黄芩苷磷脂复合物固体分散体的药动学研究

摘要：目的:研究黄芩苷磷脂复合物固体分散体在体内的药动学特征。方法:分别灌胃给予SD大鼠黄芩苷、黄芩苷磷脂复合物及其固体分散体,给药剂量为70 mg·kg-1。HPLC法测定黄芩苷血药浓度,绘制药-时曲线,DAS2.0计算药动学参数。结果:黄芩苷磷脂复合物固体分散体的平均达峰浓度Cmax为2.707μg·ml-1,较黄芩苷原料药的Cmax0.745μg·ml-1与磷脂复合物的Cmax2.219μg·ml-1,差异均具有统计学意义（P<0.05或P<0.01）;黄芩苷磷脂复合物固体分散体组AUC0-t27.182 g·h·ml-1,较黄芩苷原料药的AUC0-t7.673 g·h·ml-1与磷脂复合物的AUC0-t20.188 g·h·ml-1,差异均具有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。结论:黄芩苷磷脂复合物制备成固体分散体后,黄芩苷口服生物利用度得到进一步提高。     

黄芩苷磷脂复合物抗炎时效初步研究

目的比较黄芩苷、黄芩苷磷脂复合物的抗炎时效关系。方法制备黄芩苷磷脂复合物;用二甲苯致小鼠腹部皮肤毛细血管通透性亢进炎症模型和耳肿模型;分光光度法测定腹部蓝染皮肤伊文思蓝渗出量。结果抗炎时效曲线显示黄芩苷磷脂复合物组小鼠腹部皮肤伊文思蓝的渗出量在0.5 h即与对照组有显著差异,而黄芩苷则发生在1 h左右。磷脂复合物组3 h抗炎作用达到最强,21 h内均呈现出明显的抗炎作用。而黄芩苷组在4 h时抗炎作用最大,之后抗炎作用下降,16 h后已无作用。黄芩苷组与黄芩苷磷脂复合物组在给药后2 h抗炎作用已经表现出显著的差异,磷脂复合物组强于黄芩苷组。结论黄芩苷磷脂复合物的抗炎活性明显强于黄芩苷,且作用出现更迅速、维持时间更久。     

外翻肠囊法比较黄芩苷磷脂复合物与黄芩苷在大鼠小肠的吸收

目的比较黄芩苷磷脂复合物和黄芩苷在离体小肠中累积吸收的差异。方法采用外翻肠囊法制备离体小肠吸收模型,用HPLC测定小肠吸收的黄芩苷。结果黄芩苷及黄芩苷磷脂复合物在120 min内透过肠壁的黄芩苷含量均随时间的延长而增多;黄芩苷在小肠的吸收显著多于黄芩苷磷脂复合物（P〈0.05）。结论黄芩苷在小肠的吸收量大于黄芩苷磷脂复合物,黄芩苷磷脂复合物增加黄芩苷吸收的部位不在小肠。     

黄芩苷磷脂复合物抗炎时效初步研究

目的比较黄芩苷、黄芩苷磷脂复合物的抗炎时效关系。方法制备黄芩苷磷脂复合物;用二甲苯致小鼠腹部皮肤毛细血管通透性亢进炎症模型和耳肿模型;分光光度法测定腹部蓝染皮肤伊文思蓝渗出量。结果抗炎时效曲线显示黄芩苷磷脂复合物组小鼠腹部皮肤伊文思蓝的渗出量在0.5 h即与对照组有显著差异,而黄芩苷则发生在1 h左右。磷脂复合物组3 h抗炎作用达到最强,21 h内均呈现出明显的抗炎作用。而黄芩苷组在4 h时抗炎作用最大,之后抗炎作用下降,16 h后已无作用。黄芩苷组与黄芩苷磷脂复合物组在给药后2 h抗炎作用已经表现出显著的差异,磷脂复合物组强于黄芩苷组。结论黄芩苷磷脂复合物的抗炎活性明显强于黄芩苷,且作用出现更迅速、维持时间更久。     

