Recent research on immunotherapy for anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis北大核心CSCD

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR）脑炎是一种以神经及精神症状为主要表现的中枢神经系统疾病。免疫治疗是基础治疗,包括急性期的一线治疗和二线治疗,以及慢性期的长程治疗。抗NMDAR脑炎总体预后良好,但仍有部分患者对当前免疫治疗方案反应欠佳,遗留神经系统功能障碍。此外,药物的不良反应及经济负担也是临床工作中常遇到的现实问题。为解决上述问题,近年来免疫治疗方案在药物的剂量、使用途径、疗程方面不断改进,同时涌现出一些新免疫治疗药物。因此,该文就抗NMDAR脑炎免疫治疗的研究进展进行综述。     

儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体脑炎

儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体脑炎(anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis,NMDAR)是一种抗NMDA受体抗体相关性自身免疫性脑炎.该病发病、临床表现具有儿童其自身特点.成年患者多与肿瘤相关,患儿肿瘤相关性低,多与感染、遗传因素有关.其发病机制主要是抗MDAR抗体选择性、可逆性的减少神经元突触后膜表面的NMDAR密度.临床主要表现为精神症状、语言障碍、运动障碍、睡眠障碍及自主神经功能紊乱等.治疗以肿瘤切除和免疫治疗为主.该病儿童病例报道少,易误诊,部分患儿病情重,易留下后遗症,故早期诊断、治疗具有重要意义.该文就儿童抗NMDAR脑炎发病机制、临床表现及诊断治疗作一综述.     

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎与病毒性脑炎的关系

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(anti-N-methyl-d-aspartate receptor,NMDAR)脑炎是一种常见的自身免疫性脑炎,近年来逐渐被神经医学领域所认识.该病具有相对一致的临床表现,脑脊液具有特异性的抗NMDAR抗体,免疫治疗有较好的临床效果.抗NMDAR脑炎与病毒性脑炎关系密切,在认识该病之前,其常常被误诊为病毒性脑炎.近来大量研究发现病毒感染是抗NMDAR脑炎的重要诱发因素,而部分病毒性脑炎尤其是单纯疱疹病毒脑炎的复发,是由病毒感染继发中枢神经系统免疫性炎性反应所致,需要进行免疫治疗.因此认识抗NMDAR脑炎及其与病毒性脑炎的关系,对患者的诊治与预后有重要影响.     

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎的病因学

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是近年来新认识的一种自身免疫性脑炎,儿童较多见。虽然对该病的认识不断加深,但其确切病因仍不明确。揭示抗NMDAR 脑炎的病因,对于进一步阐明该病的发病机制,深入认识该病,早期诊断并尽早启动相关免疫治疗从而改善预后是十分必要的。复习国内外文献,早期认为抗NMDAR 脑炎多与肿瘤尤其是畸胎瘤有关,随后的研究又发现其发病也与感染、遗传等因素等有关。该文对抗NMDAR 脑炎病因的认识及演变过程进行概述。     

儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎精神症状研究进展

儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)脑炎是一种自身免疫性脑炎, 其精神症状与年龄相关, 发生率随年龄增长而增加。激越和紧张症是突出的症状。针对儿童的激越症状, 首选药物治疗, 当药物治疗无效时可考虑身体约束, 有效的激越治疗不仅可以控制症状, 还有助于患者依从免疫治疗。精神运动性激越是紧张症的核心症状, 但对于儿童紧张症的临床认识仍有待深入, 治疗方面也缺乏统一意见。电休克疗法已被证实是一种有效的治疗手段。<12岁儿童相较于青少年和成人, 适应性功能易受损, 可能会留下部分精神症状。因此, 总结儿童抗NMDAR脑炎的精神症状、临床管理及预后有助于抗NMDAR脑炎的早期识别, 规范对患儿精神行为症状的长程管理, 从而改善预后。     

儿童抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎免疫治疗进展

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是近年被报道的一种自身免疫性脑炎。目前国内外尚无针对该病的儿童及青少年患者的统一治疗方案,免疫治疗仍是主要的治疗措施,应用较为广泛的包括一线免疫治疗、二线免疫治疗及长程免疫治疗。近年来也有学者尝试应用新型免疫抑制剂或改进现有免疫治疗方案来提高对儿童及青少年患者的治疗效果,该文将尝试总结相关免疫治疗方案,并对免疫治疗研究方向做一展望。     

