非线性混合效应模型法估算癫(间)患者苯妥英群体药物动力学参数

目的 应用非线性混合效应模型法(NONMEM),估算癫癇患者苯妥英群体药物动力学参数,考察各因素对最大消除速率常数Vm(mg·d-1)及米氏常数Km(mg·L-1)的影响。方法 回顾性搜集56例门诊及住院癫癇患者服用苯妥英钠日剂量和血药浓度数据96对,并运行SAS程序进行计算。结果 患者的性别、年龄、体重、合并用药等对药物动力学参数均无显著性影响,Vm=(522.40±10.25)mg·d-1(513.14～630.63 mg·d-1),Km=(11.05±9.62)mg·L-1(1.90～34.83 mg·L-1)。血药浓度预测值与实测值相关性良好。结论 用非线性混合效应模型法估算癫癇患者苯妥英群体药物动力学参数方法可靠,值得推广。     

NONMEM法优化苯妥英个体用药方案

目的:用NONMEM-POSTHOC法优化苯妥英(PHT)个体用药方案.方法:一步法分析临床常规监测的219例门诊癫痫病人PHT的每日剂量-稳态血药浓度数据361对(其中回顾性收集161例258对,前瞻性收集58例103对)的群体药代动力学参数.结果:群体典型病人(体重60kg,年龄≥15a,未合并用苯巴比妥、安定或氯硝安定)的Vm为433 mg·d-1,Km为5.84(mg·l-1).体重对Vm的调整值为WT/60的0.56次方,合并用药时Vm增加7.7 mg·d-1,年龄<15a时Km下降6%.以POSTHOC子模块进行Bayesian反馈,219例回顾性检验结果为:剂量估算误差为13.54±4.17 mg·d-1和5.31±1.62%,浓度估算误差为1.46±0.82mg·l-1和10.22±5.46%.54例因浓度未达到治疗窗或疗效不佳而调整剂量的前瞻性检验结果为:测定浓度与预测浓度的误差为0.97±0.31mg·l-1和6.82±2.12%.结论:NONMEM法能较好地应用于PHT的个体化给药.     

儿童丙戊酸群体药动学

目的:研究仅有临床稀疏数据的儿童丙戊酸群体药动学.方法:收集667例儿童癫痫患者的常规治疗药物监测资料,将794对血药浓度-时间数据利用群体药动学理论经CPKDP程序处理,提取儿童群体药动学参数,再经Bayesian反馈法及二步迭代计算出儿童个体药动学参数.结果:儿童丙戊酸群体药动学主要参数Ke、Vm、CL在单用丙戊酸组分别为(4.5±2.2)h-1、(1.4±0.5)L·kg-1和(14.5±4.3)mL·h-1·kg-1;在合并其他抗癫痫药物时分别为(7.3±3.4)h-1、(1.4±0.6)L·kg-1、(24.8±9.3)mL·h-1·kg-1.预测浓度和实测浓度显著相关;合并PB、PTH、CBZ、CNP对丙戊酸的药动学有显著影响.结论:本研究对儿童丙戊酸给药方案个体化提供有价值的参考依据.     

基于Excel软件的静脉滴注给药(一级并行)米氏消除药动学方程的数值解

目的获得静脉滴注给药时(一级并行)米氏消除药物的血药浓度近似解.方法根据四阶龙格-库塔算法,采用Excel软件编写(一级并行)米氏消除药动学方程数值解的表格程序.结果输入药动学参数(Vm,Km,Vd,ke)后,Excel表格输出任一次给药后某时刻的预期血药浓度.结论这一表格程序是静脉滴注给药(一级并行)米氏消除药动学方程一种可靠的数值解法.     

