吲哚美辛理化性质的测定及研究pH对其经皮渗透活性的影响

目的 测定吲哚美辛(IND)的理化性质及研究pH对其经皮渗透活性的影响.方法 建立IND高效液相色谱法(HPLC)的体外分析方法,测定药物在水、不同pH缓冲液(PBS)中的溶解度;运用ACD/labs软件中的pKa DB模块计算药物分子的解离常数(pKa);摇瓶法测定药物的表观油水分配系数(logP);通过测定药物在不同溶媒中的溶解度,选择满足漏槽条件的接受液,同时选择离体豚鼠皮肤,用改良的Franz扩散池测定稳态渗透速率常数(Js)稳态渗透系数(Ps).结果 IND的pKa 为4.18,logP为4.10;IND在pH为9.0时溶解度最大,达到2428.45 mg/L;加入短分子醇类溶解度显著增大;IND的Js及Q随pH升高而增大,Ps随pH升高而降低.结论 IND为难溶性药物,pH可显著影响其溶解度;IND溶解度、pKa和logP的测定可为进一步研究IND的经皮渗透制剂提供基础.当药物在介质中饱和时,可以通过调节pH增加IND的经皮渗透速率.     

豆腐果苷理化常数的测定

目的:测定豆腐果苷油水分配系数、溶解度和pKa值等理化常数。方法:参照《中国药典》(2005版)相关方法测定豆腐果苷在不同水溶液及不同有机溶剂中的近似溶解度;采用电位滴定法测定豆腐果苷的pKa值;采用摇瓶法测定豆腐果苷在不同的pH下的表观油水分配系数。结果:豆腐果苷属微溶药物,且在乙醚、乙酸乙酯和氯仿等有机溶剂中几乎不溶;豆腐果苷显弱酸性,pKa值为5.65±0.13。豆腐果苷的表观油水分配系数随pH值的升高而降低,且符合logP=-0.0211pH-1.0174的函数关系。在生理条件pH7.4时,豆腐果苷表观油水分配系数为0.067。在(25±0.1)℃条件下,豆腐果苷真实油水分配系数为0.0834。结论:豆腐果苷是一种脂溶性较差的弱酸性微溶药物。     

黄芩苷在不同pH值缓冲液中理化常数的测定

目的考察黄芩苷在不同pH值中的平衡溶解度与表观油水分配系数,为制剂研究奠定基础。方法采用摇瓶-紫外分光光度法测定温度为25和37℃时,黄芩苷在不同pH值磷酸盐缓冲溶液中的平衡溶解度及在正辛醇/缓冲液体系中的表观油水分配系数。结果 25℃时,黄芩苷在pH=2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,6.8,7.4,8.0和9.0缓冲液中的平衡溶解度分别为0.032,0.034,0.119,0.873,3.329,12.96,11.49,4.605和11.87mg.mL-1,相应条件下表观油水分配系数(P)值分别为0.363,0.244,0.292,0.137,0.057,0.046,0.036,0.028和0.029。37℃时,黄芩苷在pH=2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,6.8,7.4,8.0和9.0缓冲液中的平衡溶解度分别为0.028,0.048,0.095,0.950,4.881,14.15,26.65,14.48和17.89mg.mL-1,相应条件下表观油水分配系数(P)值分别为0.234,0.224,0.365,0.103,0.074,0.049,0.034,0.034和0.035。结论黄芩苷的平衡溶解度在酸性及中性条件下受温度影响很小,在碱性条件下随着温度升高而增加;黄芩苷在酸性条件下的P值比在碱性条件下大,Pmax=0.363(T=25℃,pH=2),Pmax=0.365(T=37℃,pH=4),随着碱性的增加P值变化不明显,且温度对黄芩苷的P值几乎无影响。     

氧化苦参碱的理化常数

目的测定氧化苦参碱的溶解度、解离常数(pKa)、油水分配系数(P)等理化常数,指导药物剂型的合理设计。方法按《中华人民共和国药典》中溶解度的测定方法测定氧化苦参碱在不同溶剂中的近似溶解度;采用电位滴定法、分光光度指示剂法测定氧化苦参碱的pKa值;采用摇瓶法测定氧化苦参碱在不同pH下的表观油水分配系数。结果氧化苦参碱在水、0.15 mol.L-1柠檬酸、0.15 mol.L-1碳酸钠溶液、甲醇、氯仿中溶解良好,在质量分数为20%的氢氧化钠溶液、石油醚和乙酸乙酯中溶解度都很低;电位滴定法、分光光度指示剂法测得的氧化苦参碱pKa分别为6.98、6.71;氧化苦参碱表观油水分配系数随着pH值的增加而增加,其真实油水分配系数为0.2。结论氧化苦参碱是一个亲水性很强的弱碱性药物。     