儿童抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎的诊断与鉴别诊断

自身免疫性脑炎相对少见,且临床表现多种多样,很难在疾病早期给予确诊。因此,儿科临床医生应该熟悉自身免疫性脑炎的临床症状、体征、辅助检查特点、影像学改变、免疫学特征以及鉴别诊断要点。为正确诊断抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎,患儿应该进行包括寡克隆带检测的脑脊液检查、头颅磁共振扫描以及普通脑电图和/ 或24 h 视频脑电图检查。对于早期出现精神症状和癫癎发作的患儿尤其注意进行血液和脑脊液中抗NMDAR 抗体测定。脑电图出现“δ 刷”时对该病临床诊断有帮助。脑脊液NMDAR 抗体阳性是诊断该病的金标准。抗NMDAR 脑炎的鉴别诊断非常宽泛,儿童患者应该主要与单纯疱疹病毒性脑炎、其他自身免疫性脑炎及精神病相鉴别。     

儿童抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎17例临床研究

目的 总结儿童抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎临床特点和预后, 提高对该病的认识。方法 对2012年5月至2013年6月北京大学第一医院儿科17例临床确诊为抗NMDAR脑炎患者进行回顾及随访研究,总结其临床特点、治疗方案及预后。结果 本组17例中男12例、女5例;年龄2～12岁。首发症状以惊厥和精神行为异常最常见,各7例。病程中常见症状依次为精神行为异常17例、睡眠障碍16例、锥体外系症状14例、惊厥11例等,仅4例有自主神经症状。所有患者脑脊液抗NMDAR抗体（+）,16例脑电图为弥漫性慢波,均未筛查出肿瘤。14例给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及甲基泼尼松龙治疗,2例仅给予IVIG,1例放弃,无缓解3例中2例给予利妥昔单抗、1例给予环磷酰胺治疗。随访3～15个月,12例恢复正常,2例死亡,2例遗留癫痫发作,1例依旧存在言语障碍。结论 精神行为异常、睡眠障碍、锥体外系症状与惊厥是儿童抗NMDAR脑炎的常见临床表现,而肿瘤及自主神经功能紊乱发生率较低,免疫治疗疗效显著,预后较好。     

环磷酰胺序贯治疗儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的疗效及安全性分析

目的分析环磷酰胺作为二线药物治疗儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎的疗效及安全性。方法 6例激素和丙种球蛋白冲击治疗效果欠佳的抗NMDAR脑炎患者序贯给予环磷酰胺治疗,进行疗效观察及安全性随访。结果 6例患儿经一线免疫治疗1~4周后,在精神症状、癫癎发作、不自主运动方面症状减轻;3例意识水平有所改善,能进行简单对答;所有患儿均仍有明显的反应迟钝,失语、失读、失写、失算、失用、运动障碍等高级皮层功能受损症状。予环磷酰胺序贯治疗,7 d内6例患儿均能进行简单对答;2~3周后3名学龄期患儿能进行简单计算,读写能力有较大改善,生活自理能力基本恢复;2~3个月后,6例患儿认知功能均基本恢复至病前水平,生活能力恢复正常。无不良反应发生及血常规、肝肾功能异常。结论儿童抗NMDAR脑炎确诊后应及早给予免疫治疗,环磷酰胺序贯治疗效果良好,不良反应少,安全性高。     

儿童重症抗N- 甲基-D- 天冬氨酸受体脑炎4 例临床分析

目的探讨重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎患儿的临床特点及治疗方案。方法回顾性分析4例重症抗NMDAR脑炎患儿的临床资料以及随访情况。结果 4例患儿,男1例,女3例,年龄10~13岁,其中1例合并畸胎瘤。患儿均以精神症状和不自主运动为主要首发症状,1个月内进展为癫痫发作和意识障碍及中枢低通气性呼吸衰竭。脑脊液抗NMDAR抗体均为阳性,脑电图出现慢波,诊断时颅脑磁共振无改变。应用大剂量丙种球蛋白(IVIG)和甲基泼尼松龙冲击治疗,呼吸机治疗5~95天,其中气管切开2例,1例因感染死亡。随访21~27个月,1例临床痊愈;2例持续应用免疫抑制剂和抗癫痫药物至今,临床症状均明显改善,合并肿瘤患儿脑电图和抗NMDAR抗体持续异常,另1例复发。结论重症抗NMDAR脑炎多见于较大年龄女童,病程早期即发生中枢性低通气性呼吸衰竭,合并畸胎瘤是高危因素,常频呼吸机和反复应用激素联合IVIG治疗有效,病程长,恢复缓慢,1年后仍可出现复发。     