贝叶斯法估算丙戊酸药动学参数及个体化给药

目的:采用癫痫患者丙戊酸群体药动学参数结合贝叶斯(Bayesian)法估算癫痫患者丙戊酸的个体药动学参数;制定或优化欲达预期血药浓度所应实施的给药方案,使癫痫患者丙戊酸给药有效、合理、毒副作用小.方法:癫痫患者口服丙戊酸达稳态,取其每天早晨服药前10 min血样57人次,用荧光偏振免疫法(Fluorescence Polarization Immunoassay,FPIA)测得血清中丙戊酸和游离丙戊酸血药浓度谷值.用Bayesian法估算其药动学参数,并用逐步回归法分析个体的性别、年龄等18种因素对其药动学参数的影响.结果:按口服一房室一级吸收和消除的开放模型用Bayesian法估算得丙戊酸药动学参数清除率CL,平均值为(8.7±0.6)mL·h-1·kg-1,逐步回归方程:CL(mL·h-1·kg-1)=3.972 1.631X5 1.608X11;稳态血药浓度谷值Cp0逐步回归方程:Cp0(mg·L-1)=57.58-0.71X4-12.145X5 2.705X7 0.403x17.式中X4表示体重(kg),X5表示身高(cm)体重(kg)比,X7表示每日每千克体重的给药剂量(mg·d-1·kg-1),x11表示当合并用苯妥英钠时系数为1,否则为0,x17表示血清肌酐(μmol·L-1).实测丙戊酸稳态血药浓度谷值(52.4±5.4)mg·L-1与估算值(53.5±5.2)mg·L-1间差异无统计学意义,P＞0.05.结论:可采用Bayesian法估算癫痫患者丙戊酸动力学参数和进行个体化给药的拟定或调整给药方案.     

注射用双黄连对兔体内茶碱药物动力学参数的影响

目的:探讨注射用双黄连对兔体内茶碱药物动力学参数的影响.方法:取家兔8只,采用自身对照法.首先静注氨茶碱注射液10 mg·kg-1,6 d后静注注射用双黄连196 mg·kg-1,qd,联用4 d,于第4天同时给予氨茶碱10 mg·kg-1,用TDx测定茶碱血清浓度,计算机拟合房室模型并计算药动学参数.结果:氨茶碱的药-时曲线符合一室模型.合用注射用双黄连前后,茶碱半衰期、消除速率常数、消除率、曲线下面积及表观分布容积均无显著变化(P＞0.05).结论:注射用双黄连对家兔体内氨茶碱药动学参数影响甚少,两药合用可能是安全的.     

吲哚美辛脂质体滴眼液在家兔眼内的药动学

目的:研究吲哚美辛脂质体滴眼液在家兔眼内的药动学过程,为临床应用提供依据和参考.方法:以市售吲哚美辛滴眼液为参比制剂,采用高效液相色谱法(HPLC)测定两种制剂在用药后不同时间家兔房水中的药物浓度,按单剂量方案进行研究并计算药动学参数.结果:两药在家兔眼内均为一室模型,受试药物主要药动学参数为:Tmax=0.204 5 h;Cmax=1.518 7 mg·L-1:AUC=1.981 7 mg·L-1·h.参比药物为:Cmax=0.388 1 mg·L-1,Tmax=0.798 1 h,AUC=0.858 5 mg·L-1·h.结论:与吲哚美辛滴眼液相比吲哚美辛脂质体滴眼液眼内生物利用度提高2.3倍.     

磷苯妥英钠注射液人体药代动力学研究

目的：研究健康受试者单次静脉滴注不同剂量磷苯妥英钠注射液后磷苯妥英及其活性代谢物苯妥英的体内药动学特征。方法：24名健康受试者分别接受静脉滴注600 mg和900 mg剂量的磷苯妥英钠注射液,HPLC法测定血药浓度,使用DAS2.0软件计算药动学参数。结果：受试者静脉注射600 mg和900 mg剂量磷苯妥英钠注射液后磷苯妥英主要药动学参数Cmax分别为（89.3±14.9）、（110.5 ± 17.2）mg？L-1;Tmax分别为（0.46 ± 0.08）、（0.46 ± 0.08）h;AUC0-t分别为（56.5 ± 11.3）、（71.2 ± 13.8） mg？h？L-1;苯妥英主要药动学参数Cmax分别为（8.36 ± 0.92）、（11.98 ± 1.07）？L-1;Tmax分别为（1.1 ± 0.3）、（1.3 ± 0.3）h;AUC0-t分别为（222.7 ± 47.8）、（355.9 ± 72.6）mg？h？L-1。结论：单次静脉滴注600 mg-900 mg剂量范围内的磷苯妥英钠注射液,其母药磷苯妥英及其活性代谢产物苯妥英的药动学特征均符合1级动力学。磷苯妥英钠注射液在中国人体内的药动学行为与外国文献报道基本一致。     

