免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用进展

免疫检查点是人类进化出的控制免疫反应强度和持续时间、最大限度减少过度活跃的免疫应答导致的过度炎症反应和自身免疫性疾病的一种机制.相比于放疗、化疗等传统治疗手段,免疫疗法因其对正常细胞毒副作用小而在肿瘤治疗中日渐兴起.该疗法种类繁多,其中免疫检查点抑制疗法通过解除肿瘤免疫耐受、激活机体自身免疫系统进而清除肿瘤细胞,治疗手段极具潜力,成为肿瘤治疗中的研究热点.针对肿瘤免疫效应机制和逃逸机制进行了阐述,综述了抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4和程序性细胞死亡受体1两个免疫检查点抑制剂的作用机制和临床应用,对免疫检查点抑制剂的应用前景进行了展望.     

联合阻断PD-1及TIM-3分子抗肿瘤相关研究进展

PD-1和T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T-cell immunoglobulin mucin 3,TIM-3)是肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)表面共表达的2种免疫检查点受体,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)可通过阻断负调节免疫信号激活宿主的抗肿瘤免疫应答。该文尝试从免疫学角度阐释免疫检查点PD-1及TIM-3在各类肿瘤组织中的表达及作用机制,同时对未来联合应用PD-1及TIM-3抗体治疗肿瘤作展望。     

T细胞免疫检查点研究进展

探索有效的肿瘤治疗方法依然是亟待解决的难题。免疫检查点抑制剂(ICI)的使用是癌症治疗领域最重大的突破之一,通过免疫检查点阻断(ICB)能够广泛激活宿主T细胞抗肿瘤反应。以阻断程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)为代表的ICB疗法已经在多种血液恶性肿瘤和实体瘤中获得了若干适应症,大大延长了患者的生存时间。但随着临床治疗的深入也出现了诸多问题,如并非所有患者都能对ICI治疗有反应、具有单药治疗的局限性和许多临床治疗中出现的不良反应。随着T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、 T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)、含免疫球蛋白可变区结构域的T细胞活化抑制因子(VISTA)、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec-15)等众多新的免疫检查点的发现,在不同肿瘤类型中探索靶向多个免疫检查点的联合治疗模式,或使用ICI联合化疗、抗血管生成药物等的联合疗法,将有助于提高T细胞抗肿瘤作用和患者的临床反应性;对于免疫微环境中影响ICB治疗效果的关键分子和通路的研究和调控,也将提高无应答类型肿瘤的治疗效果...     

免疫检查点抑制剂治疗中免疫相关不良反应的临床表现及处理

正免疫检查点阻断治疗是当今备受瞩目的新兴肿瘤治疗方式。不同于以往其他治疗方式,免疫检查点抑制剂靶向机体免疫系统而非肿瘤细胞,旨在恢复并促进效应T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的功能,系统性增强全身的抗肿瘤免疫反应,因而代表了当前肿瘤治疗模式的转变。迄今多个临床试验已证实免疫检查点抑制剂在晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)及膀胱     

阻断CLTA-4/PD-1联合化疗药物在肿瘤治疗中的应用

化学药物治疗（化疗）是目前治疗肿瘤最有效的手段之一，但单独应用化学药物存在肿瘤靶向能力差、副作用严重、容易导致肿瘤耐药等弊端。免疫治疗是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的治疗方法。免疫检查点抑制剂（ICIs）是免疫治疗中的一类常规药物，以抗程序性死亡蛋白1(PD-1)抗体和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抑制剂为代表。研究者发现通过阻断CLTA-4或PD-1与化疗药物联用，不仅能发挥化疗药物对肿瘤的细胞毒作用，还可通过促进淋巴细胞的增殖与活化、弥补化学治疗抑制机体免疫的弊端、促进并维持记忆T细胞增殖等一系列促进免疫系统发挥作用的方式提高抗肿瘤效果。本文对联合治疗的实验室和临床研究模式，及其作用机制进行综述。     

