关于抗肿瘤药物的研究Ⅸ.N-甲酰溶肉瘤素的一些药理作用

抗肿瘤药N-甲酰溶肉瘤素(简称N-甲)的毒性低.小鼠于每天口服25-150毫克/公斤连续10天,游泳耐力不减,肝脏破坏戊巴比妥钠功能正常.小鼠于腹腔注射N-甲10-20毫克/公斤/天,连续10天,或150毫克/公斤一次,对因戊巴比妥钠产生的睡眠时间无改变.大鼠于每天腹腔注射N-甲10毫克/公斤,连续10天,其利尿功能,肾上腺内维生素C含量及微血管渗进性均无明显改变.麻醉兔于静脉注射N-甲10-40毫克/公斤后,血压亦无明显改变.当N-甲20毫克/公斤/天,连续10天时,于注射后5天,大鼠利尿功能受到抑制,但于停药后3天逐渐恢复正常.大鼠于腹腔注射N-甲80毫克/公斤后2小时,肾上腺内维生素C含量明显下降,微血管渗透性显著增加.     

关于抗肿瘤药物的研究——Ⅳ.N-甲酰溶肉瘤素与溶肉瘤素的效价比较

对药物的评价不仅决定于治疗剂量的大小,还取决于药物治疗剂量与中毒剂量差距的大小(即治疗指数及安全限).我们在寻找抗肿瘤新药的研究中,发现N-甲酸溶肉瘤素(以下简称N-甲)有明显的抗肿瘤作用.从化学结构看来,N-甲与溶肉瘤素非常相似,但临床观察表明,N-甲对溶肉瘤素不敏感的淋巴肉瘤、何杰金氏病却有明显疗效.因此,我们对N-甲及溶肉瘤素在三种动物肿瘤作用的效价进行了比较.本文即研究初步结果的简报.材料及方法药物系由我所药物化学系合成室供给.N-甲批号是6103,熔点为148-151℃,实验前将药物混悬于2％淀粉糊中.溶肉瘤素批号是S615,熔点为178-181℃,实验前将药物用70-80℃蒸馏水溶解,现用现配.     

关于抗肿瘤药物的研究 Ⅷ.N-甲酰溶肉瘤素酰苯丙氨酸乙酯(FSPA)对动物肿瘤的影响

N-甲酰溶肉瘤素酰苯丙氨酸乙酯(FSPA)对动物肿瘤影响的实驗,得到如下的結果:FSPA 100—200毫克/公斤/日能显著的抑制大自鼠吉田腹水肉瘤的生长.FSPA一次腹腔注射,观察二天的LD₅₀为4.5克/公斤.FSPA 100毫克/公斤/日連續14天对猴无明显毒性;200毫克/公斤/日,則对末稍血液中的白血細胞有抑制作用.     

N-甲酰溶肉瘤素对小鼠精原细胞的损害作用

用计算细胞数的方法,观察了N-甲酰溶肉瘤素对小鼠造精细胞的损害作用。结果表明,在造精细胞系列中,精原细胞对N-甲酰溶肉瘤素最为敏感,表现为细胞变性、核分裂消失、细胞数极度减少,在各型精原细胞中,又以B型更为敏感。考虑到N-甲酰溶肉瘤素是一种在临床对精原细胞瘤有显著疗效的药物,本文讨论了药物对精原细胞的损害作用和对精原细胞瘤的治疗作用的相关性.     

关于抗肿瘤药物的研究 Ⅲ.利用体外培养吉田腹水肉瘤篩选抗肿瘤药物

本文介紹利用短期体外培养吉田腹水肉瘤細胞进行药物篩选的方法.所用培养基为馬血清平衡盐溶液,每毫升接种細胞数为6—10万,于加入药物后24-48小时进行細胞計数,計算药物对細胞生长的抑制百分率,并以形态观察作为輔助指标. 曾进行5种已知抗肿瘤药的敏感試驗,发現药物的作用强度为:氮芥>氧化氮芥>新恩必恨>丁二醇二甲磺酸酯(myleran)>6-巯基嘌呤.此外,过篩了24种合成药和93种天然药物成分,其中有作用者分別为41.7%和38.7%.将篩选結果与动物瘤体內結果作比較,发現二者间有一定的相关.最后对方法的优缺点进行了討論.     