示踪研究法测定体内药物的K_m和V_(max)

药物代谢的米氏常数K_m和酶系统的最大速率V_max值对于了解药物(特别是具有剂量依赖药动学性质的药物)的临床药动学性质和剂量范围至关重要.本文讨论的方法是用Michaelis-Menten方程的变式和在两个完全不同的血药浓度时示踪研究所得数据来测定体内药物的K_m和V_(max)值.作者用已知具有剂量依赖药动学性质的苯妥英(PHT)进行人体内的示踪研究.6名患者在用300～500mg/d治疗癫痫前(0周组)和12周后(12周组)静注150mg示踪剂量的苯妥英钠.0周组的示踪剂量未标记,12周组的示踪剂量用稳定同位素〔~(13)C,~(15)N_2〕标记.每次注射后48h内取血样11次,标记和未标记药物的血药浓度用GC-MS法测定.血药浓度与时间的关系用迭代非线性最小二     

替硝唑结肠定位肠溶片的人体药动学研究

目的:研究替硝唑结肠定位肠溶片在健康受试者中的药动学特征.方法:对8例健康男性受试者接受单次口服2 000mg替硝唑结肠定位肠溶片后的药动学进行了研究.采用HPLC法测定血浆中药物浓度.结果:经3P87/3P97药动学计算程序处理拟合,数据符合口服给药一室开放模型,其药动学参数分别为:Tmax=(12.5±1.8)h,Cmax=(29.8±8.2)mg·L-1,AUC0～t=(1050.1±92.2)mg·h·L-1.结论:本试验提供了替硝唑结肠定位肠溶片的药动学参数,为临床应用提供了依据.     

茴拉西坦在老年痴呆患者体内的药动学

目的:研究茴拉西坦在老年痴呆患者体内的药动学.方法:8名老年痴呆患者单剂量口服400 mg茴拉西坦胶囊,采用高效液相色谱(HPLC)法测定血浆中茴拉西坦的主要活性代谢产物对甲氧基苯甲酰氨基丁酸(ABA)的血药浓度,用药理学计算软件DAS Ver 1.0计算药动学参数.结果:老年痴呆患者口服茴拉西坦胶囊后血药浓度-时间曲线符合一室模型,主要药动学参数t1/2ke,Tmax,Cmax,AUC0-∞,AUC0-t分别为(76.6±51.0)min,(62.6±30.1)min,(16.4±6.4)mg·L-1,(2 054.2±951.0)mg·L-1·min,(1 815.7±881.3)mg·L-1·min.结论:茴拉西坦在老年痴呆患者体内比健康志愿者代谢变慢,且存在较大的个体差异,临床用药应适当调整剂量.     

脉络宁注射液在兔体内的药动学研究

目的:研究新西兰大耳白兔静脉注射脉络宁注射液后的药动学.方法:4只健康新西兰大耳白兔耳缘静脉注射脉络宁2 mL·kg-1后用高效液相色谱法(HPLC)双波长同时测定血浆中绿原酸、肉桂酸和咖啡酸的浓度,以DAS程序分别计算3个分析物的药动学参数.结果:绿原酸的主要药动学参数:最佳房室为二室,W=1,V=1.45 L,t1/2β=14.1 min,CL=5.21×10-2 L·min-1;肉桂酸的主要药动学参数:最佳房室为二室,W=1/cc,V=28.2 L,t1/2β=81.1 min,CL=1.65×10-1 L·min-1;咖啡酸的主要药动学参数:最佳房室为二室,WV=1/cc,V=6.16 L,t1/2β=51.4 min,CL=6.65×10-2 L·min-2.结论:在选定的色谱条件下3个分析物与内标及血浆杂质分离良好,定量限低,重复性好,准确度高.首次报道的药动学参数为下一步的临床药动学研究提供参考依据.     

