波生坦治疗先天性心脏病合并肺动脉高压的研究进展

<正>肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种少见的预后不良的疾病,以肺动脉压力和阻力增高为特征[1]。先天性心脏病(congenital heart disease,CHD,先心病)体-肺分流型是由于缺损部位大量左向右分流导致肺循环容量明显增加,肺血管处于高流量高压力状态,肺动脉压力阻力升高,引起PAH。     

内皮素受体拮抗剂波生坦在心血管疾病中的应用

业已确认,内皮素(ET)为迄今人类已知最强的缩血管活性物质,几乎涉及人体所有器官的功能,尤其在多种心血管疾病的发病机制中起有重要的作用。近期问世的波生坦(Bosentan)为ET1受体(ETA及ETB受体)的一种特异拮抗剂,当治疗部分心血管疾病时,疗效颇著,显示强烈的血管扩张效应〔1〕。1ET调控心血管病变的作用机制1.1分子生物学基础ET首先由Yanagisawa(1988)所发现,为一组由21个氨基酸组成的酸性多肽家族,包含3种不同基因编码的异构体:ET1、ET2及ET3。三者氨基酸序列的差异决定了各自的生物学效应。血循环中ETs可经肺、肝、肾迅速地被清…     

内皮素受体阻滞剂波生坦治疗肺动脉高压症的疗效

内皮素Ⅰ,一种强力的内源性血管收缩剂和致丝裂素,可能是肺动脉高压症的原因之一。作者研究了波生坦(Bosentan,一种可以口服的内皮素受体阻滞剂)治疗严重的肺动脉高压症患者的作用。 方法 将32例肺动脉高压症(原发或合并有硬化病)患者随机分组:①组应用波生坦(62.5mg,每天2次,4周后改为125mg,每天2次);②组应用安慰剂。至少12周。研究由两期组成:在第一期,根据4、8和12周的门诊治疗情况对患者进行评价。第一期终点在12周,通过检测患者6min步行距离(6min步行试验)评估运动能力。经右心导管检测基础状态和12周时的心、肺血流动力学的改变(包括肺血管阻力、心脏指数、平均肺动脉压、肺毛细血管     

波生坦对实验性高原性肺动脉高压的逆转作用

目的 研究波生坦对实验性高原性肺动脉高压大鼠的逆转作用。方法 雄性SD大鼠随机分为5组:正常组，低压低氧3周组，，低压低氧6周组，安慰剂组和波生坦组。除正常组外，其它组置于模拟海拔5 000 m高原的减压舱中，8 h/d，分别持续3周，6周。自4周起，安慰剂组和波生坦组大鼠在低压低氧前分别给予生理盐水或波生坦灌胃。测定各组大鼠的肺血流动力学变化、右心室肥厚指数、肺系数；光镜观察直径小于100 μm肺动脉管壁厚度百分比和40~60 μm肺动脉的肌化度；分别测定血浆和肺组织中内皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）的含量，肺组织中一氧化氮合酶（NOS）活性。结果 波生坦显著降低了高原性PH大鼠的肺动脉压和右心室收缩压，逆转了肺动脉的重构。波生坦减少了肺组织中的ET-1的含量，增加肺组织中结构性NOS(cNOS)和总NOS的活力，升高了血浆和肺组织中NO的水平。结论 波生坦可逆转已形成的高原性肺动脉高压，其机制可能与降低肺组织中ET-1的含量、增加机体内cNOS和总NOS的活性、升高体内NO的水平有关。波生坦对高原性肺动脉高压有积极的治疗意义。     

