蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物

细胞信号转导(signal transduction)在细胞的代谢、分裂、分化、生物功能及死亡过程中起着重要作用，肿瘤的发生和发展与细胞信号转导过度激活有关。本文简要阐述了蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs)介导的信号转导途径，分别介绍了受体酪氨酸激酶介导的Ras/Raf/MAPK和PI-3K/Akt途径，非受体酪氨酸激酶介导的Src、Bcr-Abl和JAK/STAT途径。以此5条信号转导通路中参与的重要蛋白分子为靶点，统计和介绍了相关的已经上市或处于临床研究的抗肿瘤药物。     

肾脏疾病中HGF/c-Met信号通路的研究进展

肝细胞生长因子(HGF)是一种多肽,作用于各种上皮细胞,调节细胞的生长,运动和形态发生,还能促进损伤器官的组织再生,是器官再生的关键分子.除了肝脏的再生外,在肾脏的再生中也扮演着重要的角色.此外,在各种肾脏疾病中HGF状态的适应性改变也会发生.然而,HGF在各种肾脏疾病作用仍不清楚,HGF的信号通路可能与肾脏疾病有关,...     

抗肿瘤药物新靶点与新药研究

抗肿瘤药物新靶点包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节基因、蛋白法尼基转移酶、组蛋白去乙酰化酶和端粒酶。综述这些靶点及其相应药物近年来的研究进展。     

实验性关节炎大鼠滑膜组织HGF/c-Met信号通路基因表达研究

目的 筛选实验性关节炎大鼠滑膜组织中HGF/c-Met信号通路基因表达,探讨实验性关节炎可能的发病机制.方法 实验分模型组和正常组,应用Array star大鼠全基因组芯片来检测两组大鼠滑膜组织中mRNAs表达情况,以Fold change值＞2.0且P-value ＜0.05的标准筛选差异表达mRNA,行信号通路分析...     

以c-Met为靶点的抗肿瘤系列化合物体内外药效筛选

目的　从8个LY系列肝细胞生长因子受体（c-Met）酪氨酸激酶抑制剂中筛选具有抗肿瘤活性的化合物,并进一步评价其体内外抗肿瘤作用。方法　首先采用均相时间分辨荧光技术（HTRF）对LY系列化合物进行初步筛选,观察它们对c-Met酪氨酸激酶的抑制作用;采用CCK8法观察筛选出的活性化合物在体外对人胃癌MKN-45、人神经胶质瘤U87MG、人肾癌Caki-1、人前列腺癌PC-3细胞株的增值抑制作用。建立人恶性胶质母细胞瘤U87MG裸小鼠移植瘤模型,考察活性化合物的抑瘤效果。结果　HTRF结果显示有4个活性较好的化合物（LY22,LY25,LY28,LY32）,其中LY28对c-Met抑制作用优于阳性对照药Crizotinib;CCK8结果显示这些活性化合物对选用的4种靶细胞均有不同程度的抑制作用,其中LY28对肿瘤细胞增殖抑制作用最明显;裸小鼠移植瘤实验显示,LY28可显著抑制U87MG裸小鼠移植瘤的增殖,40 mg/kg LY28抑瘤率达到78.13%。结论　化合物LY28具有较好抗肿瘤活性,具有进一步研发的价值。     

阿司匹林抑制HGF/c-Met介导的肿瘤细胞转移作用

本研究主要探讨了阿司匹林对肝细胞生长因子/细胞间质表皮转化因子受体(HGF/c-Met)轴介导的肿瘤生物学效应的影响,初步探究阿司匹林抑制肿瘤转移的分子机制。利用分子模拟预测阿司匹林与c-Met的结合情况;采用蛋白质胞内热稳定性实验验证阿司匹林在细胞水平与c-Met的结合情况;采用激酶活性检测阿司匹林对c-Met激酶的抑制作用; Western blot、细胞分散实验、细胞分枝形态变化实验及Transwell实验用于检测细胞信号转导、形态与迁移能力的变化。结果显示,阿司匹林能够有效抑制c-Met的激酶活性,半数抑制浓度为0.95 mmol·L-1。分子模拟实验结果显示,阿司匹林能够结合在c-Met蛋白的ATP口袋,主要结合位点为Tyr1230、Tyr1159和Met1229。同样,蛋白质胞内热稳定性实验显示,阿司匹林能够与c-Met蛋白结合。Western blot结果显示,阿司匹林能够浓度依赖性地抑制HGF刺激后磷酸化Met的上调。细胞分散实验结果显示,阿司匹林能够浓度依赖性地阻断HGF/c-Met介导的细胞分散,在4 mmol·L-1浓度下阿司匹林几乎可以完全阻断c-Met活化介导...     