盐酸莫西沙星片在健康志愿者体内两种条件下的药动学研究

目的 研究盐酸莫西沙星片在健康志愿者体内两种条件下的药动学.方法 采用随机交叉自身对照试验设计,24名健康男性志愿者随机交叉单剂量空腹(或餐后)口服400 mg盐酸莫西沙星片.采用HPLC-UV法测定受试者血浆中莫西沙星的浓度,计算药动学参数,评价制剂在两种条件下的药动学行为.结果 空腹条件下,盐酸莫西沙星片的主要药动学参数为:Tmax =1.55 ±0.96 h,Cmax=3.45±0.88 μg·mL-1,AUC0-t=58.77±13.02 μg·mL-1·h,AUC0-∞=60.50±13.71 μg·mL-1·h;餐后条件下,盐酸莫西沙星片的主要药动学参数为:Tmax =2.66±1.48 h,Cmax=3.16±0.70 μg·mL-1,AUC0-t=57.01±9.95μg· mL-1·h,AUC0-∞=59.00± 10.60 μg·mL-1· h.结论 餐后与空腹条件相比,除了Tmax有所延迟外,其余药动学参数均无太大差别,表明食物可能会减缓盐酸莫西沙星的吸收.     

苯妥英体内代谢非线性动力学观察与分析

对50名癫痫患者进行了苯妥英(DPH)血清浓度监测,有117人次(57.9%)稳态浓度(C_(SS)~(min)在7—20μg/ml范围内,其中按4—8 mg/kg/day给药有97次,占82.9%。从非线性动力学研究表明,DPH的最大消除率(Vm)为3.9—17.4mg/kg/day,米氏常数(km)为1.3—26mg/L,个体间变化很大。其消除半衰期(t_(1/2)随剂量而变化,C_(SS)~(min)为2—20μg/ml时,t_(1/2)可由16.9变到54.8hr~-。初次接受DPH治疗者应按4—8mg/kg/day给药,剂量调整限于50mg/day以内。     

Bayesian法估算丙戊酸动力学参数

目的采用丙戊酸(VPA)群体药动学参数结合Bayesian法估算癫疒间患者VPA的个体药动学参数。方法60例癫疒间患者口服VPA达稳态,取其每天早晨服药前10 min血样,用荧光偏振免疫法(FPIA)测得血清中VPA血药浓度谷值。用Bayesian法估算其药动学参数,并用逐步回归法分析个体的性别、年龄等18种因素对其药动学参数的影响。结果按口服一级吸收和消除的一房室开放模型用Bayesian法计算得VPA药动学参数清除率CL为(8.98±2.50)mL.h-1.kg-1,逐步回归CL方程:CL=5.858+1.423X5+1.593X11,式中X5表示身高(cm)体重(kg)比,X11表示当合并用苯妥英钠时系数为1,否则为0。估算的个体稳态VPA血药浓度谷值平均为(54.19±20.50)mg.L-1,实测结果平均为(53.58±20.85)mg.L-1,估算结果与实测结果之间无显著性差异(P>0.05)。结论可采用Bayesian法估算癫疒间患者VPA动力学参数CL和预测癫疒间患者个体稳态VPA血药浓度谷值;当癫疒间患者身高体重比增加或合并使用苯妥英时VPA动力学参数CL增加。     

盐酸莫西沙星片在健康人体的药动学研究

目的：研究盐酸莫西沙星片在中国健康人体内的药动学,为临床用药提供参考.方法：10名健康志愿者单剂量口服400 mg盐酸莫西沙星片后,HPLC-UV法测定血浆药物浓度,采用F检验结合AIC判断法进行房室模型判别,用DAS软件进行数据处理,采用房室模型法评估药动学参数.结果：最佳房室模型为二房室模型,主要药动学参数如下：Cmax=（3.06±0.42）mg·L-1,tmax=（1.75±0.76）h,t1/2β=（11.38±1.80）h,AUC0-t=（32.45±6.48）mg·h·L-1,AVC0-∞=（40.63±8.40）mg·h·L-1,V1/F=（116.58±31.91）L,CL=（10.16±1.72）L·h-1.除2例受试者出现可耐受的胃肠道不适外,无其他明显不良反应发生.结论：中国健康志愿者单剂量口服莫西沙星片后,耐受性良好,药动学参数与国外人体药动学参数基本一致,1日1次单次给药可迅速达到并维持有效血药浓度.     