嵌合抗原受体T细胞的联合疗法在肿瘤治疗中的研究进展

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)免疫疗法作为新型的免疫疗法发展迅速,显示出良好的疗效,并已被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。然而CAR-T免疫治疗在实体瘤中的疗效却未有较大突破。以CAR-T免疫疗法为基础的联合治疗近年来已成为研究的新热点,并为CAR-T免疫疗法治疗血液系统肿瘤和实体瘤提供了广阔的应用前景。CAR-T免疫疗法与免疫检查点、溶瘤病毒等免疫疗法的联合应用,抑制了肿瘤细胞的免疫逃逸,可从不同角度提高机体的抗肿瘤免疫力,显示出了协同增效的作用。CAR-T免疫疗法联合放疗、化疗等传统疗法可以重塑肿瘤免疫微环境,增强抗肿瘤作用。建立以CAR-T为基础的治疗模式是肿瘤免疫治疗的一个新方向,也是对肿瘤治疗新模式的探索。该文概述CAR-T免疫疗法与其他疗法联合治疗的进展,并介绍它们目前的应用状况。     

吲哚加双氧酶1抑制剂在恶性肿瘤治疗中的研究进展

近年来,免疫治疗已成为肿瘤治疗的新兴疗法,随着对肿瘤免疫微环境研究的不断深入,人们开始关注吲哚加双氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)这样一个介导肿瘤免疫逃逸的代谢酶。针对IDO1的小分子抑制剂在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中联合PD-1免疫检查点抑制剂显示可以明显改善患者的反应率,然而,备受关注的一项Ⅲ期临床试验ECHO-301,IDO1抑制剂Epacadostat与抗PD-1抗体Pembrolizumab联合治疗进展期黑色素瘤却由于未能达到预期疗效而提前终止。鉴于Ⅰ/Ⅱ期临床试验取得的成功,针对IDO1小分子抑制剂的大量临床试验仍在进行中。文章主要针对进入临床试验阶段的IDO1小分子抑制剂在恶性肿瘤治疗中的研究进展、ECHO-301项目Ⅲ期临床试验失败的可能原因以及IDO抑制剂的临床应用前景进行综述。     

晚期胃癌中PD-1/PD-L1的表达及其单抗治疗的临床现状

随着对肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入,PD-1及其配体PD-L1构成的PD-1/PD-L1通路被证实与晚期胃癌患者生存期相关,且PD-L1作为疗效预测标志物具有一定临床价值。在晚期胃癌的局部维持治疗、二线治疗及部分一线治疗的临床试验中,PD-1/PD-L1抑制剂均获得了较好的治疗效果。PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗、细胞因子与其他免疫抑制剂及JAK2/STAT1/IRF-1信号通路靶向治疗也有一定成效。文章就PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂用于晚期胃癌治疗的现状进行回顾,并对其假定的生物标志物,正在进行的试验以及今后的发展进行讨论。     

免疫检查点抑制剂治疗带来的问题——免疫相关不良反应irAEs北大核心CSCD

免疫检查点抑制剂(ICIs)能够阻断免疫检查点通路、使机体重新产生抗肿瘤免疫的单抗。主要有抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体,抗程序性死亡受体1(PD-1)抗体和抗程序性死亡配体(PD-L1)抗体。ICIs治疗肿瘤的同时能破坏免疫耐受引起炎症反应,被称为免疫相关不良反应(irAEs)。近年也有报道称irAEs有望成为ICIs中一种独特的临床生物标志物。本文阐述irAEs的发生类型、主要涉及器官(皮肤、胃肠道、肺和内分泌系统)的表现形式、发生率以及其他irAEs影响因素。     

