新生儿细菌感染时IL-8 IL-10 IL-13水平的研究及其临床意义

目的新生儿因处于暂时性的免疫功能低下的状态而容易发生感染性疾病,也是新生儿发病和死亡的重要原因.寻找指标以早期诊断新生儿感染性疾病是临床和研究的重点之一.本研究探讨血清IL-8、IL-10、IL-13水平在新生儿细菌感染的早期诊断和疗效判断中的意义.方法用ELISA测定3组血清各细胞因子的水平.感染组:21例细菌感染的足月新生儿.非感染组:20例非感染性疾病的足月新生儿.脐血组:30例正常足月新生儿.结果感染组IL-8、IL-10和IL-13水平(87.0±82.6,35.1±34.8,23.2±46.2 pg/ml)较非感染组升高(56.6±13.2,21.6±12.9,12.0±32.3 pg/ml)(P<0.05);感染组治疗后IL-8和IL-10水平(51.2±3.1,18.5±3.3 pg/ml)较治疗前下降(P<0.05);非感染组IL-13较脐血组(1.2±0.3 pg/ml)显著升高(P<0.05),IL-8、IL-10在两组间无区别.结论新生儿细菌感染时血清IL-8、IL-10和IL-13显著升高,可做为新生儿细菌感染的参考标志物,而IL-8和IL-10的变化有助于评估新生儿感染的治疗效果.     

新生儿细菌感染时IL-8 IL-10 IL-13水平的研究及其临床意义(英文)

目的：新生儿因处于暂时性的免疫功能低下的状态而容易发生感染性疾病,也是新生儿发病和死亡的重要原因。寻找指标以早期诊断新生儿感染性疾病是临床和研究的重点之一。本研究探讨血清IL-8、IL-10、IL-13水平在新生儿细菌感染的早期诊断和疗效判断中的意义。方法：用ELISA测定3组血清各细胞因子的水平。感染组：21例细菌感染的足月新生儿。非感染组：20例非感染性疾病的足月新生儿。脐血组：30例正常足月新生儿。结果：感染组IL-8、IL-10和IL-13水平(87.0±82.6,35.1±34.8,23.2±46.2 pg/ml)较非感染组升高(56.6±13.2,21.6±12.9,12.0±32.3 pg/ml)(P<0.05);感染组治疗后IL-8和IL-10水平(51.2±3.1,18.5±3.3 pg/ml)较治疗前下降(P<0.05);非感染组IL-13较脐血组(1.2±0.3 pg/ml)显著升高(P<0.05),IL-8、IL-10在两组间无区别。结论：新生儿细菌感染时血清IL-8、IL-10和IL-13显著升高,可做为新生儿细菌感染的参考标志物,而IL-8和IL-10的变化有助于评估新生儿感染的治疗效果。［中国当代儿科杂志,2004, 6(5): 365-368］     

白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α及可溶性髓样细胞触发受体-1在足月新生儿感染中的变化

目的 探讨白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、可溶性髓样细胞触发受体(soluble form of triggering receptor expressed on myeloid cells,sTREM)-1在足月新生儿感染中的变化,并比较四者的诊断价值.方法 以上海交通大学附属上海市儿童医院85例足月新生儿为研究对象,根据感染部位及程度分为全身感染组(27例)、局部感染组(28例)和非感染组(30例).应用流式微珠陈列法检测各组患儿IL-6、IL-8、TNF-α水平,应用酶联免疫法测定sTREM-1水平.结果 (1)不同感染组血清IL-6、IL-8、TNF-α、sTREM-1活性水平存在明显差异,四者平均水平均是全身感染组＞局部感染组＞非感染组(P均＜0.05).(2)全身感染组患儿中17例存活,10例死亡,死亡组患儿sTREM-1为(121.64 ±49.31) pg/ml,明显高于存活组[(73.13 ±34.92) pg/ml,P =0.006],但IL-6、IL-8、TNF-α水平,死亡组与存活组比较差异无统计学意义(P均＞0.05).(3) IL-6、IL-8、TNF-α、sTREM-1诊断价值比较:基于受试者工作特征曲线分析,最佳截断值为每个变量同时达到最大的灵敏度和特异度.在截断值sTREM-1 ≥43.75 pg/ml、IL-6≥89.80 pg/ml、IL-8≥569.55 pg/ml及TNF-α≥24.80 pg/ml为阳性标准时,各指标对诊断新生儿感染性疾病的灵敏度分别为85.5％、89.1％、70.1％和69.5％,特异度分别为80.0％、100％、100％和93.3％.各指标的曲线下面积(area under curve,AUC)均＞0.5,其中IL-6(AUC=0.981)＞sTREM-1(AUC=0.868)＞TNF-α(AUC=0.864)＞IL-8(AUC=0.852).sTREM-1与IL-6、IL-8、TNF-α均有相关性(Spearman等级相关系数分别为r=0.532,P＜0.01;r =0.420,P＜0.01;r=0.531,P＜0.01).结论 (1)血清IL-6、IL-8、TNF-α、sTREM-1水平在新生儿感染时均升高;(2)血清sTREM-1水平与预后有关;(3) sTREM-1与IL-6、IL-8、TNF-α有相关性.     

