CYP3A与MDR1基因多态性在儿童急性淋巴细胞白血病的研究进展

儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)作为一种治愈率较高的疾病,化疗是其主要的治疗方法。CYP3A与MDR1作为决定药物代谢的关键基因,两者参与ALL化疗中大多数药物的代谢;两者基因多态性的表达会影响到药物代谢酶的活性进而影响药物代谢的效率。所以在日益提倡个体化治疗的今天,两者基因多态性的表达就直接关系到儿童ALL的治疗效果、药物毒副作用和预后。我们则可以根据两者基因多态性结合患儿的临床表现及其他实验室检查更为细致的划分出标危、中危和高危,采取不同的化疗方案,为实行个体化治疗提供理论依据。     

儿童还原叶酸载体基因多态性与急性淋巴细胞性白血病易感性关系

目的研究还原叶酸载体基因(Reduced folate carrier,RFC1)A80G多态性与儿童急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)易感性的关系。方法本研究为病例对照研究,采用DNA直接测序法对30例ALL儿童(ALL组)及70名健康儿童(对照组)进行RFCl80A→G基因型的测定,分析该基因型在ALL组与对照组之间的分布差异。结果与携带80GG基因型者比较,携带80AA基因型者ALL风险增加4.5倍(OR=4.50,95%CI:1.17-17.30);以携带80GG和GA基因型者为参照,80AA变异基因型者ALL风险增加3.22倍(OR=3.22,95%CI:1.24-8.41)。结论RFC1A80G多态可能是儿童急性白血病发病的易感因素之一。     

GSTP1 A313G多态性与儿童急性淋巴细胞白血病无关联——基于9篇病例对照研究的Meta分析

目的 对GSTP1 A313G位点AG、GG、AG+GG基因型和G等位基因与儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）关联性进行Meta分析。方法 检索PubMed、EMBASE、OVID、中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据库（2000年1月至2014年6月）中的文献,收集GSTP1 A313G多态性与儿童ALL关联性的病例对照研究,应用RevMan 5.3软件和Stata 12.0软件进行Meta分析,统计合并OR值及其95%CI。结果 符合本文Meta分析纳入标准的文献有10篇,其中9篇文献具同质性（病例组1 476例,对照组1 905例）。Meta分析结果显示,GSTP1 A313G位点AG、GG、AG+GG基因型与儿童ALL发病风险无关联（AG基因型：OR=1.07,95%CI：0.93~1.24,P=0.35;GG基因型：OR=1.12,95%CI：0.86~1.45,P=0.41;AG+GG基因型：OR=1.08,95%CI：0.94~1.24,P=0.28）,G等位基因与儿童ALL发病风险亦无关联性（OR=1.11,95%CI：0.96~1.28,P=0.16）。按种族、对照组来源、基因分型方法和样本量大小行分层分析,显示GSTP1 A313G位点上述基因型和等位基因与儿童ALL发病无关联。结论 GSTP1 A313G位点多态性与儿童ALL发病风险无关联。     

NUDT15基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病化疗中6-巯基嘌呤毒性相关性的Meta分析

目的:系统评价儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)患儿中NUDT15基因c.415>C位点多态性与化疗中6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)毒性的相关性。方法:系统检索国内外相关数据库：PubMed、EmBase、Cochrane Librar...     

巯基嘌呤甲基转移酶遗传多态性与儿童急性淋巴细胞性白血病

６＿巯基嘌呤 (６＿ｍｐ)早在５０年代用于治疗白血病 ,为儿童急性淋巴细胞白血病 (ＡＬＬ)最为广泛应用的药物之一。在标准化疗方案中 ,它作为缓解后维持治疗的主要药物。近几年来 ,随着化疗个体化创见的提出 ,化疗药物基因组学成为研究的焦点。本文就巯基嘌呤甲基转移酶 (ＴＰＭＴ)的遗传多态性与儿童ＡＬＬ的临床相关性作一综述。一、６＿ｍｐ 代谢６＿ｍｐ 和其他巯嘌呤抗代谢药 ,均为无活性的药物前体 ,须经代谢为硫鸟嘌呤核苷酸 (ＴＧＮｓ) ,以发挥其抗肿瘤活性［１］。口服６＿ｍｐ后 ,进一步经胃肠道和肝脏代谢。生物体内存在３条竞…     

药物代谢酶基因多态性与甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病不良反应

随着白血病药物基因组学的研究进展,人们发现儿童急性淋巴细胞白血病药物代谢酶相关基因的多态性与不良反应相关.如何寻找有效预测甲氨蝶呤不良反应的基因型,进行个体化治疗是当前研究的热点.该文主要阐述三种药物代谢酶即亚甲基四氢叶酸还原酶、还原叶酸载体和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性与甲氨喋呤相关不良反应之间的关系.     