溶瘤流感病毒联合PD-1抗体增强对肝癌的抗肿瘤活性研究北大核心CSCD

目的探讨重组溶瘤流感病毒联合免疫检查点抑制剂PD-1抗体治疗肝癌的效果。方法全面鉴定重组溶瘤流感病毒delNS1-GM-CSF,通过血凝实验、TCID50测定重组溶瘤流感病毒滴度;电镜观察病毒形态和病毒粒子大小及分布;利用H22肝癌荷瘤Balb/c小鼠模型,研究delNS1-GM-CSF联合PD-1抗体对肿瘤杀伤和T细胞浸润的影响。结果重组溶瘤流感病毒delNS1-GM-CSF的血凝效价2^(8)~2^(9)。肝癌荷瘤Balb/c小鼠模型表明,重组溶瘤流感病毒delNS1-GM-CSF联合PD-1治疗组抑制肿瘤生长的能力显著强于单病毒组或单抗体组(P<0.01)。重组溶瘤流感病毒delNS1-GM-CSF和PD-1联合治疗组具有较强的杀伤肿瘤效果(P<0.01)。免疫组化和H&E染色结果表明,联合治疗组小鼠肿瘤中T淋巴细胞较丰富,肿瘤坏死严重。结论重组溶瘤流感病毒delNS1-GM-CSF联合PD-1抗体治疗可显著抑制肝癌细胞生长,增强体内抗肿瘤免疫应答。     

联合免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的进展与挑战

随着免疫检查点抑制剂（ICI）在不同类型癌症治疗中取得成功，大量研究正在探索ICI在肝细胞癌（HCC）治疗中的作用，包括单独或联合治疗。本文主要总结PD-1/PD-L1抗体联合免疫治疗的最新试验数据，并讨论联合免疫治疗抗肿瘤的机制与疗效，以及面临的关键问题和潜在解决方案。     

免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的作用机制及其免疫相关不良反应的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是一种能激活免疫系统的单克隆抗体,旨在增强抗肿瘤免疫。尽管大量研究已证明其临床疗效,ICIs应用导致免疫相关不良事件(immune related adverse events, irAEs)包括常见的炎性关节炎、风湿性多肌痛和肌炎等逐渐引起临床关注。在此,我们针对ICIs治疗肿瘤的作用机制及所致免疫相关不良反应综述近期的研究进展。     

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究进展及中西医结合治疗

免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1/配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂,为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来显著的治疗效益。但是,在增强机体抗肿瘤免疫反应的同时,ICIs产生免疫相关不良事件（irAEs）,包括免疫检查点抑制剂相关性肺炎（CIP）。虽然CIP临床发病率较低,但在一些严重病例中可能导致免疫治疗的延迟或终止,甚至危害生命。本文拟从CIP的临床表现、病理特征、生物学机制、易感人群、诊断与鉴别诊断以及中西医结合治疗等角度进行总结,以期更加清晰地认识CIP。     

肿瘤免疫治疗的研究进展

免疫治疗在临床肿瘤治疗上展现了良好的应用前景和应用价值。近年来,以免疫检查点治疗、过继性免疫治疗,肿瘤疫苗等为代表的免疫治疗迅速发展并已取得良好的临床效果,其中,程序性死亡蛋白1(PD-1)抑制剂在晚期实体瘤、宫颈癌、胃食管交界腺癌治疗中具有强大潜力,嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞在神经母细胞瘤中效果显著,树突状细胞疫苗西普鲁塞T(sipuleucel-T)已被批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌治疗。但是,单药治疗虽有一定功效,但并不理想,且具有一定副作用,如单一检查点抑制剂对胰腺癌治疗无效,因此,联合治疗可能是以后的一个研究方向,目前已有部分研究展现出联合治疗的强大优势。     

PAPPA2突变重构炎性肿瘤微环境促进免疫检查点抑制剂治疗应答

目的研究实体肿瘤中PAPPA2突变肿瘤免疫微环境特征及其与免疫检查点抑制剂治疗应答的相关性。方法8 887例实体瘤患者的全外显子组测序数据、表达谱数据及临床随访数据从TCGA数据库下载得到,不同实体瘤对免疫检查点抑制剂的客观缓解率由文献报道中获得。结果表达谱数据分析发现PAPPA2突变型患者具有更高的IFNG、STAT1等T细胞应答相关分子表达,且趋化因子-细胞因子相关信号通路活化。进一步临床数据分析发现不同瘤种中PAPPA2突变的发生率与其对免疫检查点抑制剂治疗的客观缓解率呈显著正相关。结论研究提示PAPPA2突变可能作为免疫检查点抑制剂治疗应答的预测生物标志物。在临床实践中进一步验证后,可为患者实施精准免疫治疗提供参考依据。     