新生儿细菌感染时血清IL-8和IL-13水平变化

目的探讨血清IL-8和IL-13水平在新生儿细菌感染的早期诊断和临床转归中意义。方法用ELISA测定三组血清细胞因子的水平。感染组:21例细菌感染新生儿(治疗前和有效治疗后);非感染组:20例非感染性疾病新生儿;脐血组:30例正常新生儿。结果感染组IL-8和IL-13水平较非感染组升高(P<0.05);感染组治疗后IL-8水平较治疗前下降。结论新生儿细菌感染时血清IL-8和IL-13显著升高,可作为新生儿细菌感染的早期诊断指标,IL-8可用来评价疗效。     

脐血降钙素原、白细胞介素-6和C反应蛋白对新生儿宫内细菌感染的诊断价值

目的 探讨降钙素原（PCT）、白细胞介素-6（IL-6）及C反应蛋白（CRP）对新生儿宫内细菌感染的诊断价值.方法 选取2010-2011年在我院产科分娩、有宫内感染高危因素的新生儿,根据感染结局分为感染组及无感染组,检测两组新生儿脐血PCT、IL-6及CRP,比较两组新生儿脐血炎症指标的阳性率及各指标对宫内感染诊断的敏感度和特异度.结果 共有195例新生儿纳入研究,其中感染组24例,无感染组171例.感染组脐血PCT与IL-6的阳性率均明显高于CRP,诊断细菌感染的敏感度及特异度分别为：PCT敏感度70.8％,特异度94.2％;IL-6敏感度79.2％,特异度89.5％;CRP敏感度33.3％,特异度96.5％.PCT与IL-6结合诊断感染的敏感度为95.8％.结论 脐血PCT可作为宫内细菌感染早期诊断的有效指标,而PCT与IL-6结合可进一步提高诊断的敏感度,指导临床抗生素使用.     

新生儿感染性疾病血IL-6的测定及意义

目的：探讨新生儿感染性疾病时血清白细胞介素-6(IL-6)的变化及其临床意义。方法：对60例感染性疾病新生儿和30例非感染性疾病新生儿,用放射免疫法测定血中IL-6的含量,并进行对比观察。结果：感染性疾病组血清IL-6值显著高于非感染性疾病组(t=12.81,P<0.01),败血症组血清IL-6显著高于肺炎或脐炎组(P<0.05)。结论：IL-6增高的程度与病情严重程度呈正相关。血IL-6含量测定可作为新生儿感染性疾病早期诊断的一项灵敏指标。[中国当代儿科杂志,2003,5(1):43-44]     

