新的1—特丁基—7—取代氟吡酮酸的合成和构效关系

自萘啶酸发现以来,已经合成了大量的6-氟吡酮酸类化合物,其中几个7位带有哌嗪取代基的成为良好的抗菌剂。如氟哌酸、氟啶酸、环丙氟哌酸、氟嗪酸和双氟哌酸(Difloxacin)。这些吡甜酸类抗菌剂的1位取代基不同。最近已经报道在吡酮酸的1位可能取代基中,特丁基(化合物7a和7b)取代增加了抗菌活性,特别是抗革兰氏阳性菌的活性。本文报道7-(取代氨基)-6-氟-1-特丁基-1,4-二氢喹诺酮和1,8-萘啶-3-羧酸衍生物     

喹诺酮类抗菌剂N1位新的定量构效关系

由于喹诺酮类药物(如图1之结构式1所示)抗菌活性强,且口服有效,而引起人们极大的兴趣。然而,当许多优秀抗菌剂被开发(图1)的同时,只发表了少数几篇有关构效关系的文章。一般认为6位氟取代是所有最强抗菌剂的共同特点。对许多R_7取代物进行研究,活性变化较大,然而,Koga,Matsumoto及作者的系统研究清楚表明,R_7为五员或六员环时活性较好。关于R_8的研究很少。喹诺酮类的早期发展阶段,对1位为低级烷基及简单芳基取代的许多化合物进行了研     

7—氮杂环丁烷基喹诺酮类的合成与构效关系

自从30年前发现萘啶酸以来,喹诺酮已成为一类重要的化疗制剂。近年来,通过化学修饰,成功地制备并试验了大量新化合物,其中许多化合物是有用途的抗菌剂,正在作深入的研究或已经上市。大多数化合物含有7-哌嗪基或7-吡咯烷基,前者使化合物体外抗革兰阴性菌的活性显著增强。后者通常也使抗菌活性全面增强。 作为对7-位系列取代基研究的继续,我们通过引入氮杂环丁烷基作为环胺取代基,扩展了在7位进行的化学修饰。 尽管已有几例C-7位为氮杂环丁烷基喹诺酮的报道,但至今为止,既没有氮杂环丁     

恩诺沙星噁二唑类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的寻找氟喹诺酮由抗菌活性转化为抗肿瘤活性的结构修饰策略。方法用噁二唑杂环作为恩诺沙星(化合物1)C-3羧基的等排体,设计合成了12个新的噁二唑类目标化合物(3a-3l),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物(1)的活性。构效关系表明,苯环带羟基或氟原子或磺酰胺基化合物的活性强于其他取代基化合物的活性,其活性与对照阿霉素的活性相当。结论氟喹诺酮C-3羧基并非是喹啉酮羧酸类抗肿瘤活性所必需的药效团,用噁二唑杂环替代可显著提高其抗肿瘤活性。     

洛美沙星

洛美沙星(Lomefloxacin.LFLX)是日本北陆制药公司所研制,北陆制药公司与盐野义制药公司共同开发的以喹啉环作母核的新喹诺酮类口服抗菌剂。LFLX 化学结构如附图,其喹啉环的6位和8位上有氟原子,7位上有3-甲基-哌嗪基。LFLX 在喹啉环的6位上引入氟原子,对革兰氏阳性菌的抗菌谱扩大,抗菌活力增强。8位上引入氟原子,7位哌嗪基的3位上引入甲基后,     

萘啶酸类抗菌剂的定量构效关系（下）

(二)B组对于一系列吡咯烷基取代的化合物(表七:B15A、B18A、B22A、B23A、B24A),6位氟和氰基的引入对测试的所有菌的活性都增加,而引入其它取代基则活性消失,尤其是对革兰氏阴性菌。对哌嗪和N-甲基哌嗪取代的衍生物(B和C系列的化合物B15、B18、B22、B23、B24),6位引入取代基后对革兰氏阳性菌和阴性菌的活性趋于增强。6位氢被卤素特别是氟取代后,抗菌活性显著增加。实际上对于该系列,此变化对活性的影响总体上远比7位取代基的影响显著得多。对该组化合物(表七)进行QSAR分析,     