基于PD-1/PD-L1阻断的联合疗法在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)严重威胁患者的生存质量,传统治疗手段存在副作用大、易复发、易耐药、缺乏特异性等缺点。基于免疫检查点阻断的免疫疗法是近年来肿瘤治疗领域的突破性进展,它将肿瘤治疗从“点”向“面”转换,是一种以T细胞功能调控为重点,进而控制肿瘤进展的新策略。程序性死亡蛋白1(PD-1)是研究最充分的免疫检查点分子。近年来,靶向PD-1及其配体PD-L1信号通路的免疫疗法凭借其特异性较强、副作用小等优势,已经在NSCLC治疗中获得了令人振奋的疗效,但是仍有相当一部分患者对靶向PD-1/PD-L1通路的单一抗体治疗效果不显著,研究表明,基于PD-1/PD-L1通路的靶向免疫疗法联合其他肿瘤治疗手段能够显著提高患者的生存率和生存质量。例如放化疗、双免疫检查点、免疫调节物质,甚至肠道菌群调节均可联合抗PD-1/PD-L1单抗应用于NSCLC的临床治疗,这些联合疗法各有其优缺点,其协同作用机制也有待更进一步研究。对于NSCLC而言,更多基于PD-1/PD-L1阻断的新型联合疗法也在探索中,从而为提高患者生存率和生存质量奠定基础。     

免疫检查点PD-1 / PD-L1 阻断疗法与妇科恶性肿瘤

妇科恶性肿瘤威胁全球女性健康,传统治疗方法包括手术和放化疗。近年来,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在多种肿瘤的临床治疗中取得了突出成效并获得2018年诺贝尔奖。随着美国食品药品监督管理局(FDA)批准及国内上市相关治疗药物日渐增多,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂逐渐被用于到妇科肿瘤的临床试验。本综述对PD-1/PD-L1免疫疗法在妇科恶性肿瘤中的应用和临床实验进展,包括患者筛选、临床研究、毒副反应管理进行总结,为肿瘤临床治疗提供参考。     

调节性T细胞介导的免疫检查点抑制剂获得性耐药机制研究进展

调节性T细胞（Treg）是近年来免疫学领域研究的热点,具有免疫应答低下和免疫抑制两大特征,通过抑制T效应细胞促进癌症的发展和进展。免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤免疫治疗中的应用越来越广泛。然而,与肿瘤靶向治疗一样,ICIs治疗也不可避免地出现耐药。这种获得性耐药的产生是ICIs治疗失败和肿瘤复发的重要原因。Treg可能参与了免疫检查点抑制剂的获得性耐药。本综述描述了Treg在肿瘤微环境中的免疫抑制作用,当前批准的ICIs对Treg表型和功能的影响,以及在肿瘤微环境中由Treg介导的对ICIs获得性耐药的机制研究,并描述了靶向Treg与ICIs结合的潜在治疗策略,旨在克服这种耐药性并改善临床结局。阐明Treg介导的获得性耐药机制有助于设计针对性强的治疗策略,以克服抗药性并使癌症患者的治疗效果最大化。     

逆转T 细胞耗竭在肿瘤免疫治疗中研究进展

近年来随着肿瘤免疫治疗的深入研究,PD-1/PD-L1免疫抑制剂在临床试验及临床实际抗肿瘤应用中取得突破性进展,但仍有临床耐药及部分患者无效的问题,PD-1/PD-L1免疫抑制剂抗肿瘤机制主要为改善抗肿瘤免疫应答,逆转T细胞耗竭,增强T细胞抗肿瘤免疫反应。本文以逆转T细胞耗竭最新研究及进展应用于肿瘤免疫治疗作一综述,为临床治疗提供参考。     

PD-1/PD-L在淋巴瘤中的研究进展

淋巴瘤是一组异质性的淋巴造血系统恶性肿瘤。程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death-ligand,PD-L)在T细胞介导的免疫应答过程中发挥重要作用。PD-1与PD-L1/PD-L2之间的相互作用可引起细胞凋亡以及T细胞耗竭,进而抑制抗肿瘤免疫应答。近年来研究发现以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂可有效地恢复T细胞功能,为肿瘤的治疗带来希望。该文就PD-1/PD-L在淋巴瘤中的免疫组化研究进展作一综述,以期为淋巴瘤的诊疗提供参考。