接头蛋白STING介导信号通路在抗病毒感染中的研究进展

干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene,STING)是一种介导胞内DNA诱导固有免疫应答的重要接头蛋白,在机体抗病毒免疫反应中起关键作用。宿主细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)识别入侵病原体的DNA,将信号传递给STING,导致TANK连接激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)和干扰素调控因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)磷酸化,从而促进Ⅰ型IFN的上调表达,进而抑制病毒复制。文章介绍了STING分子的结构、转导通路以及分子调控机制,重点概述STING介导的信号通路在抗病毒感染中的作用以及病毒对该信号通路的调控机制,以期为抗病毒药物的研究提供新的靶点和思路。     

RNA病毒逃避天然免疫机制的研究新进展北大核心CSCD

病毒感染后通过信号转导引发机体免疫反应。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(c GAS)识别病毒DNA,与干扰素基因刺激蛋白(STING)相互作用,介导产生1型干扰素(IFN1)。维甲酸诱导基因1(RIG-1)受体识别病毒RNA,通过线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)引发RIG-1信号通路,激活IFN1。STING不仅可以作为DNA病毒信号通路蛋白,还可与MAVS相互作用,参与RNA病毒信号通路。然而,登革病毒、丙型肝炎病毒等RNA病毒的蛋白酶通过与STING相互作用逃逸免疫系统监视,抑制IFN产生。本文对STING与MAVS的相互作用机制,以及RNA病毒通过STING逃逸免疫系统监视进行综述,以期为研究病毒逃逸天然免疫调节机制提供新思路。     

RNA病毒逃避天然免疫机制的研究新进展

病毒感染后通过信号转导引发机体免疫反应。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(c GAS)识别病毒DNA,与干扰素基因刺激蛋白(STING)相互作用,介导产生1型干扰素(IFN1)。维甲酸诱导基因1(RIG-1)受体识别病毒RNA,通过线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)引发RIG-1信号通路,激活IFN1。STING不仅可以作为DNA病毒信号通路蛋白,还可与MAVS相互作用,参与RNA病毒信号通路。然而,登革病毒、丙型肝炎病毒等RNA病毒的蛋白酶通过与STING相互作用逃逸免疫系统监视,抑制IFN产生。本文对STING与MAVS的相互作用机制,以及RNA病毒通过STING逃逸免疫系统监视进行综述,以期为研究病毒逃逸天然免疫调节机制提供新思路。     

AMPK通过抑制STING调节干扰素免疫应答通路的研究

目的探索腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)与cGAS-STING通路之间的联系及其在先天免疫中扮演的角色。方法利用CRISPR/Cas9技术、蛋白质印迹、RT-qPCR等方法,探究AMPK对DNA相关免疫通路的调控机制。结果在HT-DNA和cGAMP刺激下,AMPK-/-细胞株的IFN-β的表达量明显高于野生型细胞株,但这种变化在RNA信号通路中并不明显;激活AMPK可以抑制细胞内的DNA信号通路;在DNA信号通路中,AMPK-/-细胞株相较于野生型细胞株,STING在RNA和蛋白水平上都明显升高,即AMPK对cGAS-STING通路的抑制很可能是通过抑制STING起作用。结论AMPK在调节cGAS-STING介导的干扰素免疫应答中起重要作用。     

cGAS-STING信号通路在自身免疫性疾病中的研究进展

存在于细胞质中的游离DNA可被机体固有免疫系统识别清除,但其具体机制尚不明确。近年来越来越多的研究发现,环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase, cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene, STING)通路参与固有免疫并发挥重要的免疫调控作用。cGAS-STING信号通路参与胞内微生物和自身胞质中异常核酸的识别。该综述阐述cGAS-STING信号通路介导自身免疫性疾病发生发展的相关研究,旨在为自身免疫性疾病的防治寻找有效的靶点。     

