HMGB1——血液恶性肿瘤治疗的潜在靶点

HMGB1是一种广泛的DNA结合蛋白,参与维持基因稳定、调节DNA转录和修复。在损伤、感染、化疗等因素作用下,HMGB1还可作为DAMP与RAGE、TLR、CXCL12等PRR受体结合,通过活化CDC42、MyD88／TRAF6、NF—KB、MAPK和抗细胞凋亡蛋白c—IAP等多种途径,介导炎症反应、血管生成及肿瘤细胞生长转移等,促进肿瘤发生发展,参与T细胞依赖的免疫应答,发挥免疫效应。有研究表明,在血液系统恶性疾病治疗过程中HMGB1可过表达,促进恶性细胞增殖,进而降低疗效;HMGB1与Beclinl、ERK、JNK等蛋白相互作用促进血液恶性肿瘤细胞自噬（外源性HMGB1则直接诱导自噬）,参与化疗、放疗抵抗。因此,通过抑制HMGB1表达,促进肿瘤细胞凋亡及增加血液病细胞对化疗药物的敏感性,是治疗血液恶性肿瘤的新策略。本文就HMGB1的基本特征和HMGB1与肿瘤的研究进展进行综述。     

肿瘤抑制因子Tob1对乳癌细胞的辐射增敏作用

目的证明肿瘤抑制因子Tob1是否增加人类乳癌细胞系MDA-MB-231对电离辐射的敏感性,并初步探讨Tob1发挥辐射增敏作用的机制。方法采用集落形成实验探讨重组腺病毒介导的Tob1对MDA-MB-231辐射敏感性的影响,并通过Western Blot法检测由Tob1诱导的受γ线照射后乳癌细胞中相关蛋白表达水平的改变。结果重组腺病毒介导的Tob1高水平表达可显著增加乳癌细胞MDA-MB-231对电离辐射的敏感性(P<0.05),并可引起受照射后乳癌细胞中与凋亡及DNA损伤修复相关蛋白的表达水平改变。结论肿瘤抑制因子Tob1可能通过对细胞凋亡及DNA损伤修复相关蛋白的表达调控,增加乳癌细胞对电离辐射的敏感性。     

热休克蛋白与肿瘤细胞凋亡

热休克蛋白是受各种应激原刺激后诱导产生的一组应激蛋白,具有维持蛋白稳定、促进细胞生存等功能,在细胞生长、发育、分化、基因转录方面发挥重要作用。近年研究对其结构功能有了更深入的了解,热休克蛋白在肿瘤中高表达,与肿瘤细胞增殖密切相关,可通过调控细胞凋亡的线粒体和死亡受体信号转导通路以及应激与生长信号转导通路,抑制肿瘤细胞凋亡。     

热休克蛋白与肿瘤细胞凋亡

热休克蛋白是受各种应激原刺激后诱导产生的一组应激蛋白，具有维持蛋白稳定、促进细胞生存等功能，在细胞生长、发育、分化、基因转录方面发挥重要作用。近年研究对其结构功能有了更深入的了解，热休克蛋白在肿瘤中高表达，与肿瘤细胞增殖密切相关，可通过调控细胞凋亡的线粒体和死亡受体信号转导通路以及应激与生长信号转导通路，抑制肿瘤细胞凋亡。     

COPS5在肿瘤中作用的研究进展

光发生因子9复合体第5亚基(COPS5)是一种进化保守的多功能蛋白质,在信号转导、细胞增殖、细胞凋亡、细胞周期、基因组不稳定和DNA损伤修复的调控中发挥重要作用。COPS5可通过抑制负调控蛋白和肿瘤抑制因子(P53、P27等)促进肿瘤发生,并与肿瘤进展及放化疗耐受性密切相关;针对COPS5的小分子抑制剂已被初步应用于临床。在不久的将来,COPS5可作为肿瘤治疗的潜在靶点,在肿瘤治疗中发挥更大的作用。文章系统回顾了COPS5在肿瘤发生、发展中的功能以及COPS5相关信号通路的研究进展。     