血浆IL-6与IL-27在鉴别早产儿急性呼吸窘迫综合征与呼吸窘迫综合征的初步研究北大核心CSCD

目的 探讨血浆白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-27在鉴别早产儿急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)及新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)中的价值。方法 前瞻性纳入2021年3~11月重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊治中心具有呼吸窘迫表现的早产儿,根据诊断结果分为ARDS组(n=18)及NRDS组(n=20)。采用酶联免疫吸附试验法检测患儿血浆IL-6和IL-27水平,受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析各指标诊断ARDS的价值。结果 ARDS组血浆IL-6及IL-27水平均高于NRDS组(P<0.05)。ROC曲线分析显示:当IL-6取56.21 pg/m L时,曲线下面积、灵敏度和特异度分别为0.867、61.1%、95.0%;当IL-27取135.8 pg/m L时,曲线下面积、灵敏度和特异度分别为0.881、83.3%、80.0%。结论 血浆IL-6和IL-27可作为早期鉴别早产儿ARDS与NRDS的生物学指标。     

新生儿HIE、感染性疾病及早产儿IL-2、IL-6检测

目的　 探讨新生儿缺氧缺血性脑病 (HIE)、感染性疾病及早产儿血清白细胞介素 2 (IL 2 )、白细胞介素 6(IL 6)检测值的变化及临床意义 ,间接了解新生儿部分特异性及非特异性免疫功能。 方法 　选择 3 3 1例住院新生儿 ,分为HIE组、感染组、早产儿组 ,与 3 0例健康新生儿对照 ,采用酶联免疫吸附法 (ELISA)检测血清IL 2、IL 6的水平 ,进行对比分析。 结果 　①患病新生儿IL 2明显低于正常新生儿 ,P <0 0 1,有高度显著性差异 ,其中早产儿组最低仅为 1 3 5pg/ml;②感染组IL 6增高最为明显 ,与健康对照组相比 ,P <0 0 1,有高度显著性差异 ,其中 2 5例败血症患儿的IL 6均 >5 0pg/ml。 结论 　①新生儿感染性疾病、HIE及早产儿的免疫方面受到不同程度的损伤 ,介导特异性免疫的IL 2检测值低于健康新生儿 ;②本文首次报道早产儿IL 2检测值 ;③感染组介导天然免疫的IL 6高于健康新生儿 ,认为可作为早期诊断新生儿败血症的指标。     

急相蛋白、IL-6、IL-8早期诊断极低体重儿细菌性感染的价值

为评价急相蛋白、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)对极低出生体重儿(VLBWI)细菌感染早期诊断价值,对1998年12月～2000年4月收治的42例VLBWI,按细菌感染的诊断标准分感染组23例(8例败血症、15例可疑败血症)和无感染组19例,用散射比浊法及双抗体夹心ELLSA法,于入院当天、第3天、第5天分别检测血清中C反应蛋白(CRP)、结合珠蛋白(HP)及IL-6、IL-8水平.检测结果的比较显示对VLBWI细菌感染诊断敏感度IL-6为86.96%,CRP为73.91%,IL-8为69.56%.血清IL-6水平与CRP和HP呈正相关,r=0.425,P＜0.05和r=0.545,P＜0.01.结果提示血甭IL-6有较高敏感性,而CRP敏感性稍低但特异性高(89.47%),且两者有紧密内在联系.因此,故血清IL-6和CRP水平可作为VLBWI细菌感染早期诊断首选指标之一.     

脐血IL-6水平与新生儿败血症的早期诊断

为研究IL-6水平与新生儿宫内或产时感染所致败血症之间的关系.应用ELISA双夹心法检测了72例脐血清,其中正常52例,败血症20例.结果显示脐血组IL-6中位数0.024ng/ml(范围≤0.0221～0.0531ng/m1);败血症组中位数0.1730ng/ml(范围0.02660～1.2589ng/ml).经秩和检验,P＜0.0005(单侧).结论提示脐血IL-6水平与新生儿败血症的发生有一定关系,IL-6可作为新生儿败血症的早期诊断指标.     