cGAS-STING信号通路和疾病

在宿主抵抗病毒感染和细菌入侵的过程中,cGAS-STING通路发挥着重要作用.在这一过程中胞质游离DNA作为危险信号被DNA感受器环GMP-AMP合酶(cGAS)所识别.cGAS可识别双链DNA,催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)合成非经典环二核苷酸2'5'-cGAMP.其下游的干扰素刺激基因(STING)作为衔接分子,既可直接识别细菌产生的第二信使——环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP),也可作为信号受体,识别cGAS感受胞质DNA产生的cGAMP;随后激活下游信号,促进Ⅰ型干扰素和其他细胞因子的产生,从而产生相应的免疫应答.不仅外源细菌或病毒DNA,自身胞质DNA的异常沉积也会激活该通路,从而导致自身炎症和自身免疫疾病.后续研究发现,这一通路在肿瘤放射治疗和化学治疗中同样发挥重要作用,通过激活cGAS-STING通路产生或增强对肿瘤的治疗.研究结果表明,特异性干扰cGAS-STING通路的激活可能对肿瘤、感染、免疫疾病的治疗提供依据.对cGAS-STING通路激活机制及其与疾病治疗的关系作了全面概述,并对cGAS-STING通路的调节作了详细介绍.     

EB病毒感染中DNA识别通路的研究进展

EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)在人群中普遍易感, 其感染可累及血液、呼吸、泌尿、消化、神经等全身多个系统, 亦在相关肿瘤、自身免疫病等疾病发展中扮演重要角色, 严重威胁人类健康。作为一种DNA病毒, EBV可被固有免疫应答中的DNA识别受体感知, 触发下游一系列免疫应答。DNA识别通路由DNA感受器、接头分子及下游效应信号组成。双链DNA感受器主要包括黑色素瘤缺乏因子2样受体(absent in melanoma 2-like receptors, ALRs)、环状GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)等;接头分子主要是干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)和含有caspase招募结构域的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain, ASC);下游免疫效应主要包括Ⅰ型IFN、炎性小体及促炎细胞因子等。作为一种疱疹病毒科的双链D...     

模式识别受体NLRC3的生物学效应及在免疫相关疾病中的研究进展

固有免疫系统是宿主抵御病原微生物攻击的第一道防线。可以快速识别并产生免疫反应，清除致病微生物。然而，强烈的免疫反应可能会导致过度炎症，甚至自身免疫性疾病。含胱天蛋白酶活化和募集结构域核苷酸结合寡聚结构域样受体3(NLRC3)位于细胞质中，是固有免疫系统的重要负调节因子，可以抑制体内过度的免疫反应。NLRC3既能够通过影响核因子κB(NF-κB)和干扰素基因刺激因子(STING)相关信号通路，减少促炎细胞因子的产生；还能通过干扰含pyrin结构域核苷酸结合寡聚结构域样受体家族蛋白3(NLRP3)炎性体复合体的组装和活性来抑制炎症反应。此外，还可以通过调控磷脂酰肌醇激酶3/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/mTOR)等通路影响细胞的代谢、增殖、凋亡等生物学行为。NLRC3对细胞功能的这些调控作用，与感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等多种免疫相关性疾病的发生发展密切相关，通过调控NLRC3的表达可能成为治疗这些疾病的一个有效途径。     

炎症诱导的STING依赖性自噬限制果蝇脑中的寨卡病毒感染

<正>新出现的节肢动物传播的黄病毒——寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)与神经系统并发症有关。先天免疫对于控制病毒感染至关重要,但先天免疫影响神经元病毒感染的机制仍然很难确定。Liu等使用基因改良的果蝇系统,发现成年果蝇脑中的ZIKV感染引起NF-κB依赖性炎症信号激活,而该炎症信号可限制感染。脑中ZIKV依赖性NF-κB活化可诱导干扰素基因的果蝇刺激物(Drosophila stimulator of interferon genes,d STING)的表达。d STING可通过诱导自噬保护脑免于ZIKV感染。自噬     

选择性自噬受体对SLE患者Ⅰ型IFN过表达调节的研究进展

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)也被称为Ⅰ型IFN特征性疾病,是一种病因不明的慢性全身性自身免疫性疾病。体内过度免疫应答和Ⅰ型IFN的过量表达为该病的主要特征。在固有免疫应答过程中,核酸感受器对于病原体及体内核酸的过度反应是导致患者体内Ⅰ型IFN异常的主要原因之一。调节体内过度免疫反应及Ⅰ型IFN的过量表达对于缓解病情有重要作用。自噬作为调控机体稳态的重要过程可以抑制Ⅰ型IFN应答。该文就选择性自噬受体三方基序蛋白21(tripartite motif 21, TRIM21)、干扰素基因刺激物(stimulator of interferon gene, STING)、 p62通过介导多种信号通路中的关键调节因子的自噬来影响Ⅰ型IFN应答展开探讨。     