以血管以皮细胞生长因子及其受体为靶点的抗肿瘤药物研究进展

血管新生是实体瘤生长和转移的必要条件。血管内皮细胞生长因子及其受体在肿瘤新生血管形成中起重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点，一批新生血管抑制物正处于临床或临床前试验的研究阶段。     

HGF/c-Met在鼻咽癌及其淋巴结转移中的表达及意义

目的 探讨肝细胞生长因子(HGF)及其受体c-Met蛋白在鼻咽癌及其淋巴结转移中的表达及意义.方法 应用免疫组化SP法检测HGF和c-Met蛋白在27例鼻咽粘膜慢性炎、30例分化型非角化性鼻咽癌和20例鼻咽癌淋巴结转移中的表达.结果 鼻咽癌淋巴结转移中HGF阳性表达率为75.0%(15/20)显著高于鼻咽粘膜慢性炎(25.9%,7/27)和分化型非角化性鼻咽癌(46.7%,14/30)(P＜0.05或P＜0.01).鼻咽癌淋巴结转移和分化型非角化性鼻咽癌中c-Met蛋白阳性表达率分别为40.0%(8/20)和30.0%(9/30),均显著高于鼻咽粘膜慢性炎(3.7%,1/27)(P＜0.05或P＜0.01).HGF与c-Met在分化型非角化性鼻咽癌中呈正相关(rs=0.322,P＜0.05).结论 HGF与c-Met的过表达可能与鼻咽癌的发生发展有关.     

作用于蛋白酪氨酸激酶的天然抗肿瘤药物研究进展

近年来,随着分子肿瘤学的发展,抗肿瘤药物的研究也从传统的细胞毒药物趋向作用于分子靶点的新型药物.人们认识到癌变是因为调控细胞的分子信号从细胞表面向核内传导的过程中某些环节发生病变.膜外信号及膜的信号传导是信号传导过程中的关键步骤,最典型的是生长因子与其受体结合.蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是多数肿瘤最常见的生长因子受体,通过抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传递,选择性抑制肿瘤细胞而对正常细胞并无影响.而由于常用化疗药物存在广泛的细胞毒性作用,促使人们在天然药物中寻找作用更为专一、毒性更小的新型药物.本文拟就抑制PTK的天然抗肿瘤药物研究进展进行综述.     

The role of HGF/c-Met signaling in prostate cancer progression and c-Met inhibitors in clinical trials

Introduction: An increasing number of basic, translational and clinical studies demonstrate the importance of the protein tyrosine kinase receptor, c-Met, in the progression of prostate cancer. c-Met is overexpressed in primary prostate cancers, further increased in expression in bone metastases and is associated with the development of castrate-resistant disease. Because of its importance as a target, c-Met inhibitors have reached clinical trial for advanced, castrate-resistant prostate cancer.

Areas covered: In this review, altered expression of c-Met and hepatocyte growth factor in prostate tumors and the microenvironment and how they contribute to growth and invasion of prostate cancer cells is described. Next, preclinical studies providing the support for use of c-Met inhibitors are discussed. Finally, early promising results from c-Met inhibitors in clinical trial, and future prospects for c-Met inhibitors in the treatment of advanced stage prostate cancer, are discussed.

Expert opinion: An emerging theme in treating metastatic prostate cancer is the requirement to target both the epithelial and stromal compartments. Results from clinical trials suggest that inhibitors of c-Met that block stromal-mediated c-Met activation in prostate tumors may be important therapeutic agents in at least a subset of patients with metastatic prostate cancer. However, as many of the inhibitors have multiple targets, the efficacy of targeting c-Met alone remains to be determined.     

以c-Met为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中起着极其重要的作用,而其中HGF/c-Met信号通路与血管新生和肿瘤生长过程密切相关。因此,抑制HGF/c-Met通路成为靶向抗肿瘤治疗的新手段。本文着重介绍近期已上市和处于临床后期的c-Met抑制剂的研究进展。     

Anthraquinone Derivatives as Potent Inhibitors of c-Met Kinase and the Extracellular Signaling Pathway

相似文献   

肝细胞生长因子/c-Met与妇产科疾病的关系

肝细胞生长因子（HGF）通过与受体c-Met结合,参与了多种妇产科疾病如妇科肿瘤、子宫内膜异位症及妊娠期高血压疾病的发生发展,本文综述了HGF在这些妇产科疾病中的表达及可能的作用机制。     