黄芩苷磷脂复合物在Caco-2细胞模型中的吸收机制

目的 考察黄芩苷、黄芩苷磷脂物理混合物、黄芩苷磷脂复合物在Caco-2细胞单层模型的吸收机制.方法 采用Caco-2细胞单层模型研究3种载药体系中黄芩苷由绒毛面(AP侧)到基底面(BL侧)的转运过程,采用HPLC法测定药物在BL侧的累积量,计算表观渗透系数(Papp).结果 3种体系中的黄芩苷皆以被动扩散为主要跨细胞转运方式,黄芩苷磷脂复合物中的黄芩苷Papp高于其他两组.结论 磷脂复合物可以促进黄芩苷的跨膜转运.     

黄芩苷、黄芩苷磷脂复合物与黄芩苷磷脂复合物鼻用温敏型原位凝胶的鼻黏膜渗透性研究

目的:研究黄芩苷、黄芩苷磷脂复合物与黄芩苷磷脂复合物鼻用温敏型原位凝胶的体外鼻黏膜渗透性,对黄芩苷磷脂复合物温敏型鼻用原位凝胶的处方进行筛选。方法:采用Franz扩散池法进行鼻黏膜渗透试验,高效液相色谱(HPLC)法测定接受池中药物累积渗透量。以单位面积累积渗透量(Q)和稳态透膜速率(Js)为标准考察黄芩苷、黄芩苷磷脂复合物与黄芩苷磷脂复合物鼻用温敏型原位凝胶的体外鼻黏膜渗透性,从而确定三者的体外释药曲线和对黄芩苷磷脂复合物鼻用温敏型原位凝胶处方的筛选结果。结果:各个供试药物的释药符合一级释放模型;与黄芩苷溶液比较,黄芩苷磷脂复合物能明显增加释药量和释药速率。处方二的Q和Js为3种鼻用原位凝胶处方中最高值。结论:黄芩苷磷脂复合物可明显提高黄芩苷的膜渗透性。黄芩苷磷脂复合物鼻用温敏型原位凝胶为处方二最佳,可用于鼻腔给药。     

黄芩苷脂质体、β-环糊精包合物及磷脂复合物鼻黏膜渗透性及毒性研究

为提高鼻腔给药后脑内药物浓度,本文探讨了以脂质体、β-环糊精包合物和磷脂复合物为黄芩苷载药体系的体外离体动物鼻黏膜渗透性及鼻腔毒性。采用猪、羊、兔鼻黏膜,以体外扩散池装置进行鼻黏膜渗透实验,HPLC法测定接受池中药物累积渗透量,以表观渗透系数为评价标准,考察脂质体、β-环糊精包合物及磷脂复合物载药系统对黄芩苷在离体动物鼻黏膜的透过性,从而筛选出黄芩苷经鼻给药最佳载药形式;采用在体法考察黄芩苷及其磷脂复合物对蟾蜍上颚黏膜纤毛运动的影响和大鼠鼻黏膜长期毒性。3种黄芩苷载药体系的表观渗透系数均明显高于黄芩苷（P<0.05）,滞后时间也比黄芩苷短,提示3种载药载体均可提高黄芩苷的鼻黏膜渗透性,同时磷脂复合物的表观渗透系数明显高于脂质体和环糊精包合物,表明黄芩苷磷脂复合物鼻黏膜渗透性明显优于另外两种载药体系（P<0.05）。黄芩苷磷脂复合物对纤毛运动无影响,对大鼠鼻黏膜也无明显刺激性。结果表明,磷脂复合物为黄芩苷经鼻给药最佳载药形式,能明显提高其鼻黏膜渗透性,对鼻黏膜无毒性,可用于鼻腔给药。

      