硫酸茚地那韦的人体药动学

目的:研究硫酸茚地那韦胶囊在健康受试者中的药动学特征.方法:对10名健康男性受试者接受单次口服800 mg硫酸茚地那韦胶囊后的药动学进行了研究.采用HPLC法测定血浆中药物的浓度.结果:经DAS ver 1.0药动学计算程序处理拟合,数据符合口服给药一室开放模型,其药动学参数分别为:tmax为(0.55±0.11)h,t1/2a为(1.03±0.19)h,Cmax为(18.4±4.8)mg·L-1,用梯形法计算所得的AUC0-t为(34.9±14.2)mg·L-1·h.结论:为临床用药提供参考资料.     

加替沙星在人体内的药动学和血药浓度测定

目的:用HPLC-紫外法测定人体内加替沙星的血药浓度和药动学.方法:用HPLC-紫外法测定加替沙星的血药浓度,10名男性受试者口服单剂量400 mg加替沙星片后,研究人体内药动学.结果:HPLC-紫外法测定检测波长293 nm,血浆标准曲线回归方程:Y=0.590C 0.061,r=0.9998.检测浓度范围:0.057～5.22 mg·L-1,相对回收率在97.12%～102.56%之间,日内、日间RSD均在15%以内.10名男性受试者口服单剂量400 mg加替沙星,药时曲线符合二房室模型,主要药动学参数Tmax为1.97 h,Cmax为3.01 mg·L-1,t1/2(β)为9.83 h,AUC为28.77 mg·h·L-1,与国外文献基本一致.结论:HPLC-紫外法测定加替沙星血药浓度,操作简便易行,重现性好,符合血药浓度监测及人体内药动学研究要求.     

葛根素在大鼠体内的药动学研究

目的研究葛根素在大鼠体内的药动学。方法对大鼠灌胃给药,高效液相色谱（HPLC）法测定葛根素的血药浓度,用DAS2．1．1数据处理软件计算药动学参数。结果葛根素在0．10—10．00mg·L^-1范围内线性良好（r=0．9995）。主要药动学参数如下：t1／2α=（0．549±0．397）h,t1／2β=（9．751±4．585）h,CL/F=（32．937±12．695）L·h^-1·kg^-1,Cmax=（0．545±0．051）mg·L·-1,tmax=（0．799±0．183）h,AUC=（3．384±1．166）mg·L^-1·h^-1。结论建立了HPLC法测定葛根素血药浓度的方法,适用于葛根素的药动学研究,为合理利用葛根素提供参考。     

411例肾移植患者口服环孢素A群体药动学研究

目的:考察肾移植患者口服环孢素A的群体药动学特征。方法:用NONMEM软件,针对411例门诊肾移植患者(建模组274例,验证组137例)的1 122个时间数据进行群体药动学体内分析。结果:群体最大消除常数典型值(Vm)为:Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY／800)θ4·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ7·(ALB／40)θ10·(DB／5)θ11·(ALT／20)θ13·(TG／1．8)θ15·θ16(AST>50),或Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY／800)θ4·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ7·(ALB／40)θ10·(DB／5)θ11·(ALT／20)θ13·(TG／1．8)θ15(AST≤50);米氏常数Km(μg·L-1)=θ2·(DOSE／200)θ3·(DAY／800)θ5·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ9·(CR／110)θ12·(ALT／20)θ14;Vm和Km的个体间变异分别是25．4和14．2;个体自身的变异是18．7。结论:肾移植患者每日口服环孢素剂量和术后时间对米-曼氏模型参数影响较大,用群体药动学模型分析常规监测数据可为临床患者提供用药依据。