ASPP家族及其与p53相互作用的研究进展

p53是一个肿瘤抑制蛋白,它通过影响编码细胞周期相关蛋白质的基因表达来调控细胞周期的G1停滞,同时还会因为DNA的损伤增多,诱导细胞发生细胞凋亡。p53诱导细胞凋亡的机制多年来一直不太清楚,而最近发现的 p53凋亡刺激蛋白 ASPP蛋白家族对 p53 诱导细胞凋亡的机制的研究有了新的进展。ASPP蛋白家族与 p53 的作用主要是特异性增强 p53 的细胞凋亡功能,而对 p53的细胞生长停滞功能则没有作用。ASPP蛋白家族增强 p53 的细胞凋亡功能是通过增强 p53的促凋亡基因启动子与DNA的结合而促进细胞凋亡,现就此作一综述。     

ASPP家族及其与p53相互作用的研究进展

p53是一个肿瘤抑制蛋白，它通过影响编码细胞周期相关蛋白质的基因表达来调控细胞周期的G1停滞，同时还会因为DNA的损伤增多，诱导细胞发生细胞凋亡。p53诱导细胞凋亡的机制多年来一直不太清楚，而最近发现的p53凋亡刺激蛋白-ASPP蛋白家族对p53诱导细胞凋亡的机制的研究有了新的进展。ASPP蛋白家族与p53的作用主要是特异性增强p53的细胞凋亡功能，而对p53的细胞生长停滞功能则没有作用。ASPP蛋白家族增强p53的细胞凋亡功能是通过增强p53的促凋亡基因启动子与DNA的结合而促进细胞凋亡，现就此作一综述。     

细胞周期点激酶l/2的研究进展

细胞周期检测点激酶(checkpoint kinase)的作用是在DNA损伤后通过阻滞细胞周期,使受损的DNA得以修复,从而维持了基因组的保真度。已知的细胞周期检查点激酶包含:Chk1(checkpoint kinase 1)和Chk2(checkpoint kinase 2)。二者具有重叠的底物谱和相似的结构,但在不同肿瘤及其他疾病的细胞和组织中表达并不相同。目前两者的应用研究主要体现在作为肿瘤细胞的重要靶点,使用选择性的抑制剂单剂或联合放射治疗和DNA损伤剂治疗肿瘤及相关疾病。本文就Chk1/2的最新研究进展作出简要综述。     

脱氧核糖核酸拓扑异构酶Ⅱβ结合蛋白1与肿瘤的研究进展

脱氧核糖核酸(DNA)损伤应答(DDR)是维持内稳态及肿瘤发展重要机制之一。DNA拓扑异构酶Ⅱβ结合蛋白1(TopBP1)在维持基因组稳定性及调控DDR相关信号通路中扮演着关键角色。最新研究发现,TopBP1通过多种分子机制促进肿瘤细胞的生长、转移及耐药,并且与肿瘤发病风险及预后显著相关。本文对TopBP1在乳腺及妇科、呼吸及消化系统肿瘤中的最新研究进展进行综述,以期深入了解TopBP1在不同肿瘤中的作用机制,推动其转化为临床标志物或药物干预靶点,并为基于DDR的抗癌策略提供新思路。     

软脂酸对阿霉素诱导的原代MEF细胞DNA损伤反应的调节

目的探讨软脂酸是否影响原代MEF细胞的DNA损伤反应。方法利用western方法检测原代MEF细胞p53及p-p53蛋白的表达变化,判断软脂酸是否影响原代MEF细胞的DNA损伤反应。结果（1）软脂酸抑制阿霉素诱导的原代MEF细胞p53蛋白的表达。（2）软脂酸抑制阿霉素诱导的原代MEF细胞p53蛋白的磷酸化。结论软脂酸可能通过抑制DNA损伤反应,有利于损伤细胞转化为肿瘤细胞。     