外周血IL-6对新生儿脓毒症诊断价值的Meta分析

目的 系统评价外周血IL-6对新生儿脓毒症的诊断价值。方法 通过计算机检索中国知网、维普、万方、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 图书馆公开发表的有关文献,检索时间截止至2014年9月。采用QUADAS量表对纳入文献进行质量评估;采用Metadisc1.4及Stata11.0软件进行异质性检验并根据异质性结果选择相应的效应模型进行定量合成;计算敏感度、特异度及其95%CI,绘制汇总受试者工作特征曲线(SROC),并计算曲线下面积(AUC)及Q*指数。结果 共计33篇文献纳入Meta分析,分析结果显示:外周血IL-6对新生儿脓毒症诊断的敏感度和特异度分别为0.79(95%CI:0.76~0.81)和0.83(95%CI:0.81~0.85),SROC的AUC为0.89,Q*指数为0.83;IL-6不增高时新生儿脓毒症发生概率为5%,IL-6增高时新生儿脓毒症发生概率提高为60%。结论 外周血IL-6对新生儿脓毒症诊断的敏感度和特异度较高,有助于早期诊断新生儿脓毒症。     

高迁移率族蛋白1在新生儿败血症中的表达与机制

目的 探讨高迁移率族蛋白1（HMGB1）在新生儿败血症中的表达与机制。方法 选取62例新生儿败血症患儿为败血症组,66例局部感染新生儿为局部感染组,70例健康新生儿为健康对照组。检测三组新生儿血清中IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）的含量,外周血单个核细胞中HMGB1、Toll样受体4（TLR4）、核转录因子κB（NF-κB）mRNA及TLR4、NF-κB蛋白的表达。将健康新生儿的外周血单个核细胞分为对照组、HMGB1处理组、HMGB1+TAK-242（TLR4抑制剂）组、HMGB1+PDTC（NF-κB抑制剂）组,检测各组TLR4、NF-κB、IL-8 mRNA及TLR4、NF-κB蛋白的表达。将健康新生儿的外周血单个核细胞分为对照组、LPS处理组、LPS+甘草甜素（HMGB1抑制剂）组,检测HMGB1、TLR4、NF-κB、IL-8 mRNA及TLR4、NF-κB蛋白的表达。结果 败血症组患儿血清中IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、CRP、PCT含量均显著高于局部感染组和健康对照组（P < 0.05）。败血症组患儿外周血单个核细胞中HMGB1、TLR4、NF-κBmRNA及TLR4、NF-κB蛋白的相对表达量均显著高于局部感染组和健康对照组（P < 0.05）。HMGB1可以显著诱导外周血单个核细胞高表达TLR4、NF-κB mRNA及其蛋白（P < 0.05）;使用TAK-242可抑制TLR4、NF-κBmRNA及其蛋白的高表达,并进而抑制IL-8 mRNA的表达（P < 0.05）;使用PDTC可抑制NF-κB mRNA及其蛋白的高表达,并进而抑制IL-8 mRNA的表达（P < 0.05）。LPS可显著诱导HMGB1 mRNA,以及TLR4、NF-κBmRNA及其蛋白的高表达,进而刺激IL-8 mRNA的表达（P < 0.05）;使用甘草甜素可抑制HMGB1 mRNA的高表达,抑制TLR4、NF-κB mRNA及其蛋白的高表达,进而降低IL-8 mRNA的高表达（P < 0.05）。结论 HMGB1可能通过激活TLR4/NF-κB信号通路诱导IL-8等炎症因子的高分泌在新生儿败血症的发病中起重要作用,HMGB1阻断剂甘草甜素可抑制TLR4/NF-κB信号通路的活化及炎症因子的分泌。     

降钙素原与小儿危重病例评分对脓毒症患儿预后的影响

目的 探讨脓毒症患儿血清降钙素原（PCT）与小儿危重病例评分（PCIS）的相关性及与预后的关系。方法 选取儿童重症监护病房脓毒症患儿61 例,按PCIS 评分标准分为非危重组（n=18）、危重组（n=20）和极危重组（n=23）。入院24 h 内检测患儿血清PCT、C 反应蛋白（CRP）、乳酸（LA）含量及血常规,比较上述指标在不同危重程度患儿中的差异;采用Pearson 相关分析检验PCT 与PCIS 及血清各指标相关性;再依据患儿的治疗结局,分为存活组（n=39）和死亡组（n=22）,比较PCT、PCIS 评分及其他血清指标在不同治疗结局患儿中的差异。结果 非危重组PCT 和CRP 水平均低于危重组和极危重组（均PPPr=-0.63,Pr=0.73,P=0.003）;死亡组PCT 和LA 水平明显高于存活组（均PP结论 血清PCT 和PCIS 评分具有较好的相关性,脓毒症患儿PCIS 评分越低,血清PCT 升高越明显,预后越差,两者联合是预测脓毒症患儿预后较为敏感的指标。     