依那普利及波生坦对糖尿病肾病大鼠干预作用的初步研究

目的　探讨依那普利和波生坦对糖尿病肾病 (DN)的治疗作用。　方法　Wistar大鼠摘除右肾后 ,静脉注射链脲佐菌素致成糖尿病模型鼠 ,分为 4组 :糖尿病模型 (Veh)组 (给缓冲液 ) ;波生坦干预 (Bos)组 (10 0mg·kg-1·d-1) ;依那普利干预 (Ena)组 (10mg·kg-1·d-1) ;波生坦及依那普利联合干预 (Bos Ena)组 (两药剂量同上 )。尚设单肾对照组 (静脉注射缓冲液 )。每组大鼠 6只。 2 0周时测量体重、血压、血糖及 2 4h尿蛋白定量 ,处死大鼠 ,取左肾称重 ,用RT PCR及免疫组化法检测肾组织中Ⅰ型胶原 (CⅠ)、Ⅳ型胶原 (CⅣ)、转化生长因子 β1(TGF β1)、纤溶酶原激活剂抑制物 1(PAI 1)及金属蛋白酶组织抑制物 1(TIMP 1)的mRNA及蛋白质表达。　结果　与对照组相比 ,Veh组大鼠平均动脉压、血糖、尿蛋白定量及肾重 /体重比值均显著上升 (P <0 0 5 ) ,肾组织的CⅠ 、CⅣ 、TGF β1、PAI 1及TIMP 1的mRNA及蛋白质表达均显著上调 (P <0 0 5 )。Bos、Ena及两药联合治疗后 ,上述上调指标除血糖外均显著抑制 (P <0 0 5 ) ,而 3组间抑制率差异无显著意义 (P >0 0 5 )。　结论　无论非选择性内皮素 1受体拮抗剂Bos或血管紧张素转换酶抑制剂Ena,对DN均具有肯定疗效 ;两药可能通过下调肾组织中TGF β1、PAI 1及TIMP 1表     

应用波生坦治疗肺动脉高压

本试验是研究肺功能Ⅳ级 (ＷＨＯ分级 )肺动脉高压患者用波生坦 (Ｂｏｓｅｎｔａｎ)对运动能力的影响 ,并比较 1 2 5及 2 50ｍｇ每日 2次给药的疗效。方法　应用抗凝药物、血管扩张剂、利尿剂等仍有症状的肺功能Ⅲ或Ⅳ级重度肺动脉高压(原发性或伴有结缔组织疾病如硬皮病或系统性红斑狼疮 )患者进入本研究。入选标准 :基线6ｍｉｎ行走距离 1 50～ 450米 ,静止平均肺动脉压 >2 5ｍｍＨｇ( 1ｍｍＨｇ =0 1 3 3ｋＰａ) ,肺毛细管楔压 <1 5ｍｍＨｇ,肺血管阻力 >2 40ｄｙｎ·ｓｅｃ 1 ·ｃｍ 5。采用双盲随机安慰剂对照试验 ,分配患者接受安慰…     

波生坦及氨氯地平对脱氧皮质酮-盐型高血压大鼠肾脏纤维化和微血管的影响

目的:比较波生坦和氨氯地平对脱氧皮质酮(DOCA)-盐型高血压大鼠(DHR)肾脏纤维化和微血管的影响,探讨内皮素-1(ET-1)在DHR肾脏损害中的作用及可能机制。方法:30只10周龄清洁级雄性SD大鼠,切除左侧肾脏,1周后存活24只,随机分成对照组、波生坦组、氨氯地平组和安慰剂组。对照组给予饮自来水,另3组予DOCA[50mg/(kg·周)]皮下注射,饮盐水,同时分别予波生坦、氨氯地平和安慰剂;5周时测定24h尿蛋白排泄量(24h-UPER)、血压、尿素氮(BUN)和血肌酐(Scr);处死后评估病理切片肾小球硬化和肾小管间质损害程度;观察转化生长因子β1(TGF-β1)和Smad7的表达,分析肾组织毛细血管指数和增生内皮细胞数。结果:与对照组相比,安慰剂组血压、24h-UPER增加,肾脏有较明显的组织学改变,肾内TGF-β1和Smad7的蛋白表达明显上调,波生坦能较显著地抑制上述异常(P0.05)。各组肾功能指标在正常范围内。安慰剂组中肾小球毛细血管指数(GCI)和肾小管周毛细血管指数(PCI)和增生内皮细胞数较对照组明显减少,波生坦、氨氯地平均能显著增加毛细血管和新生毛细血管数(P<0.01),但氨氯地平组增加程度不如波生坦组,差异有统计学意义(P<0.05)。TGF-β1与GCI、PCI和增生内皮细胞数具有显著的负相关性。结论:ET-1在DHR肾脏损害中发挥重要作用,其机制可能为通过上调TGF-β1和Smad7蛋白表达及直接抑制新生血管形成,间接加速毛细血管毁损而加重肾缺血和肾损害。     

双重内皮素受体拮抗剂在治疗肺动脉高压中的作用

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）是指在海平面静息状态下,平均肺动脉压≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）,且肺毛细血管楔压≤15 mm Hg的疾病状态。PAH通常为进展性,是严重危害人们健康与生命的疾病。各研究报道PAH发病率的差异很大。     