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎发病机制的研究进展

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎已经成为脑炎疾病当中最主要的类型。阐明抗NMDAR 脑炎的发病机制对于理解该病,进而进行合理的治疗是非常有必要的。该文从以下几个方面进行综述：（1）抗NMDAR 脑炎发病与肿瘤关系的发现;（2）抗NMDAR 脑炎与肿瘤关系的进一步研究;（3）抗NMDAR 抗体识别的抗原决定部位,患者的自身免疫反应;（4）抗体与受体的作用：（5）不伴有肿瘤的抗NMDAR 脑炎的发病机制。该文向读者展示了这个病从在临床中被发现,到认识它和肿瘤的关系,再到从病理组织、分子水平以及信号传导水平进行研究的过程。展现一个科研思路,告诉读者临床医生是如何在临床中发现问题并逐步深入解决问题。目前的研究已证明抗NMDAR 脑炎是一种和肿瘤尤其是卵巢畸胎瘤密切相关的神经系统自身免疫性疾病。     

20例儿童抗N-甲基-D-门冬氨酸受体脑炎的前瞻性研究

目的 探讨儿童抗N-甲基-D-门冬氨酸(anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis,NMDA)受体脑炎的临床特点、最佳治疗方案和预后.方法 对20例抗NMDA受体脑炎的患者进行临床队列观察,总结其临床表现、对治疗的反应和临床预后特点.结果 入组20例患儿中,男患儿8例,女患儿12例,年龄1岁11个月～13岁4个月.观察时间8个月～3年6个月,至病情稳定,6个月内无改善/进展.患者均以神经系统症状为首发表现,其中以癫癇发作最为突出,90％的患者均有癫癇发作;其次为语言障碍、认知行为异常和运动异常.偏瘫和小脑共济失调在6岁以下患者中出现频率较高.50％患者一线免疫治疗(IVIG、皮质激素)有效,一线治疗失败者予二线免疫(利妥昔单抗)治疗后,80％患儿有明显好转.部分患儿恢复缓慢,在8 ～12月的治疗中逐渐好转.结论 抗NMDA受体脑炎在儿童脑炎患者中并不少见,免疫治疗有效.一线免疫治疗失败后应给予二线免疫治疗.     

Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis

Anti-N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor encephalitis is a treatment-responsive encephalitis associated with anti-NMDA receptor antibodies, which bind to the NR1/NR2 heteromers of the NMDA receptors. It is a highly characteristic syndrome evolving in five stages: the prodromal phase (viral infection-like symptoms), psychotic phase, unresponsive phase, hyperkinetic phase, and gradual recovery phase. It has been considered as a paraneoplastic syndrome usually affecting childbearing-age female with ovarian tumors; however, recent reports suggest a much higher incidence of nonparaneoplastic cases in children. We report a 14-year-old girl with anti-NMDA receptor encephalitis without a detectable tumor who showed a nearly complete recovery after intensive immunotherapy.     

皮下免疫治疗和舌下免疫治疗对哮喘患儿免疫应答功能影响的比较

目的 比较皮下免疫治疗何舌下免疫治疗对哮喘患儿免疫应答功能影响的差异。方法 收集尘螨致敏哮喘患儿86例,分为舌下免疫治疗组(SLIT组,n=29)、皮下免疫治疗组(SCIT组,n=13)、结束皮下免疫治疗足疗程组(结束SCIT组,n=14)以及常规药物治疗组(对照组,n=30)。体外水平检测各组患儿外周血单个核细胞经螨蛋白浸液刺激后CD4+ T淋巴细胞中调节性T淋巴细胞比例(Treg%)的变化;比较SCIT组和SLIT组患儿治疗前、治疗后6个月、治疗后12个月体液免疫学指标和临床疗效指标变化的差异。结果 未给予抗原刺激时,SCIT组患儿CD4+ T细胞中Treg%显著高于SLIT组、对照组;给予抗原刺激后的4组CD4+ T细胞中Treg%均显著性降低。在免疫治疗后6个月和12个月,SCIT组患儿其血清sIgE和sIgG4水平与治疗前相比差异均有统计学意义,而SLIT组患儿仅血清sIgE水平与治疗前相比差异有统计学意义,sIgG4水平未见随时间变化而变化。结论 不同免疫治疗途径在引发哮喘患儿内在免疫学应答反应上存在时间差异性,其中SCIT免疫治疗患儿免疫应答反应出现的时间更早。     