黄豆苷元磷脂复合物的制备及大鼠体内生物利用度的研究

目的制备黄豆苷元磷脂复合物并测定其在大鼠体内的生物利用度。方法以黄豆苷元与大豆磷脂的复合率为评价指标,采用单因素试验和正交设计优化制备工艺;分别测定黄豆苷元、黄豆苷元-磷脂的物理混合物及黄豆苷元磷脂复合物在水中和正辛醇中的表观溶解度;3组大鼠分别灌胃给予黄豆苷元原料药、黄豆苷元-磷脂的物理混合物及黄豆苷元磷脂复合物后,采用LC-MS/MS测定不同时间血浆中药物浓度,比较相对生物利用度。结果黄豆苷元磷脂复合物优化的制备条件为：反应溶剂为无水乙醇,投料比为1.5∶1（磷脂/药物的摩尔比）,1g·L^-1反应物浓度条件下60℃搅拌2h,结果显示：磷脂复合物在水和正辛醇中表观溶解度比原料药分别提高3.1倍和5.4倍;大鼠灌胃给予黄豆苷元和黄豆苷元磷脂复合物后,Cmax分别为（667±65）,（7509±688）ng·mL^-1,Tmax分别为（3.00±0.82）,（0.42±0.17）h,AUC0–∞分别为（8302±590）,（28870±2411）ng·h·mL^-1。黄豆苷元磷脂复合物口服生物利用度是黄豆苷元原料药的3.48倍。结论将黄豆苷元制成磷脂复合物后在水中的溶解度有所提高,在正辛醇中的溶解度有显著提高,增加了黄豆苷元在胃肠道中的吸收,明显提高黄豆苷元口服生物利用度。     

淫羊藿黄酮磷脂复合物大鼠体内药动学

目的 :研究淫羊藿黄酮及其磷脂复合物 (EFL)中淫羊藿苷在SD大鼠体内药动学。方法 :以HPLC测定法测定大鼠血中淫羊藿苷的含量 ,以同组大鼠 (8只 ,♂♀各半 )交叉灌服淫羊藿黄酮及其磷脂复合物 ,药 时曲线数据经 3P87药动学计算程序处理。结果 :分别以淫羊藿黄酮及其磷脂复合物给SD大鼠灌胃 (剂量为淫羊藿苷 10 0mg·kg-l) ,淫羊藿苷的药 时过程符合一级动力学模型 ,淫羊藿黄酮中淫羊藿苷的AUC、Cmax、Tmax分别为 (6 2 .5± 4.7)mg·h·L-1,(5 .3± 1.6 )mg·L-1,(2 .9±0 .9)h ,而EFL中的为 (15 6 .1± 2 7.2 )mg·h·L-1,(17.5± 3.5 )mg·L-1,(2 .1± 0 .6 )h ,统计结果表明AUC、Cmax之间差异有显著性。结论 :磷脂可提高淫羊藿黄酮中淫羊藿苷在大鼠体内的吸收     

六味地黄丸中马钱苷大鼠药代动力学研究

目的建立液质联用法测定大鼠血浆中马钱苷浓度的方法,研究健康大鼠灌胃六味地黄丸后马钱苷的药代动力学特征。方法 6只健康雄性Wistar大鼠,分别按10 g·kg-1灌胃给予六味地黄丸混悬液,按设定时间点采集血液样本,采用已建立液质联用法测定血浆中马钱苷浓度。采用DAS 2.0药代动力学软件计算药代动力学参数。结果马钱苷主要药代动力学参数分别为t1/2(4.398±1.633)h,Tmax(2.083±1.021)h,Cmax(369.314±53.452)ng·m L-1,AUC0~24(2 275.174±553.825)ng·m L-1·h,AUC0~∞(2 343.478±601.313)ng·m L-1·h。结论本研究建立的测定大鼠血浆中马钱苷浓度的液质联用法灵敏度高,重现性好,适于大鼠体内马钱苷血浓度测定及药代动力学研究。大鼠灌胃给予六味地黄丸后,马钱苷药时曲线呈双峰。     