N-[C~(14)]甲酰溶肉瘤素在肿瘤病人的吸收和排泄

精原细胞瘤病人口服N[C~(14)]-甲酰溶肉瘤素15毫克(约30微居里)后72小时内,C~(14)自尿及大便的总排出量为剂量的68.0-77.4％;其中由尿及大便所排出的放射性各约半量.尿中的放射性绝大部分为给药后前5小时内排出的,大便中的放射性则主要在给药后48小时(两次大便,便秘患者除外)内排出.在服药后24小时内,血液(全血、血浆及血球)、唾液及呼出的二氧化碳仅有痕迹量放射性存在.口服N-甲C~(14)的同时,口服大量非标记的N-甲,并未显著地影响C~(14)的排泄.     

小鼠各种组织细胞对N-甲酰溶肉瘤素敏感性的比较——病理形态和细胞计数的研究

本实验使用形态学方法在切片上计算细胞数以比较N-甲酰溶肉瘤素对小鼠各种器官所引起病变的发展过程,并从数量上去衡量各种细胞对药物的敏感性。结果发现小鼠腹腔內注射N-甲酰溶肉瘤素150毫克/公斤后,病变主要见于骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏、小肠、大肠和睾丸。各种组织的病变发展过程不同,一般在给药后2—4天最为严重。在敏感的器官中,不同类型组织细胞对N-甲的敏感性有很大差別,最敏感的是睾丸的精原细胞和骨髓的嗜酸性粒细胞。     

小鼠各种组织细胞对N-甲酰溶肉瘤素敏感性的比较——病理形态和细胞计数的研究

本实验使用形态学方法在切片上计算细胞数以比较N-甲酰溶肉瘤素对小鼠各种器官所引起病变的发展过程,并从数量上去衡量各种细胞对药物的敏感性。结果发现小鼠腹腔內注射N-甲酰溶肉瘤素150毫克/公斤后,病变主要见于骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏、小肠、大肠和睾丸。各种组织的病变发展过程不同,一般在给药后2—4天最为严重。在敏感的器官中,不同类型组织细胞对N-甲的敏感性有很大差別,最敏感的是睾丸的精原细胞和骨髓的嗜酸性粒细胞。     

N-[C14]甲酰溶肉瘤素在肿瘤病人的吸收和排泄

精原细胞瘤病人口服N[C¹⁴]-甲酰溶肉瘤素15毫克(约30微居里)后72小时内,C¹⁴自尿及大便的总排出量为剂量的68.0-77.4%;其中由尿及大便所排出的放射性各约半量.尿中的放射性绝大部分为给药后前5小时内排出的,大便中的放射性则主要在给药后48小时(两次大便,便秘患者除外)内排出.在服药后24小时内,血液(全血、血浆及血球)、唾液及呼出的二氧化碳仅有痕迹量放射性存在.口服N-甲C¹⁴的同时,口服大量非标记的N-甲,并未显著地影响C¹⁴的排泄.     

关于抗肿瘤药物的研究 Ⅴ.一些抗肿瘤药物合并应用的研究

作者对一些抗肿瘤药物的合并应用,做了一些实驗,得到以下的結果:(1)己烯雌酚磷酰胺(F₂₂₀₂)与6-巯基嘌呤(6-MP)的合并应用,增加了药物对小白鼠肉瘤180及大白鼠Jensen肉瘤生长的抑制作用。(2)thiocit能降低氮芥对小白鼠及大白鼠的毒性,但同时也降低了氮芥的抗肿瘤作用。(3)半胱氨酸不能对抗6-巯基嘌呤对小白鼠死亡毒性,但却能保护大白鼠白血細胞不受6-巯基嘌呤的影响。     