儿童抗谷氨酸脱羧酶65抗体相关自身免疫性脑炎二例并文献复习

目的探讨儿童抗谷氨酸脱羧酶65(GAD65)抗体相关自身免疫性脑炎的临床特点及预后。方法对2019年于首都医科大学附属北京儿童医院神经内科住院的2例抗GAD65抗体相关自身免疫性脑炎患儿的临床资料进行回顾性分析。并分别以“抗GAD65抗体”“脑炎”“癫痫”“共济失调”和“anti-GAD65 antibody”“encephalitis”“epilepsy”“cerebellar ataxia”为关键词,对中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、生物医学文献数据库(Pubmed)建库至2020年1月的文献进行检索,选取临床资料完整的儿童病例,总结临床特点及预后。结果2例抗GAD65抗体相关自身免疫性脑炎的患儿均为女性,例1于4岁9月龄起病,以发热伴意识障碍为主要临床表现,头颅磁共振成像提示颅内弥漫性T2加权序列(T2WI)稍高信号,脑电图提示慢波。例2于6岁8月龄起病,以反复局灶性癫痫发作、记忆力减退、头痛为主要临床表现,头颅磁共振成像提示双侧海马T2WI高信号,脑电图提示累及颞区的异常放电。2例患儿均应用了甲泼尼龙及丙种球蛋白免疫治疗,短期症状均有所改善。分别随访6个月及1年,例1完全恢复,例2仍有局灶性癫痫。文献检索共收集6篇英文文献,报道了6例患儿,结合本组共8例。8例患儿中癫痫发作6例,记忆力下降4例,意识障碍、行为异常各3例,认知障碍、头痛各2例,自主神经功能障碍、共济失调、吞咽困难、失语各1例。急性期或亚急性期5例头颅磁共振成像异常,其中3例累及边缘系统,2例边缘系统外受累为主。慢性期3例出现海马萎缩或硬化。8例均加用免疫治疗,免疫治疗后所有患者均短期获得不同程度的改善。随访6个月至6年,3例边缘叶外脑炎预后良好,5例边缘叶脑炎预后欠佳,其中死亡1例,4例遗留局灶性癫痫。结论儿童抗GAD65抗体相关免疫性脑炎是一种罕见可治疗的疾病,包括边缘叶脑炎及边缘叶以外脑炎,以癫痫发作及记忆力下降为常见临床表现。早期诊断并积极免疫治疗可短期内改善症状。边缘叶脑炎慢性期易出现难治性癫痫,长期预后不佳。     

以急性脑干脑炎及脊髓炎起病的单纯型甲基丙二酸尿症1例

MUT 基因突变引起的甲基丙二酰辅酶A 变位酶缺陷是我国单纯型甲基丙二酸尿症的主要病因。该文报道我国首例以急性脑干脑炎和脊髓炎样形式起病的MUT 型患者,探讨甲基丙二酸尿症的复杂临床表型。患儿,女,3 岁2 个月时因发热伴肢体进行性无力3 d,呼吸困难伴意识障碍1 d 就诊。头颅MRI 扫描提示双侧苍白球及脑干背侧对称片状高信号,脊髓MRI 扫描提示急性脊髓炎样改变。临床诊断为"病毒性脑炎、中枢型呼吸衰竭?",血液丙酰肉碱(6.83 μmol/L,参考值1.0~5.0 μmol/L)增高,尿甲基丙二酸(133.2 mmol/mol肌酐,参考值 0.2~3.6 mmol/mol 肌酐)显著增高,血清总同型半胱氨酸正常。MUT 基因存在c.1663C>T 和c.1630_1631GG>TA 突变,其中c.1663C>T(p.A555T)为新突变,确诊为MUT 型甲基丙二酸尿症。经特殊饮食、维生素B12、左卡尼汀治疗后,患儿病情逐渐好转。甲基丙二酸尿症临床表现复杂,早期的代谢筛查及基因诊断是鉴别病型、指导治疗的关键技术。