热休克蛋白在结肠癌发生发展中的作用

多年的临床和基础研究提示热休克蛋白（HSP）和肿瘤的发生发展之间存在着联系。HSP的高表达增强了肿瘤细胞抗凋亡能力，减弱细胞生长抑制效应。HSP的高表达与肿瘤的恶性程度及患者的无瘤生存期相关。HSP的抗体或反义HSP处理的肿瘤细胞可阻断HSP表达，同样能抑制肿瘤细胞增生及诱导凋亡。HSP可能通过下调细胞凋亡相关基因、蛋白和蛋白酶活性起到拮抗细胞凋亡的作用。通过热休克蛋白（HSP）及其作用机制的了解，对于研发药物来抑制肿瘤细胞增生有指导作用。     

髓系白血病细胞DNA双链断裂修复精确性的检测

DNA修复机制对于维持生物基因组的完整发挥着关键性的作用.DNA双链断裂(DSB)是一种最严重的DNA损伤,不能修复或不恰当的修复会造成基因变异,增加基因组的不稳定性,从而导致肿瘤的发生或细胞的死亡.     

自噬与紫杉醇敏感性

自噬广泛存在于真核生物的病理生理过程中,细胞通过自噬作用维持细胞内合成和分解代谢的平衡,保持内环境稳定。紫杉醇在诱导肿瘤细胞凋亡的同时,也可诱导自噬发生,紫杉醇诱导的自噬可抵抗凋亡,亦可作为凋亡的前提条件或与凋亡协同作用促进肿瘤细胞死亡。调控自噬表达可增加细胞对紫杉醇的敏感性,紫杉醇联合自噬调控治疗有望提高抗肿瘤治疗疗效。     

PC12细胞缺氧培养后DNA损伤和修复相关基因表达的研究

目的:探讨PC12细胞缺氧后细胞凋亡与DNA损伤和修复的关系,进一步阐明缺氧导致PC12细胞凋亡的机制。方法:采用TUNEL法,结合应用流式细胞术观察PC12细胞缺氧培养不同时间点细胞凋亡现象,以及DNA损伤修复相关基因表达的改变。结果:在缺氧0.5h时,开始出现凋亡细胞,此时P53、P21waf1/cip1蛋白表达也开始增高,GADD45蛋白表达达到高峰(P<0.01)。至缺氧1h凋亡细胞达高峰,此时P53、P21蛋白表达最高(P<0.05),而GADD45表达则明显下降(P<0.05)。至缺氧6—12h,则以坏死为主,此时以上的基因表达均减弱。结论:PC12细胞缺氧早期(0.5—1h),主要出现凋亡为主的细胞死亡,伴随着DNA损伤相关基因表达的动态改变,提示缺氧后PC12细胞凋亡部分是由于DNA损伤严重,损伤不能及时修复所致。     

脑缺血再灌注大鼠神经细胞DNA损伤与凋亡的时空关系分析

目的　探讨局灶性脑缺血再灌注大鼠神经细胞DNA损伤与凋亡的时空分布演变过程及两者间的联系。方法　共选取 72只成年Wistar大鼠 ,将其随机分为正常组、假手术组、缺血 3 0min组及缺血 2h组 ;后 2组大鼠又根据再灌注时间 (再灌注 1,6,12 ,2 4及 48h)不同 ,各细分为 5个亚组。制作大鼠大脑中动脉阻塞再灌注模型 (MCAO R) ,应用免疫组化法观察脑缺血组织在不同缺血再灌注时间下 ,其P5 3表达在空间及程度上的改变 ,并结合TUNEL技术观察P5 3表达与细胞凋亡的时空关系。结果　脑缺血再灌注可诱导细胞凋亡及P5 3蛋白表达增强 ,并随着缺血或再灌注时间的延长 ,凋亡细胞数量与P5 3表达均逐渐增加 ,但P5 3蛋白的表达始终早于凋亡细胞的出现 ,且P5 3阳性细胞数量始终多于凋亡细胞数量 (P <0 .0 5 ) ,其分布范围也较凋亡细胞更广。结论　神经细胞缺血可引起DNA损伤 ,DNA损伤后可诱导DNA修复 ,如修复失败则启动细胞凋亡程序。     

局灶性鼠脑缺血脑组织环氧酶-2的表达与细胞凋亡的关系

目的探讨环氧酶-2蛋白与细胞DNA损伤的关系 .方法采用大鼠大脑中动脉阻塞脑缺血模型,应用HE染色观察缺血损伤的演变,免疫组化染色观察环氧酶-2蛋白的表达 ,DNA末端标记法(TUNEL)法观察细胞DNA损伤.结果环氧酶-2蛋白的表达与TUNEL阳性细胞在时程上一致,解剖部位上重叠.结论环氧酶-2是诱导细胞凋亡的重要因素,脑缺血后环氧酶 -2的高度表达促进了梗死范围的扩大.     