儿童急性淋巴细胞白血病预后因素的研究进展

研究证实，影响儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）比较肯定的预后因素主要有年龄、性别、初诊时外周血白细胞数、FAB分型以及一些细胞免疫学、遗传学、分子生物学方面的指标，如Ph^ 、ALL基因重排、Tel/Aml-1融合、染色体数＞50、P170以及所采用的治疗方法；另外，一些分子生物学指标如CD10、CD2、P16、MDM2等也可能与儿童ALL的预后有关联。     

IL-15单核苷酸多态性与儿童急性淋巴细胞白血病治疗反应相关性

目的探讨白介素15(IL-15)单核苷酸多态性(SNP)位点与中国儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗反应的相关性。方法提取ALL患儿缓解期的骨髓细胞基因组DNA,采用质谱阵列技术(MassArray)分析IL-15的5个SNP位点(rs10519612、rs10519613、rs17007695、rs17015014、rs35964658),并对各SNP位点与诱导治疗结束后微小残留病(MRD)进行相关性分析。结果 SNP rs17007695与儿童ALL早期诱导治疗结束后的MRD相关(P=0.049),CC基因型诱导结束时MRD阳性率是TT基因型的1.8倍;5个SNPs的单倍型分析显示,CACGG在MRD阳性组中出现的频率高于MRD阴性组,差异有统计学意义(10.5%对4.9%,P=0.035)。结论 IL-15相关的SNP与儿童ALL早期治疗反应相关。     

儿童急性淋巴细胞白血病58例临床分析

目的　了解儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)起病时的临床特点及与治疗的关系,方法　对儿童5 8例ALL起病时的临床症状,实验室检查进行回顾性分析。结果　本组5 8例经骨髓细胞学确诊的儿童ALL ,可发生于儿童时期每个年龄阶段,起病症状各不相同,白细胞计数最高达2 0 0×l09/L ,其中T -ALL 8例( 1 3 .8%) ,双表型4例( 6.9%) ,染色体异常1 9例。结论　儿童ALL起病时临床症状可以极不典型,其中B -ALL预后优于T -ALL ,而双表型则不易缓解,预后较差     

癌基因MDM2过度表达与儿童急性淋巴细胞白血病的发病和预后的关系

ＭＤＭ2是抑癌基因ｐ53的拮抗基因。ｐ53基因突变发生于人类许多肿瘤,所以被认为与这些肿瘤的发生有关,而在白血病中ｐ53基因突变则少见,却有Ｐ53蛋白功能的失活[1,2]。ＭＤＭ2过度表达是ｐ53基因突变以外的另一ｐ53基因失活途径。我们用反转录聚合酶链反应(ＲＴＰＣＲ)方法检测了儿童急性淋巴细胞白血病(ＡＬＬ)治疗前外周血单个核细胞中ＭＤＭ2ｍＲＮＡ表达情况,并分析ＭＤＭ2过度表达与儿童ＡＬＬ发病及预后的关系。对象1997年3月～1998年10月收治初发儿童ＡＬＬ32例,其中男23例,女9例;年龄1.5～11岁,平均年龄6.6岁。初诊时外周血幼稚细…     

CCLG-ALL2008方案治疗不同分子生物学特征儿童急性淋巴细胞白血病的长期疗效分析

目的 探讨CCLG-ALL2008方案治疗具有不同分子生物学特征的初诊儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的长期疗效。方法 选取按照CCLG-ALL2008方案治疗的940例初诊ALL患儿为研究对象,针对不同分子生物学特征ALL的长期疗效进行回顾性分析。结果 940例ALL患儿中,男570例,女370例,中位年龄5（1~15）岁,中位随访时间65（3~123）个月。完全缓解（CR）率为96.7%,预期10年总体生存（OS）率为（76.5±1.5）%,无事件生存（EFS）率为（62.6±3.0）%。患儿经治疗达CR后,总复发率为21.9%,其中ETV6-RUNX1阳性患儿复发率最低,且易于晚期复发;MLL重排阳性患儿复发率最高,且易于早期复发。ETV6-RUNX1阳性患儿的预期10年OS率明显高于伴有TCF3-PBX1阳性、BCR-ABL阳性、MLL重排及无分子生物学特征患儿（P < 0.05）。ETV6-RUNX1阳性患儿的预期10年EFS率明显高于伴有BCR-ABL阳性和MLL重排患儿（P < 0.05）。结论 分子生物学特征是影响ALL患儿长期预后的指标,MLL重排、BCR-ABL融合基因阳性是预后的不良指标,ETV6-RUNX1融合基因阳性患儿长期生存率较高。     