睾酮经皮吸收相关理化性质及体外经皮渗透特性的研究

目的测定睾酮(testosterone,TS)的平衡溶解度、油水分配系数等理化性质,考察促透剂对其体外经皮渗透特性的影响,以指导用于女性性功能障碍治疗的睾酮涂膜剂研发工作。方法建立含量测定方法,测定睾酮在9种介质中的平衡溶解度及油水分配系数;采用体外改良扩散池法,以药物累计渗透量(Q)、经皮渗透速率(Js)、滞后时间(t)及增渗比(ER)为评价指标,考察6种促透剂对其经皮吸收的促进作用。结果睾酮在水相介质中溶解度小,PEG400可增溶作为扩散池接收介质;lg P值为3.7,为典型脂溶性药物。质量分数5%肉豆蔻酸异丙酯(IPM)的体外经皮渗透作用最为显著,增透倍数可达2.43倍,但其滞后时间相对较长;溶解能力与促透能力排序无规律性关联。结论睾酮适于构建经皮给药系统,促透剂的应用可在不同程度上影响其皮肤渗透性(提高或降低),其溶解药物能力与促透能力不成正比,以上结果可为涂膜剂处方设计提供实验基础。     

非布索坦平衡溶解度、表观油水分配系数及解离常数的测定

目的:测定非布索坦的平衡溶解度、表观油水分配系数及解离常数。方法:采用超高效液相色谱法测定非布索坦在37℃下不同pH值缓冲液中的平衡溶解度及表观油水分配系数,并分别通过平衡溶解度法及紫外吸光度法测定其解离常数。结果:非布索坦的平衡溶解度随缓冲液的pH值升高而增大,而表观油水分配系数则相应减小,当pH为7.0时,平衡溶解度为246.4 mg.L-1,表观油水分配系数为15.49;平衡溶解度法与紫外吸光度法测得的非布索坦的解离常数十分接近,分别为4.08与4.07。结论:非布索坦的溶解度较小,在酸性条件下几乎不溶,中性条件下极微溶解,碱性条件下微溶,不适合制备静注制剂,但由于其油水分配系数较高,具有较强的跨膜能力,可采用口服途径给药。     

吡罗昔康及其贴剂的体外经皮渗透性的研究

本文对吡罗昔康经由离体裸鼠皮肤的渗透性进行了测定，结果表明吡罗昔康的累积渗透量与时间存在线性关系（Ｑ＝２．２１１ｔ－１．２９，ｒ＝０．９９８），吡罗昔康在磷酸盐缓冲液（ｐＨ７．４）中经由离体裸鼠皮肤的渗透系数为７１９×１０－ｃｍ／ｓ，扩散系数为４．１６×１０－７ｃｍ２／ｓ，滞后时间为０．７２ｈ；本文另以小白鼠皮肤为渗透屏障研究了吡罗昔康贴剂的体外经皮渗透性，考察了具体外的释放行为，结果表明该贴剂体外经皮渗透为零级过程，体外释放为ｔ１／２级过程，该贴剂为皮控型局部用经皮吸收制剂。     

pH值对瑞格列奈平衡溶解度及油水分配系数的影响

目的 测定瑞格列奈在不同pH溶液中的平衡溶解度及其在正辛醇-水系统中的油水分配系数,为瑞格列奈动力学性质、新剂型设计和生物药剂学分类提供依据.方法 采用摇瓶-高效液相色谱法分别测定瑞格列奈在不同pH溶液中的平衡溶解度和正辛醇-水/缓冲液体系中的油水分配系数.结果 在37℃下,瑞格列奈在pH为1.0、2.0、3.0、4....     

镰形棘豆总黄酮理化性质及体外经皮渗透性的研究

目的 考察镰形棘豆总黄酮的溶解度、表观油水分配系数等理化常数,研究其体外经皮渗透性能,为指导其经皮给药剂型设计和制备提供参考。方法 采用紫外分光光度法测定镰形棘豆总黄酮在水及不同溶剂中的溶解度,同时测定其在正辛醇/水缓冲溶液中的P值,以大鼠离体皮肤为模型,采用双室渗透扩散装置考察其经皮渗透情况。结果 镰形棘豆总黄酮在甲醇、乙醇及pH 5.0~7.4的磷酸盐缓冲液中溶解度较好。镰形棘豆总黄酮的P值与溶液pH有一定关系,当pH值在2.5~7.4时,随着pH值的增加,总黄酮的logP值逐渐减小且基本控制在0.38~1.34之间。24 h药物累积透过量为155.44 μg/cm²,时滞为（11.52±0.95）h。结论 镰形棘豆总黄酮水溶性差,较易溶于甲醇、乙醇及pH 5.0~7.4的磷酸盐缓冲液,其皮肤透过性不高,累积透过率较低,且有一定的时滞,经皮给药剂型设计时需综合考虑以上特点。     