不同剂量黄芩素在大鼠体内的药动学差异*

目的:比较不同给药剂量下黄芩素在大鼠体内的药动学差异。方法:采用HPLC-ECD技术,对灌胃给予黄芩素药低、中、高剂量(20,100,200 mg.kg-1)后,大鼠血浆中黄芩苷的浓度进行测定,比较了不同给药剂量下,黄芩苷的血药浓度-时间曲线图。结果:黄芩苷的血药浓度-时间曲线均存在双峰现象。黄芩素低剂量组:黄芩苷的Tm ax=1和9 h,Cm ax,1 h=3.74μg.mL-1,Cm ax,9 h=2.18μg.mL-1,AUC0~24 h=30.44μg.mL-1.h;黄芩素中剂量组:黄芩苷的Tm ax=1和13 h,Cm ax,1 h=15.32μg.mL-1,Cm ax,13 h=6.76μg.mL-1,AUC0~24 h=123.77μg.mL-1.h;黄芩素高剂量组:黄芩苷的Tm ax=1.5和9 h,Cm ax,1.5 h=14.63μg.mL-1,Cm ax,9 h=10.92μg.mL-1,AUC0~24 h=149.63μg.mL-1.h。与低剂量(20 mg.kg-1)相比,中、高剂量组的剂量分别增加了4和9倍,但AUC0~24值仅提高了3.1和4倍。结论:黄芩素给药剂量在20~100 mg.kg-1间,代谢产物黄芩苷的药动学行为呈线性关系;黄芩素给药剂量在100~200mg.kg-1间,黄芩苷的药动学行为呈非线性关系。     

黄芩苷灌胃给药经兔眼血-房水屏障的通透性

目的:研究黄芩苷灌胃给药经兔眼血.房水屏障的通透性.方法:建立测定黄芩苷兔眼房水和血浆药物浓度的HPLC方法,色谱条件:Diamonsil C18色谱柱(200 mm×4.6 mm,5 μm);流动相为甲醇-0.2%磷酸溶液(47:53);流速为1.0 mL·min-1;检测波长为279 nm;柱温为35 ℃;以对二甲氨基苯甲醛为内标物.健康纯种日本长耳白兔单剂量灌胃黄芩苷80 mg·kg-1后,比较不同时间兔眼房水和血浆药物浓度,绘制药物浓度-时间曲线,用3p87药动学软件计算黄芩苷在房水和血浆中的药动学参数.结果:在本色谱条件下,黄芩苷在房水和血浆中的线性范围分别为0.02～0.25和0.012 5～24.0 mg·L-1,相关系数(r)分别为0.996 8和0.998 2.黄芩苷在房水中的AUC0～12h显著低于血浆[(0.639±0.067) vs (80.1±2.1)h·mg·L-1,P<0.01],各个时间点比较,黄芩苷在房水中的质量浓度均显著低于其血浆中的质量浓度(P<0.01).结论:黄芩苷经灌胃给药较难通过血-房水屏障进入眼内.     

鼻用黄芩苷磷脂复合物原位凝胶对鼻黏膜的毒性研究

目的 评价黄芩苷磷脂复合物原位凝胶经鼻给药的鼻黏膜毒性.方法在体蟾蜍药物对纤毛运动的影响,用溶血实验考察药物对生物膜的作用.结果黄芩苷磷脂复合物原位凝胶对蟾蜍鼻纤毛的运动几乎无影响,纤毛运动时间相对百分率约90.1%,并不产生溶血反应.结论黄芩苷磷脂复合物原位凝胶鼻腔给药无明显毒性,经鼻给药的开发是可行的.     