奥沙利铂对结肠癌细胞DNA损伤修复类抗药基因表达的影响

目的观察奥利沙铂对结肠癌细胞DNA损伤修复类基因表达的影响。方法采用奥利沙铂处理结肠癌细胞株HCT116 48 h。以Western blot免疫印迹法检测奥利沙铂诱导的DNA损伤。采用CCK-8方法探讨奥利沙铂对HCT116细胞生长的影响。采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)方法检测奥利沙铂处理后相关DNA损伤修复基因的表达。结果奥利沙铂处理后,HCT116细胞中DNA损伤标志基因γ-H2AX表达明显上升。DNA损伤切除修复相关基因XPC表达在奥利沙铂处理后出现显著上升,其他DNA损伤修复基因mRNA表达无明显上调。结论 XPC基因可能在临床应用奥沙利铂治疗结肠癌时肿瘤细胞产生抗药性的过程中起到了关键作用。     

双调蛋白在肿瘤发生和进展中的作用

<正>人类双调蛋白是一个含有84个氨基酸的糖蛋白,最早于1980年由Shoyab从人乳腺癌细胞中发现并分离出来~([1])。双调蛋白作为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的配体,在多种组织和器官中表达,并通过维持肿瘤细胞生长信号的自给自足、抑制肿瘤细胞凋亡、帮助肿瘤细胞获得无限复制潜能、维持血管生成、参与Warburg效应、促进肿瘤组织侵袭和转移以及参与肿瘤治疗抵抗等效应,参     

雷公藤甲素诱导人冠状动脉平滑肌细胞凋亡的实验研究

目的:研究雷公藤甲素对人冠状动脉平滑肌细胞凋亡的影响。方法:采用MTT实验检测雷公藤甲素对体外培养的人冠状动脉平滑肌细胞增殖的影响,运用流式细胞术、基因组DNA电泳观察凋亡特征性"梯状"条带检测细胞凋亡,采用Western-blot检测P53蛋白表达变化。结果:雷公藤甲素对体外培养的人冠状动脉平滑肌细胞具有明显的抑制作用。流式细胞仪检测显示雷公藤甲素可以显著诱导人冠状动脉平滑肌细胞凋亡,DNA电泳显示雷公藤甲素作用于人冠状动脉平滑肌细胞后出现凋亡细胞特有的DNA阶梯状条带。P53蛋白表达水平呈浓度依赖性表达上调。结论:雷公藤甲素可能通过激活P53基因表达抑制人冠状动脉平滑肌细胞的生长并诱导其凋亡。     

重组人PDCD5蛋白对U937细胞化疗的增敏作用及机制

本研究探讨重组人PDCD5(rhPDCD5)蛋白对U937血液肿瘤细胞化疗增敏作用的机制。利用流式细胞术检测rhPDCD5蛋白对化疗药诱导的细胞凋亡以及细胞周期的影响;用Hochest33258荧光染色观察细胞凋亡的形态变化;用caspase-3荧光活性检测分析rhPDCD5蛋白诱导凋亡的可能机制;用RT-PCR检测rhPDCD5蛋白对耐药基因表达的影响。结果表明:rhPDCD5蛋白可以通过caspase-3相关的途径促进化疗药诱导的U937细胞凋亡,增强化疗药对细胞周期的阻滞作用。另外,rhPDCD5蛋白也能通过减少耐药基因的表达而增强肿瘤细胞对化疗药的敏感性。结论:rhPDCD5蛋白的作用机制比较复杂,它可能通过促进凋亡、影响细胞周期、逆转耐药等途径发挥化疗增敏作用。