白细胞介素-4受体基因多态性及IgE水平与哮喘预测指数相关性研究

目的研究新疆维吾尔自治区儿童白细胞介素-4受体(IL-4R)基因多态性及Ig E水平与哮喘预测指数(API)的相关性。方法选取167例API(+)、187例API(-)及203例健康婴幼儿(对照组),应用PCR聚合酶链反应和DNA测序法进行基因分型。同时ELISA法检测三组婴幼儿血清Ig E水平。结果 IL-4R基因Arg551Gln位点各基因型频率分布在API(+)组、API(-)组、对照组三组中差异无统计学意义(P0.05);API(+)组血清Ig E水平明显高于API(-)及对照组(P0.01);API(+)患儿中2岁者血清Ig E水平明显低于≥2岁者(P0.01)。结论 Arg551Gln位点多态性与API结果无相关性,而API阳性与Ig E水平升高存在关联性,年龄≥2岁是API阳性的儿童Ig E水平升高的风险因素。     

胰石蛋白对脓毒症患儿病情评估的价值

目的 探讨胰石蛋白(PSP/reg)判断脓毒症患儿病情及预后的价值。方法 采用前瞻性病例对照研究,收集159例脓毒症患儿(脓毒症组106例;严重脓毒症组53例,其中脓毒性休克12例)及同期20例非脓毒症患儿(对照组)的临床资料,采用ELISA检测患儿入住PICU后第1、3、7天血浆PSP/reg浓度。血浆PSP/reg水平与血清降钙素原(PCT)、CRP、WBC计数、小儿危重病例评分(PCIS)的相关性进行Spearman相关分析,并采用受试者工作特征曲线下面积(AUC)评估各指标判断脓毒症患儿病情严重程度及预后的价值。结果 脓毒症组、严重脓毒症组入住PICU后第1天血浆PSP/reg水平高于对照组(PPn=27)入住PICU后第1天血浆PSP/reg水平高于存活患儿(n=132)(Prs=0.212、0.548;Prs=-0.373,PP结论 PSP/reg与感染密切相关,对脓毒症危险分层及预后评估有一定的临床价值。     

Toll样受体2及5基因单核苷酸多态性与新生儿败血症易感性的研究

目的探讨Toll样受体(TLR)2及TLR5基因单核苷酸多态性(SNP)分布与新生儿败血症易感性的关系。方法选取2011年5月至2014年1月确诊为败血症的新生儿114例为败血症组,另选取同期172例非感染新生儿作为对照组。采用微测序技术(SNaPshot)检测TLR2(rs5743708、rs3804099)和TLR5(rs5744105)共3个位点的基因SNP,比较两组间各等位基因频率和基因型频率的分布差异;采用多因素logistic回归模型分析TLR基因型与新生儿败血症的关系。结果 TLR2基因rs3804099(C/T)和TLR5基因rs5744105(C/G)各基因型分布在两组间差异均有统计学意义(PP>0.05);TLR2基因rs5743708位点在对照组与败血症组的基因型均为GG,未发现突变。Logistic回归分析显示低胎龄(OR=3.065, PPP>0.05)、rs3804099(OR=0.876, P>0.05)和rs5744105(OR=0.820, P>0.05)基因多态性不是新生儿败血症发病的危险因素。结论 rs5743708、rs3804099和rs5744105可能均不是新生儿败血症的易感基因。     

儿童多重耐药肺炎克雷伯杆菌脓毒症感染的危险因素分析

目的 探讨多重耐药肺炎克雷伯杆菌(MDR-KP)脓毒症感染的危险因素,为防止和减少MDRKP脓毒症的发生以及合理使用抗生素提供参考依据。方法 采用回顾性病例对照研究方法,选取2010 年3 月至2014 年2 月41 例MDR-KP 脓毒症患儿作为病例组,选择同期53 例非MDR-KP 脓毒症患儿作为对照组。采用多元logistic 回归分析对肺炎克雷伯杆菌脓毒症感染的独立危险因素进行评价。结果 病例组感染前PICU 住院天数、感染前机械通气天数、机械通气总天数及感染前抗生素使用天数均明显长于对照组(PPP结论 合理使用抗生素是防止MDR-KP感染发生的有效措施。     