野黄芩苷对Caco-2细胞中P-gp蛋白表达及活性的影响

目的:研究野黄芩苷对Caco-2细胞中P-糖蛋白(P-gp)表达及活性的影响。方法:野黄芩苷(25,50及100μmol·L-1)与Caco-2细胞共孵育24 h,48 h及72 h后,通过western blot方法检测野黄芩苷对Caco-2细胞中P-gp蛋白表达的影响;通过罗丹明123转运试验,测定罗丹明123在Caco-2细胞内的累积量变化,以考察野黄芩苷对P-gp活性的影响。结果:野黄芩苷对Caco-2细胞中P-gp蛋白表达具有诱导作用,孵育24 h后,野黄芩苷(25,50及100μmol·L-1)对P-gp蛋白的上调倍数分别为2.34,2.65,2.00;孵育48 h后,野黄芩苷上调P-gp蛋白表达2.70,4.66,3.13倍;孵育72 h后,野黄芩苷(25,50及100μmol·L-1)对P-gp蛋白的上调倍数分别为2.82,2.62,1.84。野黄芩苷上调Caco-2细胞中P-gp蛋白表达的同时增加P-gp外排泵活性,孵育24 h后,野黄芩苷(25,50及100μmol·L-1)降低胞内罗丹明123累积量至70.6%,66.6%,76.6%;孵育48 h后,胞内罗丹明123累积量降低至55.6%,37.5%,65.2%;孵育72 h后,胞内罗丹明123累积量降低至45.5%,53.9%,60.3%。结论:野黄芩苷诱导Caco-2细胞中P-gp的蛋白表达,并能增加P-gp外排泵活性。     

黄芩苷滴丸的体内药动学研究

目的:研究黄芩苷滴丸中黄芩苷在兔体内的药动学变化。方法:采用高效液相色谱法测定血清中的黄芩苷滴丸中黄芩苷及在兔体内的药动学参数。结果:血清药物浓度在1.5~50mg·L-1范围内线性关系良好,体内药动学呈一级吸收的二室模型。结论:该方法操作简便、准确灵敏、重现性好,可用于黄芩苷滴丸在家兔体内的药动学研究。     

感咳双清胶囊中黄芩苷在中国健康志愿者体内的药动学研究

目的:研究感咳双清胶囊中黄芩苷在中国健康志愿者体内的药动学。方法:8名健康志愿者单次口服1.8g感咳双清胶囊,采用高效液相色谱法检测血药浓度,应用DAS软件计算药动学参数。结果:口服1.8g感咳双清胶囊的主要药动学参数分别为t1/2z=(3.304±0.614)h;tmax=(8.0±0.0)h;Cmax=(2.214±0.363)mg·L-1,AUC(0～24)=(18.914±4.064)mg·h·L-1;AUC(0～∞)=(19.291±4.110)mg·h·L-1。其动力学过程符合二室模型。结论:黄芩苷在体内吸收和消除较慢,达tmax所需时间长。     

阿司匹林磷脂复合物自微乳在大鼠体内的药动学及生物利用度研究

目的:研究阿司匹林磷脂复合物自微乳在大鼠体内的药动学行为及生物利用度。方法:将12只SD大鼠随机分为阿司匹林混悬液组(10 mg/kg)和阿司匹林磷脂复合物自微乳组(10 mg/kg),每组6只。各组大鼠分别ig给药,并于给药前及给药0.083、0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0 h后于颈静脉采血0.6 mL。采用高效液相色谱法测定2组大鼠血浆中水杨酸的浓度,并采用DAS 2.0药动学软件计算药动学参数和相对生物利用度。结果:阿司匹林混悬液和阿司匹林磷脂复合物自微乳在大鼠体内的药动学过程均符合一室模型。水杨酸在阿司匹林混悬液组和阿司匹林磷脂复合物自微乳组大鼠的c_(max)分别为(1.904±0.208)、(6.457±1.091)μg/mL,AUC_(0-12 h)分别为(12.860±1.327)、(47.270±12.860)μg/(h·mL),t_(max)分别为(2.167±0.983)、(0.917±0.540)h。与ig阿司匹林混悬液比较,ig阿司匹林磷脂复合物自微乳在大鼠体内水杨酸的c_(max)、AUC_(0-12 h)均显著增加(P<0.01),t_(max)显著减小(P<0.05),相对生物利用度为367.57%。结论:阿司匹林制成磷脂复合物自微乳后可提高水杨酸在胃肠道的吸收,相对生物利用度较高。     