儿童急性淋巴细胞白血病免疫分型特征及其临床意义

目的：探讨急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿的免疫分型及其与临床特征的关系。方法：139例ALL患儿为研究对象,取肝素抗凝的骨髓或静脉血2~3 mL,利用流式细胞仪进行免疫分型分析。结果：139例ALL患儿中,B-ALL 103例（74.1 %）,T-ALL 24例（17.3 %）,T/B双表型ALL 12例（8.6 %）。B-ALL主要表达的抗原有CD19（90.3%）、CD10（83.5%）、CD20（27.2%)。T-ALL主要表达的抗原有CD3（79.2%）、CD7（66.7%）、CD5（33.3%）。B/T-ALL主要表达的T系抗原有CD7（50.0%）、CD5（41.7%）;B系抗原有CD19（50.0%）、CD10（33.3%）。139例ALL患儿中,32例伴髓系抗原表达（My+）,主要表达的抗原有CD13、CD33、CD14、MPO等。139例ALL患儿中,31例表达CD34;而My+ ALL中CD34阳性表达（15.6%）明显低于My- ALL（24.3%）。139例ALL患儿中,82例表达HLA-DR。CD10、CD34、HLA-DR在标危、中危、高危型ALL中的表达差异有统计学意义。My+ ALL组性别、出血发生率与My- ALL组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：免疫分型可正确区分儿童ALL的来源。CD10、CD34、HLA-DR抗原表达与ALL的临床分型有关。     

不同遗传学异常的急性淋巴细胞白血病患儿微小残留病变化

目的 探讨不同遗传学异常的儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患儿在诱导化疗期间微小残留病（MRD）的变化。方法 以2004年2月至2013年4月收住院的271例初治B-ALL患儿为研究对象,回顾性分析不同遗传学异常患儿在诱导化疗第15天和诱导化疗结束时MRD的变化特点。结果 诱导化疗第15天,具有超二倍体患儿在MRD的3个检测界值上（分别MRD≥0.1%、1%和10%）的检出比例均明显高于非超二倍体患儿（均PP>0.05）。诱导化疗结束时,超二倍体患儿和BCR-ABL1阳性患儿在MRD的3个检测界值上（分别MRD≥0.01%、0.1%和1%）的检出比例分别与非超二倍体和BCR-ABL1阴性患儿比较差异均无统计学意义（均P>0.05）;而TEL-AML1融合基因阴性患儿在上述3个检测界值上的检出比例均高于TEL-AML1融合基因阳性患儿（均PP结论 具有不同遗传学异常的B-ALL患儿在诱导化疗中及诱导化疗结束时的MRD水平是不同的,MRD的预后意义可能与不同遗传学异常相关。     

影响儿童急性淋巴细胞白血病预后的多因素分析

目的探索影响儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)长期生存的预后因素。方法采用回顾性队列研究,对1998年1月1日至2003年7月1日我院小儿血液科就诊,治疗时间大于6个月,年龄小于15周岁且能够按时随访的ALL初诊患儿进行生存分析。结果76例患儿总诱导缓解率为94.7%,中位生存时间86个月,5年无事件生存率(5-EFS)为(70±1.23)%。合并数据COX回归多因素生存分析显示:初诊时外周血白细胞数50×109/L,血红蛋白含量(60 g/L,肝肋下≥5 cm,泼尼松诱导不敏感,诱导35天骨髓原始、幼稚淋巴细胞55%,治疗不依从,治疗过程中复发,均显著增加ALL儿童生存风险。结论初诊时外周血白细胞数和血红蛋白水平,肝脏肋下大小,35天骨髓原始、幼稚淋巴细胞比例,泼尼松诱导试验,治疗过程中复发,治疗依从性是影响ALL患儿长期生存的独立预后因素,提高治疗的依从性和个体化治疗对提高ALL儿童生存率有重要作用。     

6-巯基嘌呤致急性淋巴细胞白血病患儿不良反应及其与TPMT基因多态性的关系

目的 分析6-巯基嘌呤（6-MP）维持治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿不良反应的发生情况,探讨巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因多态性与6-MP毒副作用的关系。方法 提取46例ALL患儿骨髓细胞总RNA并逆转录成cDNA。应用变性梯度凝胶电泳（DGGE）结合DNA测序,对ALL患儿TPMT*S和*3C基因型进行检测。采用美国国立癌症研究所第3版常规毒性判定标准（NCI CTC 3.0）行药物毒性分级,分析TPMT基因多态性与6-MP不良反应发生的关系。结果 在维持治疗阶段,22%（10/46）患儿因6-MP所致严重不良反应停药,不良反应主要表现为骨髓抑制、肝脏毒性和胃肠道反应。2例TPMT*3C突变基因型（AG+GG）患儿均出现重度不良反应,其中1例纯和突变患儿出现与6-MP剂量相关的骨髓抑制和肝脏毒性。TPMT*1S各基因型与6-MP所致的重度骨髓抑制及肝脏毒性无明显相关性（P>0.05）。结论 TPMT*3C多态性可能与6-MP所致严重不良反应发生有关。     