TRAF3 在免疫应答中的研究进展

目前在哺乳动物中已经发现了7个肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAFs),主要参与肿瘤坏死因子受体超家族(TNFR)、Toll样/白细胞介素-1受体(TIR)、维甲酸诱导基因Ⅰ样受体(RLRs)的信号转导。TRAF3是TRAF家族中功能最为多样的成员之一。它能够正性调节Ⅰ型干扰素(IRFs)的产生,负性调节经典NF-κB、非经典NF-κB和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号的激活。研究TRAF3在免疫信号通路中的作用、调控机制以及相关疾病具有重要的意义。     

SUMO化修饰及其对信号通路的调控

SUMO化修饰是蛋白质翻译后修饰的一种,在蛋白质的稳定性、蛋白质之间的相互作用和亚细胞定位等方面有重要的调节作用.蛋白质SUMO化修饰是糖尿病、肿瘤等疾病形成的主要机制,已成为治疗的关键靶点.本文就蛋白质SUMO化修饰与调控核因子 κB(NF-κB)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、转化生长因子-β(T...     

MEKK3信号通路在炎症和免疫应答中的研究

有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3(MEKK3)是MAP3K超家族MEKK/STE11亚群中的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在一定条件下MEKK3能够活化多种下游MAPK,包括细胞外信号调节激酶(ERK)~(1/2)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p38以及ERK5。MEKK3组成性地表达于固有免疫细胞和适应性免疫细胞,在免疫应答过程中以及免疫细胞发育、分化、活化和存活过程中起着重要的调节作用。MEKK3不仅参与调节促炎症细胞因子和Toll样受体(TLR)诱导的IKK/NF-κB活化以及多种下游MAPK活化,还参与调节T细胞稳态、活化和分化过程。本文综述了MEKK3蛋白结构、磷酸化与活化机制,及其在炎症和免疫应答中参与调节的信号通路,特别是对促炎因子和TLR引起的固有免疫应答和T细胞表面受体(TCR)介导的适应性免疫应答中信号通路的调节作用。     

METTL3抑制抗病毒先天免疫信号转导

目的 进一步探究甲基转移酶样蛋白3（methyltransferase-like protein 3,METTL3）对抗病毒先天免疫信号转导过程的影响。方法 在HEK293T细胞中过表达以及敲低METTL3,利用不同的病毒感染细胞后,通过免疫印迹法检测Ⅰ型干扰素信号通路中上游激酶TANK结合激酶1（TANK binding kinase 1, TBK1）以及下游转录因子干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3,IRF3）和核因子κB（NF-κB）p65亚基活化情况,水疱性口炎病毒（vesicular stomatitis virus, VSV）复制标志分子VSV-G表达水平。通过尾静脉注射VSV建立小鼠感染模型,观察Mettl3敲除小鼠(Mettl3^F/F;Mx1-Cre)和对照小鼠(Mettl3^F/F)生存率以及肝系数和肺系数的变化情况;通过ELISA检测小鼠血清Ⅰ型干扰素IFN-α和IFN-β的产生情况。结果 HEK293T细胞中过表达METTL3后TBK1、p65以及IRF3的磷酸化减弱,VSV-G...     

炎性因子调控1型糖尿病血管内皮细胞功能的研究进展

炎性因子不仅广泛参与1型糖尿病(T1DM)生理病理进程,亦参与血管内皮屏障功能调控过程;多种炎性因子通过激活氧化应激或调节相关受体,影响胰岛素信号传导通路,导致胰岛β细胞的凋亡,以及血管内皮细胞功能障碍。本文综述了T1DM与炎性因子如白介素家族、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ干扰素(INF-γ)、转化生长因子β1(TGF-β1)、叉头转录因子p3(Foxp3)的关系,并对炎性因子凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(LOX-1)、可溶性血管细胞黏附分子(sVCAM)和活化T细胞核因子(NFAT)调控1型糖尿病血管内皮功能研究进行了回顾,展望了细胞因子免疫治疗T1DM调节血管内皮功能的可能性。     