血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦对糖尿病大鼠肾脏的保护作用

探讨血管紧张素受体拮抗缬沙坦对糖尿病大鼠肾脏病变的保护作用及其机制。方法将实验动物分为正常对照组,糖尿病组及缬沙坦疗组。检测各组第２、４、８周的平均动脉压,血糖、血胰岛素,血肌酐、尿白蛋白、肾组织血管紧张素转换酶活性、血管紧张素Ⅱ含量及肾脏肥大指标的变化。     

BENEFICIAL EFFECTS OF FENOLDOPAM TREATMENT ON RENAL FUNCTION IN STREPTOZOTOCIN-INDUCED DIABETIC RATS

We have studied the effect of chronic treatment with dopamine D1 receptor agonist fenoldopam (1?mg/kg, i.p. daily for 6 weeks) on renal function and metabolic parameters in streptozotocin (STZ)-diabetic rats. Diabetes was induced by a single tail vein injection of STZ (45?mg/kg). STZ produced severe hyperglycemia, hypoinsulinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hypertension and bradycardia. Fenoldopam treatment significantly reduced fasting but not fed blood glucose levels and lowered the blood pressure in diabetic animals. Significant change was not observed in insulin, cholesterol, triglyceride levels. Diabetic animals showed increase in AUC_glucose and decrease in AUC_insulin during oral glucose tolerance test. Fenoldopam treatment did not significantly change these values in diabetic animals. STZ produced increase in serum urea, creatinine and blood urea nitrogen. Diuresis and urinary sodium retention was observed in diabetic animals. Renal hypertrophy was observed as seen from increased kidney weight/body weight ratio and increased total RNA content as well as decreased total DNA content. Fenoldopam treatment significantly lowered serum urea, creatinine and blood urea nitrogen. Urinary sodium retention was significantly reduced and renal hypertrophy was prevented with fenoldopam treatment as seen from the improved kidney weight/body weight ratio. Fenoldopam treatment significantly prevented reduction in total DNA content and increase in total RNA content further substantiating reduced renal hypertrophy. Our data suggest that STZ induced diabetes is associated with renal dysfunctions and fenoldopam treatment could be beneficial in a condition where diabetes mellitus co-exists with hypertension and compromised renal function.     

钒酸钠对糖尿病大鼠胰岛素受体结合和葡萄糖转运的影响

糖尿病鼠饮用钒酸钠12天后血糖从21.5±0.7 mmol/L降至接近正常水平,饮水量显著减少,血清胰岛素无明显变化,脂肪细胞膜特异结合胰岛素百分率下降至接近正常范围,葡萄糖转运较正常对照鼠显著增加。上述结果提示,钒酸钠促进组织细胞的葡萄糖转运可能是其产生类胰岛素作用的主要环节之一。     

大黄酸治疗STZ诱导糖尿病大鼠的远期实验研究

目的：观察长期应用大黄酸对糖尿病大鼠远期病变的疗效。方法：采用小剂量ＳＴＺ腹腔内多次注射法建立糖尿病大鼠动物模型。动物分为糖尿病对照组,糖尿病大黄酸治疗组,和正常对照组。其中糖尿病治疗组分别给不同剂量的大黄酸（２５,１００ｍｇ／ｋｇ．ｄ＾－１）。定期观察一般情况,血糠及血生化指标,同时测定２４ｈ尿蛋白排出量。连续治疗１２个月宰杀大鼠,称取右肾重量,并留光镜标本观察肾组织病理学改变。结果：（１）糖尿     

吡磺环己脲对糖尿病大鼠肝细胞胰岛素受体的作用

链脲佐菌素糖尿病大鼠及正常大鼠灌服吡磺环己脲10天后空腹血糖较服药前分别下降25.9％和40％,肝细胞胰岛素受体数目显著增加,空腹胰岛素水平无明显改变,胰岛素受体亲和力没有增高。提示吡磺环已脲的持续降血糖效应可能与增加胰岛素受体数目从而改善靶组织对胰岛素的敏感性有关。     

EFFECTS OF THE H2 RECEPTOR ANTAGONIST CIMETIDINE ON PITUITARY HORMONES IN MAN

The effects of the histamine (H2) receptor antagonist cimetidine on serum levels of prolactin (PRL), growth hormone (GH), thyroid stimulating hormone (TSH), luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH) and cortisol were studied in five normal males. Cimetidine, when given by infusion at the dose of 100 mg/h for 5 h, did not alter adenohypophyseal secretion either basally or after pituitary stimulation with LHRH and TRH. However, 400 mg cimetidine given intravenously as a bolus injection significantly stimulated PRL release in all subjects, without affecting any other measured hormone. A dose-reponse relationship existed, and 200 mg cimetidine seems to be the minimum PRL-releasing dose when given as an intravenous bolus injection. These results suggest that cimetidine releases PRL and that this effect is dose-related, but only when large intravenous injections are given.     