茴三硫磷脂复合物的制备及其体内外评价

目的制备茴三硫磷脂复合物,对比评价茴三硫磷脂复合物和市售胶囊在大鼠体内的药动学特征及口服生物利用度。方法采用溶剂挥发法制备茴三硫磷脂复合物,并对复合物进行红外、体外溶出度及体外消化实验的考察;SD大鼠口服分别给予茴三硫磷脂复合物和市售胶囊后,采用RP-HPLC法检测不同时间大鼠体内茴三硫及其代谢物对羟基茴三硫的浓度,通过DAS2.0程序计算药代动力学参数。结果红外图谱验证了复合物的形成;与市售制剂相比,形成的磷脂复合物改善了药物的溶出,降低了药物在模拟消化液中的沉淀率,提高了药物的溶解度;以茴三硫市售胶囊做参比制剂,口服茴三硫磷脂复合物后原型物与代谢物的主要药动学参数均发生一定程度改变;其中磷脂复合物的原型物与代谢物的AUC0-∞分别为1 270.08μg.h.L-1和4 001.31μg.h.L-1,而市售胶囊分别仅为573.21μg.h.L-1和1 348.64μg.h.L-1。结论将茴三硫制备成磷脂复合物后,可以改善药物的口服吸收,显著提高茴三硫的口服生物利用度。     

微粉硅胶对固体自微乳化给药系统小肠吸收的影响

固体载体对固体自微乳化给药系统(solid self-microemulsifying drug delivery systems,S-SMEDDS)的体内外性质有重要影响。本文探讨微粉硅胶对S-SMEDDS药物吸收的影响,为选择适宜固体载体提供依据。通过研究微粉硅胶对小肠脂解和S-SMEDDS体外释放的影响,并采用新型体外脂解-吸收模型研究微粉硅胶对S-SMEDDS离体小肠吸收的影响。结果发现微粉硅胶既能提高脂解速率,增加脂解后水性分散相中药物分配,促进药物吸收;又会延缓S-SMEDDS体外释药,影响药物的吸收速度;最终导致对S-SMEDDS的离体小肠吸收没有显著性影响。而且微粉硅胶对脂解和释药的影响都与其用量有关,这提示微粉硅胶适合作为S-SMEDDS的固体载体,其用量需要进一步筛选优化。     

磷脂对自微乳口服吸收、淋巴转运和体外特征的影响

目的以黄芩素为模型药物制备自微乳(SMEDDS),考察磷脂作为联合乳化剂对SMEDDS乳化、体外释放、体内胃肠吸收以及淋巴转运的影响。方法本研究以油酸乙酯为油相,吐温-80/磷脂为联合乳化剂,Transcutol HP为助乳化剂,构建黄芩素自微乳(BA-PC-SMEDDS),对乳化效率、粒径、Zeta电位、长期储存稳定性、大鼠体内药代动力学和淋巴转运等特征进行考察,并与处方中不含磷脂的传统自微乳(CBA-SMEDDS)进行比较。结果当磷脂作为联合乳化剂时,自微乳的长期储存稳定性提高,药物析出现象得到抑制。BA-PC-SMEDDS口服吸收后的AUC_0～_t为CBA-SMEDDS的1.37倍,淋巴转运程度从56.2%提高到68.6%。结论综上所述,处方中使用磷脂作为联合乳化剂,有利于改善SMEDDS的稳定性,提高难溶性药物的口服吸收,且对淋巴转运有促进作用。