载基因脂质体用于治疗肿瘤的最新研究进展

基因传递是基因治疗中极具挑战性的领域,尤其是当全身给药时,生理学和生物学屏障是需要考虑的主要障碍。脂质体作为基因载体在治疗肿瘤中拥有独特优势,近几年备受关注。研究者们对脂质体的新制备材料、制备工艺、修饰方法等进行了广泛的研究,以期进一步提高其靶向性,降低其毒副作用。除了阳离子脂质体、长循环脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体以及受体介导的脂质体,本文重点强调了新型的细胞穿膜肽修饰的脂质体在治疗肿瘤方面的最新研究进展。     

The role of HGF/c-Met signaling in prostate cancer progression and c-Met inhibitors in clinical trials

INTRODUCTION: An increasing number of basic, translational and clinical studies demonstrate the importance of the protein tyrosine kinase receptor, c-Met, in the progression of prostate cancer. c-Met is overexpressed in primary prostate cancers, further increased in expression in bone metastases and is associated with the development of castrate-resistant disease. Because of its importance as a target, c-Met inhibitors have reached clinical trial for advanced, castrate-resistant prostate cancer. AREAS COVERED: In this review, altered expression of c-Met and hepatocyte growth factor in prostate tumors and the microenvironment and how they contribute to growth and invasion of prostate cancer cells is described. Next, preclinical studies providing the support for use of c-Met inhibitors are discussed. Finally, early promising results from c-Met inhibitors in clinical trial, and future prospects for c-Met inhibitors in the treatment of advanced stage prostate cancer, are discussed. EXPERT OPINION: An emerging theme in treating metastatic prostate cancer is the requirement to target both the epithelial and stromal compartments. Results from clinical trials suggest that inhibitors of c-Met that block stromal-mediated c-Met activation in prostate tumors may be important therapeutic agents in at least a subset of patients with metastatic prostate cancer. However, as many of the inhibitors have multiple targets, the efficacy of targeting c-Met alone remains to be determined.     

苯酰胺类c-Met激酶抑制剂的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的 设计和合成苯酰胺类c-Met激酶抑制剂,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以4-氯-6,7二甲氧基喹啉、6-氯-7-氮杂嘌呤和4-氯-7-氮杂吲哚为起始物,经取代、还原和缩合反应制备目标化合物3a~5c,并采用噻唑蓝法(MTT)测定目标化合物对GTL-16细胞的抑制作用。结果 合成了9个化合物,其结构经MS、1H-NMR和13C-NMR确证。化合物3a~5c对GTL-16细胞均呈现不同程度的抑制作用,其中化合物3c对GTL-16细胞的IC50达到411 nmol/L。结论 苯酰胺类化合物具有抑制GTL-16细胞活性的作用,值得进一步深入研究。     

乳腺癌中CCR5和c-Met的表达及意义

目的探讨乳腺癌组织中CCR5和c-Met的表达及其意义。方法采用免疫组化SP法检测45例乳腺癌中CCR5和c-Met的表达。结果乳腺癌组织CCR5阳性率55.6%(25/45),正常乳腺组织中CCR5表达率8.9%(4/45),两种组织阳性表达率差异显著(P<0.01),c-Met的阳性表达率为51%(23/45),正常乳腺组织中c-Met表达率6.6%(3/45),两种组织阳性表达率差异显著(P<0.01)。在伴有淋巴结转移的乳腺癌中c-Met和CCR5的共同阳性率44.4%(20/45),无淋巴结转移的乳腺癌中阳性表达率为22.2%(10/45)。CCR5和c-Met的表达和乳腺癌的淋巴结转移成正相关。结论 CCR5和c-Met与提示乳腺癌的转移预后因素有关,可作为预测乳腺癌转移的参考指标之一。     

二氯乙酸钠与肿瘤治疗的新进展

二氯乙酸钠(Sodiumdichloroacetate,DCA)是一种小分子化合物,多年来一直用于治疗乳酸酸中毒。近年来研究发现,DCA能作用于肿瘤细胞能量代谢途径,促进肿瘤细胞氧化磷酸化、诱导凋亡,抑制肿瘤生长;同时还发现DCA联合化疗、放疗、溶瘤病毒、DNA甲基化抑制剂、碳酸氢盐等其他治疗方法能进一步提高抗肿瘤疗效,为肿瘤治疗提供了新的策略。本文综述了DCA在抗肿瘤治疗中的作用、安全性以及在肿瘤治疗中的潜在应用价值的新进展。