雷公藤甲素及其氨基葡萄糖结合物的表观溶解度、表观油水分配系数和解离常数的测定

目的 测定雷公藤甲素及其氨基糖结合物的表观溶解度、表观油水分配系数和解离常数(pKTa).方法 采用平衡溶解度法、摇瓶法测定雷公藤甲素及其氨基糖结合物的表观溶解度和油水分配系数;采用分光光度指示剂法测定雷公藤甲素-氨基糖结合物的解离常数.结果 雷公藤甲素的表观溶解度随pH的增加而增加,其表观油水分配系数随pH的增加而降低,但变化并不显著.雷公藤甲素-氨基葡萄糖结合物的表观油水分布系数随pH的增加而增加,在纯水中的表观溶解度为1.9325±0.1373 g,pKT =5.938 ±0.191.结论 雷公藤甲素是一个难溶性的亲脂性化合物,而雷公藤甲素-氨基葡萄糖结合物是一个弱碱性的亲水性化合物.     

氟非尼酮凝胶的研制及其体外透皮转运

采用HPLC法测定了25℃、100 r/min条件下平衡48 h时氟非尼酮在水性溶剂和非水溶剂中的溶解度。结果表明,氟非尼酮在水及其他水性溶剂中微溶,溶解度约为2.5 mg/ml,溶剂的pH值对溶解度影响小;氟非尼酮易溶于乙醇,可溶于聚乙二醇400、1,2-丙二醇和异丙醇,微溶于甘油。摇瓶法测得氟非尼酮的油水分配系数(logP)值为1.182,略有亲脂性。以乳猪皮肤为模型,采用改良的Franz扩散池法评价不同载药量(0.5%和1%)凝胶及溶液的经皮渗透特性。结果表明,2种载药量的氟非尼酮凝胶的经皮渗透行为均符合零级模型,1%凝胶的24 h单位面积累积渗透量(Q24h)和单位面积皮肤滞留量(Qskin)均比0.5%凝胶增加约1倍;同时,0.5%溶液的Q24h和Qskin结果介于2种载药量凝胶之间。     

蒙花苷溶解度及油水分配系数的研究

目的测定蒙花苷的溶解度及油水分配系数,为药物成药性评价及剂型设计提供依据。方法采用HPLC法测定蒙花苷在不同有机溶剂及不同pH值缓冲盐溶液中的平衡溶解度,并测定蒙花苷在高分子材料和表面活性剂中的溶解度;利用Molinspiration软件对蒙花苷的油水分配系数进行预测,并采用摇瓶-HPLC法测定药物在正辛醇-水、正辛醇-缓冲液体系中的表观油水分配系数。结果蒙花苷在水中的平衡溶解度为0.059μg/mL,在碱性溶液中的溶解度有所增加;高分子材料和表面活性剂均可增加蒙花苷的溶解度,其中HP-β-CD的增溶作用最强,可增加214.6倍;lg蒙花苷在正辛醇-水、正辛醇-缓冲盐溶液中的P值在0.50～1.04,与计算机预测值0.513一致。结论蒙花苷不溶于水,脂溶性差,通过添加辅料,其溶解性有所提高。     

吡罗昔康外用微乳的制备及其透皮吸收的研究

目的制备吡罗昔康微乳并考察其体外经皮渗透特性。方法采用Lauroglycol FCC为油相、Labrasol、Cremo-phor EL为表面活性剂、Transcutol P、乙醇为助表面活性剂,绘制伪三元相图,制备吡罗昔康O/W微乳。采用智能透皮实验仪,大鼠背部皮肤作为透皮模型,HPLC测定药物透皮浓度,研究吡罗昔康微乳的透皮特性。结果本实验中微乳较优处方含：吡罗昔康0.5%,Lauroglycol FCC10%,Labrasol、Cremophor EL、Transcutol P各13.3%及水50%,吡罗昔康渗透速率可达10.04±1.73μg/（cm2.h）。结论吡罗昔康微乳有很强的透皮能力,有望成为吡罗昔康的新型透皮给药制剂。     

石杉碱甲的解离常数、表观溶解度和表观油/水分配系数的测定

分别采用电位滴定法、平衡溶解度法和摇瓶法,测定了石杉碱甲的解离常数、表观溶解度和表观油/水分配系数.结果表明石杉碱甲为一元弱碱,解离常数pKTα为6.18±0.02.随溶液pH的增加,表观溶解度下降,而表观油/水分配系数增大.     

