偶极环加成反应以构建三氮唑环以及自由基脱羧叠氮化反应和脱保护得到4-氨甲酰基-4′-叠氮-1,2,3-三氮唑核苷。结果　以最长线性步骤5步反应,30%的总收率合成了4-氨甲酰基-4′-叠氮-1,2,3-三氮唑,这为后期的抗病毒活性测试奠定了基础。     

1,3,5-三-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-β-D-核糖的合成

目的合成1,3,5-三-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-β-D-核糖。方法以D-核糖为起始原料,经甲基化、苯甲酰化、溴代脱溴、乙酰化、重排、活化、氟代7步反应,合成目标化合物。结果产物的总收率14.1%,结构经熔点和核磁共振确认。结论所选合成路线减少了反应步骤,改善了反应条件,提高了反应收率。     

盐酸依福地平合成工艺改进

目的研究盐酸依福地平的合成工艺。方法以苯胺为原料，经4步反应制得中间体3-氨基-2-丁烯酸-2-（N-苄基N-苯基）-氨基乙酯（5）；以新戊二醇和间硝基苯甲醛为原料，经过4步反应制得中间体3-（5，5-二甲基-2-氧代-2-[1，3，2]二氧杂磷杂环己基）-4-（3-硝基苯基）-丁-3-烯-2-酮（9）；中间体5和9经环合、成盐反应制得盐酸依福地平。结果与结论目标化合物的结构经IR、MS和。H-NMR谱确证。改进后的工艺路线操作简便。总收率达39．5％，适合工业化生产。     

神经肌肉阻滞剂罗库溴铵有关物质D的制备

目的合成1-[3α-乙酰氧基-17β-羟基-2β-(吗啡啉-4-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(丙烯-2-基)四氢吡咯鎓溴化物(有关物质D)。方法以2α,3α,16α,17α-二环氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷为起始原料,经吡咯烷开环、硼氢化钠还原、开环反应、酰化反应等反应,经柱层析分离纯化拆分了三种光学异构体,合成(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉)-16-(1-吡咯基)-雄甾-3,17-二醇3-乙酸酯,然后经催化和烯丙基溴反应合成了有关物质1-[3α-乙酰氧基-17β-羟基-2β-(吗啡啉-4-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(丙烯-2-基)四氢吡咯鎓溴化物(有关物质D)。结果其结构经1H-NMR和LC-MS证实。结论该合成方法能够合成罗库溴铵有关物质D,为控制产品质量提供有关物质对照品。     

3-甲基-5-硝基呋喃衍生物的合成

本文报道在硝基呋喃类药物的呋喃环3位上进行结构修饰。根据3位甲基有利于硝基与酶活性部位的巯基进行亲核取代,有可能提高其抗菌杀虫活性的设想,合成了3-甲基呋喃嘧酮和3-甲基呋喃丙胺等新化合物19个。与母体化合物进行抗菌杀虫活性的比较,以探索环上甲基所起的作用。这类化合物的合成是以丙酮为原料,经Claisen缩合、Darzen反应、McFadyen反应成为3-甲基呋喃甲醛,再经Knoevenagel反应、硝化、缩合成为化合物Ⅰ。3-甲基呋喃醛经肟化、硝化、缩合成为化合物Ⅱ。有关生物活性比较和理论探讨将另文发表。     

molidustat的合成工艺研究

目的对molidustat的合成工艺进行研究。方法以4,6-二氯嘧啶为原料,先后引入吗啉、肼取代基,制备获得中间体4-(6-肼基嘧啶-4-基)吗啉(2);1H-1,2,3-三氮唑和溴乙酸乙酯为原料,经烃基化、缩合反应,制备获得中间体(Z/E)-3-(二甲基氨基)-2-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)丙烯酸乙酯(4)。中间体2和4在三氟乙酸的催化下,经环合反应制备得到molidustat(5),然后经成盐反应得到其钠盐(6)。结果合成了目标化合物molidustat及其钠盐,并利用1H-NMR、MS确证了结构。此路线的总收率为31.5%。结论该合成工艺步骤短,操作简单,可适应未来工业化放大生产,具有良好的应用前景。     

氟苯尼考的合成工艺研究

目的研究氟苯尼考的合成工艺。方法以（1R,2R）-3-羟基-2-氨基-3-[4-（甲砜基）苯基]-丙酸乙酯为原料,经过还原、保护、氟化、水解、二氯乙酰化5步反应最后得到氟苯尼考。结果与结论该合成路线简单,原料易得,目标化合物的总收率为78%。     

依则替米贝的合成工艺改进

目的改进降血脂药依则替米贝的合成工艺。方法以对羟基苯甲醛为起始原料,经羟基保护、缩合、环合3步反应制得中间体trans-1-(4-氟苯基)-3-(2-氯甲基)-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(4);以对氟扁桃酸为起始原料,经还原、溴代、羟基保护3步反应得到中间体(R)-α-三甲基硅氧基-4-氟苯基溴乙烷(7);中间体4和7经偶联反应得到目标产物依则替米贝。结果与结论中间体和目标物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为3.4%(以对羟基苯甲醛计)。新合成路线起始原料价格低廉、操作简便、收率高、反应条件温和,适合工业化生产。     

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的合成

目的设计合成4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(ZD1839).方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始原料,经7步反应得到目标化合物.结果与结论目标化合物的结构经IR、1H-NMR和MS确证.本合成反应条件温和,原料易得,操作简便,反应步骤比文献方法(9步)减少两步,反应总收率为34.81%.     

N-取代-5-羟基-1H吲哚-3-羧酸酯类衍生物的合成

目的:以阿比朵尔为先导化合物,设计并合成一系列4-取代胺甲基-5-羟基-1-烃基-2-苯硫基甲基-1H吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐.方法:以4-氯代乙酰乙酸乙酯为起始原料通过硫代、胺化、Nenitzescu反应、Mannich反应、成盐反应共5步反应制得目标产物.由薄层色谱(TLC)确定每步反应终点.结果:目标化合物结构经红外光谱、核磁共振光谱及质谱确证.结论:通过该合成方法合成了9个未见报道的新化合物.     

半乳凝素-3潜在抑制剂—1-O-烯丙基-4-O-{3-脱氧-3-[4-苄胺羰基-1H-（1，2，3）三氮唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖基}-2-脱氧-2-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖的合成

以乳糖为原料设计合成了半乳凝素-3的潜在抑制剂—1-O-烯丙基-4-O-{3-脱氧-3-[4-苄胺羰基-1H-（1,2,3）三氮唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖基}-2-脱氧-2-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖。乳糖2-位的改造采用了叠氮-碘糖基化法,在乙酰氨基引入的同时立体选择性地构建了β-氨基乳糖苷;通过两次构型翻转在3′-位引入叠氮基,然后采用Click反应构建出三氮唑羧基,再与苄胺反应便得到目标物。对乳糖的上述改造旨在提高其对半乳凝素-3的亲和活性。     

新型δ 阿片受体激动剂 N, N-二乙基-5-羟基-9-（哌啶-4-基）-9H-噻吨-3-甲酰胺的合成工艺改进

目的 改进新型 δ 阿片受体激动剂N, N-二乙基-5-羟基-9-（哌啶-4-基）-9H-噻吨-3-甲酰胺（COMPD7C）的合成工艺。方法 以2-氟-4-溴苯腈和邻甲氧基苯酚为起始原料,经成醚、水解、环合、取代、水解、酰化、偶联、还原、脱甲基共 9 步反应合成目标化合物 。结果与结论 合成 δ 阿片受体激动剂COMPD7C,其结构经¹H-NMR、MS谱确证。总收率为7.99%。