FKBP8负调控RNA病毒早期诱导的Ⅰ型IFN信号通路

目的进一步探究VISA介导的抗病毒信号通路。方法利用免疫共沉淀、免疫印迹、双荧光素报告、qPCR等实验技术检测FKBP8在RLRs信号通路中的作用。结果我们的实验证实FKBP8与VISA、TRAF3都存在互作,且FKBP8显著地抑制RNA病毒早期诱导的干扰素启动子IFN-β和核调节因子-κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)的活性,并增强病毒的复制。进一步的研究表明FKBP8通过作用于VISA和TBK1而负调控RLR-VISA信号转导;此外,FKBP8通过干扰VISA-TRAF3的结合而负调节病毒诱导的信号通路。结论 FKBP8是RLR抗病毒先天免疫信号通路中的负调控因子。     

模式识别受体DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DAI)的免疫学研究进展

DNA感受器是一类广泛表达于固有免疫细胞的模式识别受体(PRR),通过识别病原体或异常宿主细胞DNA激活相关炎症信号通路触发固有免疫应答。DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DAI)是首个被发现的细胞质DNA感受器,在调控以干扰素诱导和程序性细胞死亡为特征的固有免疫应答中发挥重要作用。我们总结了DAI的分子特性,下游信号通路及其在抗感染免疫、肿瘤免疫和炎症性疾病中的作用及机制,并初步探讨了DAI与移植免疫的相关性,为临床治疗多种免疫性疾病提供新的靶点。     

缺氧诱导因子-1转录活性的调控

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible tactor 1,HIF-1)是缺氧活化的转录因子,在调节氧稳态、氧输送及肿瘤细胞的缺氧适应方面具有重要作用。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β组成的异源二聚体,HIF-1α为调节亚基。HIF-α的调节主要发生在转录后的蛋白修饰,包括羟化、乙酰化和磷酸化。另外,PI-3K/AKT信号通路也参与HIF-1转录活性的调节。研究HIF-1转录活性的调控对于深入了解肿瘤细胞耐受缺氧的分子机制具有重要意义。     

趋化因子受体CCR7 依赖的树突状细胞迁移的调控机制

树突状细胞(DC)是机体功能最为强大的抗原提呈细胞,不仅能够活化获得性免疫以促进机体对病原的清除,还能够诱导免疫耐受,维持免疫稳态。树突状细胞在不同免疫器官的定位及迁移是其发挥免疫功能和维持机体稳态的基础。外周的未成熟DC摄取病原体后成熟活化,上调趋化因子受体CCR7的表达。由淋巴结基质细胞所分泌的趋化因子CCL19/CCL21作用于DC表达的CCR7,促进DC向次级淋巴器官的T细胞区迁移,启动并调控T细胞介导的获得性免疫应答。CCR7信号触发一系列胞内信号通路,并受到胞内骨架系统、代谢通路及表观修饰等多种层面的调控。越来越多的研究表明DC迁移的紊乱可能导致DC在炎症部位的过度聚集及活化,引起组织过度炎症,甚至引发自身免疫性疾病。在这篇综述中,我们将讨论DC迁移过程的调控机制及其在炎症性疾病、自身免疫性疾病等免疫相关疾病中作用的研究进展。     

Toll样受体4(TLR4)的内吞通路及其调控机制研究进展

Toll样受体(TLR)是一类天然免疫受体,TLR4信号通路主要分为髓样分化因子88(My D88)依赖通路和β干扰素诱导的含TIR结构域接头蛋白(TRIF)/TRIF相关的接头分子(TRM)依赖通路,激活后分别诱导促炎因子和1型干扰素的产生,有助于机体清除病原体。但是,不受控制的TLR4激活也会导致自身免疫性疾病和炎症性疾病等。因此,TLR4表达水平的有序调控对于维持机体免疫平衡具有重要意义。TLR4在细胞中的生物合成、定位、转移和内吞等过程是决定其功能的重要环节,其中TLR4的循环和转移是一种受多种因素调控的动态的复杂过程。本文就TLR4信号通路及其内吞调控研究进展进行综述。