抗肿瘤药物的研究 Ⅷ.几种药物对Sb-71毒性及疗效的影响

1.皮下注射二巯基丁二酸钠500毫克/公斤,BAL-glucoside 1167毫克/公斤,BAL30毫克/公斤或半胱氨酸1000毫克/公斤,对接受中毒剂量Sb-71的小鼠均有明显的保护作用,使小鼠不发生死亡或减少死亡。2.二巯基丁二酸钠1500毫克/公斤,BAL-glucoside 2000毫克/公斤,BAL 40毫克/公斤或半胱氨酸1000毫克/公斤可分别将Sb-71的急性LD₅₀剂量由40毫克/公斤提高至232,76,68和87毫克/公斤。3.二巯基丁二酸钠,BAL-glucoside和BAL也可对抗Sb-71对Ehrlich腹水瘤的抑制作用;前二者在Sb-71剂量增加时,疗效又可出现。半胱氨酸在500毫克/公斤时可以减少Sb-71的毒性,但对其疗效则无明显影响。     

抗肿瘤药物的血液系统毒性及防治

抗肿瘤药物血液系统毒性主要是抑制骨髓造血功能 ,引起白细胞、血小板及红细胞减少 ,严重者导致感染、出血及贫血 ,是被迫减量或停药的最常见原因。1　抗肿瘤药物致骨髓抑制作用机制多潜能造血干细胞依靠自我更新维持数量的恒定 ,血细胞从多潜能造血干细胞到各系定向祖细胞进一步增殖、分化、成熟、释放到外周血液循环 ,这个过程有众多的影响、调节因素。抗肿瘤药物主要通过影响血细胞的生长、分化的不同环节抑制造血 ,作用机制与其对肿瘤细胞作用机制相同 ,例如 ,烷化剂及部分抗肿瘤抗生素能直接破坏ＤＮＡ结构及功能 ;抗代谢药物干扰核酸…     

抗肿瘤药物的重要脏器毒性及防治策略

近代肿瘤化学治疗始于20世纪40年代。随着医疗水平的不断提高和新药的不断出现,肿瘤化疗取得了丰硕的成果,然而由于化疗药物的细胞毒性本质,对正常组织也会不可避免地产生一定的不良反应,因此在一定程度上又限制了化疗的应用和发展。不良反应是在正常剂量下用药产生的,虽不可避免,但是可以预见和防治。心、肝、肾、肺是人体的重要脏器,担负着新陈代谢、维持生命的重要作用。抗肿瘤药物对这些脏器产生的不良反应,如果认识不足或处理不当,可能会产生严重后果。为此,笔者就化疗药物引起的重要脏器的毒性进行综述,提出相应的防治措施,以促进临床更加合理用药。     

抗瘤液抗肿瘤作用的实验研究

抗瘤液是复方中药制剂 ,在临床上对多种肿瘤有较好的治疗作用 ,且未发现明显的毒性反应。为验证该药的抗肿瘤作用 ,本实验观察了抗瘤液对小鼠Ｓ180肉瘤的抑制作用 ,为进一步开发该药提供实验基础。1　材料与方法1 1动物 :昆明种小鼠 ,体重 2 0— 30克 ,雌雄兼用 (同批实验内同一性别 ) ,由山东医科大学实验动物中心提供。1 2瘤种 :小鼠Ｓ180 肉瘤 ,由山东省医学科学院药物所提供。1 3药物 :抗瘤液 ,棕色液体 ,由本院药剂科自制。呋喃氟尿嘧啶 (ＦＴ - 2 0 7) ,白色粉末 ,为阳性对照物。1 4方法 :选择腹腔接种Ｓ180 7— 9天的小鼠 ,无菌条件…     