内皮素对离体灌注心脏的冠脉和心功能的影响

探讨内皮素对自发性高血压大鼠(SHR)和正常血压大鼠(WKY)离体灌注心脏的影响,发现其具有强烈持久的冠脉收缩作用,减慢心率和致心律失常效应,可直接增强但间接减弱心脏收缩力,并可损害心脏的舒张和收缩速率。与WKY组相比,SHR肥厚心脏的舒缩功能更为易损。卡托普利(巯甲丙脯酸)预处理可减弱内皮素的冠脉—心肌效应。     

链脲佐菌素糖尿病大鼠肝细胞膜胰岛素受体的研究

作者观察了链脲佐菌素(STZ)糖尿病大鼠肝细胞膜胰岛素受体的改变及胰岛素治疗对受体的影响。结果表明:STZ糖尿病大鼠肝细胞胰岛素受体数目及亲和常数均增高,胰岛素治疗可使其逆转。血胰岛素水平与受体数目呈负相关。胰岛素受体的变化与糖尿病病程无关。     

腹蛇抗栓酶对糖尿病大鼠肾脏功能和形态的影响

本文对链脲佐菌素诱导的糖尿病Wistar大鼠作了为期7个月的蝮蛇抗栓酶(蛇毒)注射洽疗,观察其对肾小球功能和形态的影响。结果显示:蛇毒可显著改善糖尿病血液流变学紊乱,但未能改善糖尿病状态的肾小球高滤过及可能由此而引起的轻度蛋白尿。电镜显示,未经治疗的糖尿病大鼠肾/J、球系膜明显增大,而蛇毒治疗组改变较轻,提示蛇毒治疗可能直接或间接抑制系膜细胞生长。     

糖尿病大鼠肝脏酶组织化学及胰升糖素受体的研究

对链脲佐菌素实验性糖尿病大鼠肝脏酶组织化学及肝细胞膜胰升糖素受体的改变进行了观察,结果显示,糖尿病大鼠肝脏与糖原分解和糖异生作用有关的酶活性均增高;其肝细胞膜胰升糖素受体亲和力与正常大鼠九差异,但糖尿痫大鼠肝细胞膜低亲和力的受体浓度显著高于正常(P<0.05);胰岛素治疗后可使高亲和力受体浓度恢复正常,低亲和力受体浓度降低30.6％。提示胰岛素缺乏时,肝糖异生作用增强是肝糖输出增加的重要原因之一;肝细胞膜胰升糖素受体增加可能是其升血糖效应增强的细胞基础;胰岛素可能直接或间接地调节着肝细胞胰升糖素受体的数量。     

非胰岛素依赖型糖尿病肾组织中凝集素受体含量与分布的研究

应用组织化学及免疫组织化学染色对１０例非胰岛素依赖型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）和１０例对照组的尸检肾脏标本的病理形态、凝集素受体含量和分布进行了研究。结果：（１）糖尿病肾小球基底膜（ＧＢＭ）和系膜基质呈弥散和不均匀性增厚。３０％的病例可见肾小球结节性硬化，７０％的病例有肾小球纤维化，在肾小管周围有透明变性的物质沉积。（２）对照组的ＧＢＭ上有蓖麻凝集素（ＲＣＡ）和花生凝集素（ＰＮＡ）受体，肾小管上皮细胞的腔缘对麦胚凝集素（ＷＧＡ）和ＲＣＡ有特异的亲和性。绝大多数ＮＩＤＤＭ的ＧＢＭ无ＲＣＡ表达，对ＷＧＡ的亲和性却明显增加，与对照组比较均有显著性差异。糖尿病ＧＢＭ中ＢＤ半乳糖含量减少，而Ｎ乙酰氨基葡萄糖却异常增多，其糖基的变化均可使ＧＢＭ维持电荷屏障的功能减低，通透性发生改变。两组双花扁豆凝集素（ＤＢＡ）和大豆凝集素（ＳＢＡ）在肾小管的表达无明显差异；荆豆凝集素（ＵＥＡ）和刀豆凝集素（ＣｏｎＡ）在肾组织中均不着色。提示ＮＩＤＤＭ肾小球基底膜中凝集素受体的异常表达，可能是引起糖尿病性肾病的原因之一。