BIM基因与儿童急性淋巴细胞白血病对糖皮质激素耐药的相关性

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童时期最常见的恶性血液系统疾病。糖皮质激素作为ALL化疗方案中的主要用药,可通过多种途径诱导白血病细胞的凋亡,但仍有约10%的儿童ALL对糖皮质激素不敏感。研究发现糖皮质激素通过上调BIM基因表达介导ALL细胞的凋亡,BIM基因与儿童ALL对糖皮质激素耐药有关。本综述概括了近年关于儿童急性淋巴细胞白血病对糖皮质激素耐药相关研究,主要包括BIM基因及其表达产物在该过程中的作用。     

阿立哌唑治疗儿童抽动障碍疗效和安全性的Meta 分析

目的 运用Meta 分析方法评价阿立哌唑治疗儿童抽动障碍(TD)的临床疗效和安全性。方法 检索2000 年1 月到2014 年8 月国内外主要数据库,收集有关阿立哌唑治疗儿童TD 的临床对照试验,将符合纳入标准的文献进行Meta 分析。结果 6 个随机对照研究(共551 个病例)纳入分析,显示在随访终点时阿立哌唑与各个传统治疗TD 的药物的疗效比较差异无统计学意义,而不同治疗时间疗效的亚组分析显示:2周、4 周和8 周时与传统治疗TD 的药物比较,差异亦无统计学意义。与氟哌啶醇比较,二者疗效无差别,但阿立哌唑的锥体外系反应较少(P结论 与传统的药物相比,阿立哌唑在改善儿童TD 主要症状方面同样疗效显著,但尚不能认为阿立哌唑更具安全性。     

高超二倍体核型儿童急性淋巴细胞白血病的临床特征及预后——福建省多中心回顾性研究

目的 检测儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）患儿骨髓单个核细胞中E-钙黏蛋白（E-cadherin）mRNA及蛋白水平表达和基因甲基化状态,探讨E-cadherin在儿童ALL的意义及甲基化状态与预后的关系。 方法 采集42例初次确诊的ALL患儿确诊时（治疗前组）及诱导化疗第33天（治疗后组）的骨髓血5 mL,应用RT-qPCR、Westerm blot及甲基化特异性PCR法检测骨髓单个核细胞中E-cadherin mRNA及蛋白表达和E-cadherin基因甲基化水平,并比较治疗前后各指标的变化。 结果 治疗后组E-cadherin mRNA及蛋白的表达水平均高于治疗前组（P<0.05）;治疗后组E-cadherin基因甲基化阳性率较治疗前组下降（P<0.05）;至试验终点时,甲基化阴性者总生存率和无事件生存率均高于甲基化阳性者（P<0.05）。 结论 E-cadherin表达与儿童ALL发展相关,表达降低及甲基化水平增高可能提示预后不良。     

IKZF1基因拷贝数异常在儿童BCR/ABL阴性B系急性淋巴细胞白血病中的意义

目的 了解BCR/ABL阴性B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患儿IKZF1基因拷贝数异常情况,并分析IKZF1基因拷贝数异常与该部分患儿预后的相关性。方法 应用多重连接探针扩增(MLPA)技术检测180例初诊BCR/ABL阴性B-ALL患儿IKZF1基因拷贝数异常情况。根据有无IKZF1基因缺失将其分成两组:IKZF1缺失组和IKZF1正常组。回顾性分析IKZF1拷贝数缺失与BCR/ABL阴性B-ALL患儿预后的关系。结果 180例患儿中共有27例(15.0%)患儿发生了IKZF1缺失,其中IKZF1基因8个外显子全部缺失者4例,单纯1号外显子缺失者17例,4~7号外显子缺失者3例,2~7号外显子缺失者3例。IKZF1缺失组患儿初诊时白细胞水平及流式MRD-高危组患儿的比例明显高于IKZF1正常组;IKZF1缺失组患儿多发生在无特殊融合基因异常的BCR/ABL阴性患儿,且IKZF1基因缺失患儿易伴随出现11、8、5、7、21号等染色体的异常。Kaplan-Meier法分析显示,IKZF1缺失组无病生存率(DFS)明显低于IKZF1正常组(0.740±0.096 vs 0.905±0.034,P=0.002)。Cox法分析显示在排除了年龄、性别、初始WBC、初诊时脑脊液状态、泼尼松松试验反应情况、染色体核型后,IKZF1缺失仍不利于患儿的DFS(P结论 部分BCR/ABL阴性B-ALL患儿存在IKZF1缺失,IKZF1缺失为BCR/ABL阴性B-ALL患儿DFS的独立危险因素。