抗瘤酮A10的化学修饰及抗肿瘤活性研究

设计合成了抗瘤酮Ａ１０（１）的类似物和衍生物２３个，包括光学活性的１。体Ｌ１２１０细胞试验表明，在浓度为１００μｇ／ｍｌ时，均显示微弱的抑制活性。     

抗肿瘤药物的研究 ⅩⅩ.樟州水仙总碱的疗效及其毒性

本文介绍的AC-445系自樟州水仙分离的总生物碱,具有一定的抗癌作用。以20-30毫克/公斤腹腔注射对大白鼠Jensen肉瘤,小白鼠Crocker肉瘤及Ehrlich腹水癌均有明显的疗效.小白鼠腹腔注射的念性LD₅₀为182毫克/公斤,小白鼠及大白鼠的亚急性LD₅₀分别为59及23毫克/公斤.在狗的急性毒性实验中,本药在注射初期能产生呕吐,但动物很快即可耐受.本药在1,4和16毫克/公斤时可使狗周围血中的白血球总数增加,且可维持较长时间.     

石蒜科生物碱的研究 Ⅶ.关于 suisenine

从中国水仙Narcissus tazetta L.var.chinensis Roem.的鳞茎中按木原报导的磷钨酸沉淀法分得其熔点[229℃,分解]与suisenine相同的物质,该物质经重结晶和纸上层析证明为假石蒜碱与石蒜碱的混合物,此外还分得tazettine.木原的suisenine样品经重结晶、纸上层析、电泳及混合熔点测定等证明同样为假石蒜碱与石蒜碱的混合物。     

抗乙型肝炎反义核酸药物的筛选及细胞毒性研究

为了筛选抗乙型肝炎（HBV）反义寡核苷酸药物，根据HBV基因组序列择S基因起始区、SPⅡ帽子区、前核心基因起始区、核心起始区、包装信号起始区等5个基因靶位点，设计并合成硫代反义寡核苷酸（S－asODN），以HePG22215细胞为研究对象，利用ELIAS法、MTT比色法、电子显微镜观察等手段，观察上述s－asODN对HePG22215细胞HBsAg和HBeAg表达以及对细胞的杀伤作用和细胞形态、超微结构的影响，结果显示s－asODN能显著抑制HBsAg和HBeAg的表达，s－asODN抗HBV具有序列特异性、剂量相关性、抗核酸酶性、联合用药协同性。     

抗肿瘤药物研究 Ⅴ.谷氨酰胺衍生物的合成

前文报导了某些邻苯二甲酰谷氨酰胺衍生物有抑制谷氨酰胺酶的作用,其中以邻笨二甲酰谷氨酰间三氟甲基苯胺作用最强。为了寻找抗肿瘤药物和了解化学结构与生物活性间的关系,又合成了邻苯二甲酰和取代邻苯二甲酰的谷氨酰取代苯胺及萘胺衍生物;以及开环的邻位羧基或氨甲酰基苯甲酰胺衍生物和间位及对位羧基取代的苯磺酰谷氨酰胺衍生物共24个化合物。此外还合成了α-N-琥珀酰谷氨酰胺及谷氨酰β-萘胺。以上化合物均进行了对酶抑制作用的研究,初步指出结构与抗谷氨酰胺酶活性之间的关系。     

抗肿瘤药物研究 Ⅴ.谷氨酰胺衍生物的合成

前文报导了某些邻苯二甲酰谷氨酰胺衍生物有抑制谷氨酰胺酶的作用,其中以邻笨二甲酰谷氨酰间三氟甲基苯胺作用最强。为了寻找抗肿瘤药物和了解化学结构与生物活性间的关系,又合成了邻苯二甲酰和取代邻苯二甲酰的谷氨酰取代苯胺及萘胺衍生物;以及开环的邻位羧基或氨甲酰基苯甲酰胺衍生物和间位及对位羧基取代的苯磺酰谷氨酰胺衍生物共24个化合物。此外还合成了α-N-琥珀酰谷氨酰胺及谷氨酰β-萘胺。以上化合物均进行了对酶抑制作用的研究,初步指出结构与抗谷氨酰胺酶活性之间的关系。