脂氧素A4对脓毒症肥胖大鼠肝脏TLR4、TRAF6表达的影响

目的 探讨脂氧素A4（LXA4）对脂多糖诱导肥胖大鼠感染脓毒症的保护作用及其对肝脏Toll样受体4（TLR4）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）表达的影响。方法 选取3周龄雄性SpragueDawley大鼠60只随机分为普通组和肥胖组（n=30）,建立高脂饮食诱导的肥胖大鼠模型,将两组大鼠再随机分成对照组、脓毒症组、脂氧素组,每组各取8只大鼠。对照组、脓毒症组、脂氧素组分别予生理盐水、脂多糖、脂氧素A4+脂多糖腹腔注射,观察12 h后心脏采血并采集肝脏组织。ELISA法检测血清白细胞介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平;蛋白免疫印迹法检测肝脏组织TLR4、TRAF6蛋白水平;实时荧光定量PCR法检测TLR4 mRNA、TRAF6 mRNA的表达水平。结果 高脂饮食喂养6周后,肥胖组大鼠的平均体重、Lee's指数明显高于普通组（P < 0.05）。与普通组比较,肥胖组血清IL-6、TNF-α水平明显增高（P < 0.05）;同一饮食组内,脓毒症组较对照组血清IL-6、TNF-α水平明显增高（P < 0.05）,脂氧素组较脓毒症组血清IL-6、TNF-α水平显著降低（P < 0.05）。与普通组比较,肥胖组大鼠肝脏组织中TLR4、TRAF6蛋白及TLR4 mRNA、TRAF6mRNA表达水平上调（P < 0.05）;同一饮食组内,脓毒症组较对照组TLR4、TRAF6蛋白及TLR4 mRNA、TRAF6 mRNA表达量明显增高（P < 0.05）,而与脓毒症组比较,脂氧素组TLR4、TRAF6蛋白及TLR4 mRNA、TRAF6 mRNA表达量显著降低（P < 0.05）。结论 LXA4能降低血清IL-6、TNF-α水平,减轻炎症反应。LXA4能抑制TLR4、TRAF6在脓毒症大鼠肝脏中的表达,可能是通过抑制TLR4的信号传导途径来实现的。     

脓毒症危重患儿非甲状腺疾病综合征的发生及其与IL-6和IL-10的相关性

目的 回顾性比较脓毒症与非脓毒症危重患儿非甲状腺疾病综合征（NTIS）的发生率,并初步探讨其发生与白细胞介素（IL）-6、IL-10的关系。方法 回顾性收集97例脓毒症患儿（脓毒症组）和80例细菌感染相关非脓毒症危重患儿（非脓毒症组）的基本资料及甲状腺功能检测结果进行分析研究,并将IL-6、IL-10与甲状腺功能指标三碘酪氨酸（T3）、四碘络氨酸（T4）、促甲状腺激素（TSH）进行相关性分析。结果 脓毒症与非脓毒症组年龄、性别比较差异无统计学意义（P > 0.05）。脓毒症组序贯器官衰竭评分、住院时间、呼吸机使用率等均高于非脓毒症组（P < 0.05）。脓毒症组炎症指标C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、IL-6水平均显著高于非脓毒症组（P < 0.05）。脓毒症组甲状腺功能指标T3、T4、游离T3、游离T4、TSH水平均显著低于非脓毒症组（P < 0.05）。脓毒症组NTIS发生率、低T3低T4及低TSH发生率均显著高于非脓毒症组（P < 0.001）。相关分析发现脓毒症和非脓毒症患儿IL-6水平与T3、T4、TSH水平均无相关性（P > 0.05）,但两组患儿合并分析显示,IL-6水平与T3、T4水平均存在负相关关系（P < 0.001）。结论 脓毒症患儿相比非脓毒症危重患儿更容易合并NTIS,且高水平IL-6可能是造成NTIS发生的重要原因。