7—（取代氮杂茂）喹诺酮类抗菌剂的合成及其抗菌活性

自从1962年Lesher等人第一次报道萘啶酸作为抗菌剂以来,合成了许多含吡啶羧酸(PCA抗菌剂)的类似物。在这些化合物中,已发现rosoxacin(1)有较高的抗菌活性,动物口服后有良好的生物利用度。其结构是在1-乙基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(喹诺酮)的7位上有杂原子取代基(4-吡啶基)。     

5-取代6,8-二氟喹诺酮及Sparfloxacin的合成和构效关系

近几年,人们不断致力于合成喹诺酮类抗菌剂,以期寻找到新的药物。在由1所示的喹诺酮类通式中,迄今成功的化学修饰当属在 C-1位是乙基、氟乙基、环丙基、氟取代苯基和甲氨基,C-6位为氟,C-7位是4-吡啶基、1-哌嗪基和3-氨基-1-吡咯烷基,C-8位是氟或氯,以及 N-1-C-8位是-CH     

6,8-二氟喹诺酮类抗菌药物的构效关系研究

研究了10个6，8－二氟喹诺酮类抗菌药在N1和C7位取代基的结构与抗菌活性的关系。结果表明，N1取代基除了必须符合适当的STERIMOL长度外，还要有一定的脂溶性；C7位取代基主要是脂溶性因素影响化合物的抗菌活性。     

新型氟喹诺酮类衍生物的设计合成及其体外抗菌活性的初探

目的 设计、合成系列新型氟喹诺酮类衍生物,并初筛其体外抗菌活性.方法 通过酰胺键在洛美沙星、左氧氟沙星和加替沙星的C-7位引入乙酰基、正己酰基、苯乙酰基和三甲氧基苯乙酰基,制备了一系列氟喹诺酮类衍生物,并通过二倍稀释法进行抗菌活性初筛.结果与讨论 共制备12个全新目标物,结构经1 HNMR、13CNMR和HRMS确证.通过对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的体外抗菌活性初筛,发现化合物7的抗菌活性优于阳性对照.此外,在C-7位引入乙酰基的化合物7～9的抗菌活性显著优于母核相同、C-7侧链不同的结构类似物.     

5-取代-6-氟-7(环烷氨基)-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸化合物的合成及构效关系

人们对4-喹诺酮化合物的1、7和8位进行了广泛地研究,而对5位则研究得很少.做为5-取代物的一个例子,如司帕沙星(SPar-floxacin),已有报道它是一个广谱抗菌剂,最近,人们发现在喹诺酮的5位引入甲基,能增加化合物的体外抗菌活性,尤其是在1位为环丙基的化合物中.     

N1位氟环丙基喹诺酮的合成与构效关系

近年来,像诺氟沙星(NFLX,1)、依诺沙星(ENX,2)、氧氟沙星(OFLX,3)、环丙沙星(CPFX,4)、洛美沙星(LMFX,6)等氟喹诺酮类抗菌药的不断出现,激起了人们对该类药物的浓厚兴趣.到目前为止,此类药物中N_1;位具有环丙基的环丙沙星被认为是最有效的抗菌药.然而,随着它们在临床上的广泛应用,其副作用,尤其是中枢神经系统的副作用也受到人们的高度重视.过去的研究已表明,将氟原子引入至芳香核,增加分子的脂溶性,而将氟原子引入至脂肪取代基上则降低分子的脂溶性,而分子的脂溶性又与药物的药代动力学相关,故拟将氟环丙基引入喹诺酮N_1位,以期通过降低分子的脂溶性来获得对中枢神经系统毒副作用低的新喹诺酮药.鉴于已往的构效关系研究表明C_7位引入3-氨基吡咯烷基可以增加抗革兰阳性细菌作用(如clinafloxacin,7)并且3,5-二甲基哌嗪衍生物对中枢神经系统副作用较哌嗪衍生物小,这种结果似乎与哌嗪4位碱性NH的立体位阻有关.3-氨基-4-甲基吡咯烷衍生物非甲基化的相应化合物的水溶性大.而强的抗菌活性不变.以上结果似乎说明在3一氨基的4位引入一个立体位阻相当于甲基的取代基可能有利于减少对中枢神经系统的副作用并改善药代动力学性质.基于此,Atarashi等在研究了l_ 氟环丙基_7_(取代)哌嗪基喹诺酮类构效关系的基础上     