透皮促进剂对吡罗昔康经皮渗透的影响及吡罗昔康凝胶剂体外透皮性质评价

目的考察透皮促进剂对吡罗昔康体外经皮渗透的影响,制备吡罗昔康凝胶并评价该制剂的经皮渗透特性。方法以大鼠皮肤作为试验材料,HPLC法测定药物浓度,采用智能透皮试验仪考察吡罗昔康经皮渗透参数。结果月桂氮革酮、薄荷醇、尿素均能促进吡罗昔康的渗透,其中月桂氮革酮和丙二醇联合应用时,促透效果最好;以羟丙基纤维素为基质的吡罗昔康凝胶比以卡波姆为基质的凝胶渗透效果好。结论选用月桂氮革酮与丙二醇为透皮促进剂,以羟丙基纤维素为基质制备的吡罗昔康凝胶剂,药物的经皮渗透性最佳。     

Physicochemical characteristics and gastrointestinal absorption behaviors of S-propargyl-cysteine,a potential new drug candidate for cardiovascular protection and antitumor treatment

Abstract

1. As a potential new drug candidate for cardiovascular protection and antitumor treatment, the physicochemical properties, gastrointestinal (GI) absorption behaviors and mechanisms of S-propargyl-cysteine (SPRC) were investigated in this study.

2. SPRC exhibited favorable solubility in aqueous media. The log P and log D values were low (≤1.93?±?0.08). The pK_a in the acidic and basic regions was 2.08?±?0.02 and 8.72?±?0.03, respectively. The isoelectric point was 5.40?±?0.02. SPRC was stable in the rat GI fluids, and showed no obvious adsorption and metabolism in the rat GI tract.

3. SPRC displayed poor gastric absorption and favorable intestinal absorption in the rat in situ GI perfusion model. Absorption rate constants (k_a), hourly absorption percentage (P) and apparent permeability coefficient (P_app) of SPRC in the small intestine were ≥0.77?±?0.06?h^?1, 59.25?±?4.02% and (7.99?±?0.88)?×?10^?5?cm/s, respectively. Absorption of SPRC exhibited a certain dependence on physiological pH and absorption region. Absorption of SPRC was not inhibited by l-methionine and 2-aminobicyclo-(2,2,1)-heptane-2-carboxylic acid.

4. SPRC showed favorable oral absorption. It can be categorized as a BCS class I drug. The membrane pore transport appeared to be one of the predominant absorption modes for SPRC.     

VBE-1平衡溶解度和表观油水分配系数的测定及其酸碱稳定性的考察

目的：测定VBE-1的平衡溶解度和表观油水分配系数,并考察其酸碱稳定性,为药物的制剂设计提供实验依据。方法：采用平衡法和摇瓶法测定VBE-1在不同溶剂中的平衡溶解度以及在正辛醇-水/缓冲溶液中的表观油水分配系数,采用高效液相色谱法测定两者的浓度,并用紫外分光光度法考察VBE-1的酸碱稳定性。结果：VBE-1在PEG-400中的溶解度较大,为（677.47±48.09）g·L^-1。在pH4.0~8.0范围内,pH对VBE-1的表观油水分配系数有影响,表现出表观油水分配系数随着pH升高而降低的趋势。pH的升高会引起VBE-1颜色的改变,但此变化为可逆反应。结论：VBE-1具有一定的透过能力,可满足经皮给药的一般要求,其对pH较敏感,实验过程中应避免在强碱条件下操作。     

芦丁的溶解度及油水分配系数研究

目的研究芦丁在不同介质中的溶解度和油水分配系数,为设计芦丁渗透泵控释制剂提供基础。方法以饱和法测定溶解度,以超声振摇法测定芦丁在正辛醇和水相中的萃取平衡浓度比,计算油水分配系数（P）。结果芦丁在水中的溶解度为194.57mg/L,在2%十二烷基硫酸钠（SDS）溶液中的溶解度为863.17mg/L,在其他不同pH的磷酸盐缓冲溶液中随着pH的升高逐渐升高;油水分配系数随着pH的升高而逐渐降低。结论芦丁为难溶性药物,其溶解度和油水分配系数都与pH有一定的关系;芦丁溶解度和油水分配系数的测定可为进一步研究芦丁渗透泵片提供基础。