Lomefloxacin等几种喹诺酮类的血清蛋白结合率

Lomefloxacin(LFLX)是一种新的喹诺酮抗菌剂,其结构特点是哌嗪环3位上有一个甲基。据报道,喹诺酮类衍生物的血清蛋白结合率与它们分子中喹诺铜环7位取代基体积的大小有关,取代基大的化合物如氟啶酸(ENX)、甲氟哌酸(PFLX)的血清蛋白结合率较低(20%～35%);取代基小的如     

氟喹诺酮类抗菌药的临床应用现状

第3代喹诺酮类药物于喹啉环或萘啶环的6位上有氟取代,故称为氟喹诺酮类抗菌剂(Fluputnotone antibacterial,FQN)。FQN具有抗菌活性强,抗菌谱广,细菌不宜产生耐药性等优点。临床上广泛应用。本文就FQN的临床应用现状作一综述。     

喹诺酮的演变

自1962年萘啶酸问世以来,人们已经合成了数以万计的喹诺酮类化合物并对其活性进行了评估.在其母核(喹诺酮核和1,8-萘啶酮核)的基础上,通过结构改造,如6-和7-位分别引入氟原子和环胺基以及1-位连接不同的取代基(环丙基和氟代苯基等),从而使这类药物的抗菌活性不断得到改善且普遍具有良好的耐受性.但某些改造可能会出现特殊的副作用,如8-卤取代(克林沙星,司帕沙星)导致光毒性,而5-位引入甲基(格帕沙星)则可能会诱发QTc间期延长等.分子结构的优化使喹诺酮的体外活性、抗菌谱及药动学性质更加理想.近年来最重要的进展之一为新开发的喹诺酮(如莫西沙星和佳诺沙星等)对革兰阳性菌,尤其对肺炎链球菌的活性显著提高,这些药物已成为目前临床上对付呼吸道感染的有力武器.     

恩诺沙星C-3上1,2,4-三唑硫基乙酰腙类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的基于氟喹诺酮的作用机制和结构特征设计抗肿瘤氟喹诺酮化合物。方法 1,2,4-三唑杂环作为恩诺沙星C-3上羧基的电子等排体,硫基乙酰腙作为功能修饰侧链,设计合成了新的1,2,4-三唑硫基乙酰腙类氟喹诺酮C-3衍生物(7a-7l),其结构经元素分析和光谱数据确证,用M TT[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide]方法评价了体外对SMMC-7721、L1210和HL60共3种癌细胞的抗增殖活性。结果合成了12个新目标物,对3种癌细胞抗肿瘤活性强于母体恩诺沙星。构效关系表明,2-羟基苯环基或吸电子基取代苯基类化合物的活性强于其他取代基的化合物,其中对SMMC-7721细胞的活性与对照阿霉素相当。结论硫基乙酰腙功能基修饰的1,2,4-三唑杂环替代氟喹诺酮C-3上羧基有利于提高抗肿瘤活性。     

新的芳基氟喹诺酮抗菌剂的合成与构效关系

本文介绍一系列新的芳基氟喹诺酮类的合成及抗菌作用。这些衍生物的特点是在6-位有氟原子,在7-位有取代氨基,在1-位有取代苯基。构效关系研究指出,当1-取代基是对-氟苯基或对-羟基苯基及7-取代基是1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或3-氨基-1-吡略烷基时,体外抗菌活力最大。其中A-56620(1)和A-56619(2)(分别为norfloxacin及pefloxacin的N-乙基被对-氟苯基所置换)以及3体外试验具有广谱和强效的抗菌作     

基于分子静电势的喹诺酮5倍构效关系研究

近年来,人们不断致力于合成新喹诺酮类抗菌剂,以期寻找到新的药物。1环丙基7(4甲基哌嗪基)6,8二氟1,4二氢4氧3喹啉羧酸的Ｃ5位被含氮的胺基(Ａ)、甲胺基(Ｂ)、吡咯烷基(Ｃ)和二甲胺基(Ｄ)取代后,对革兰氏阳性菌金葡菌209ｐＪＣ1和对革兰氏阴性菌绿脓杆菌12与大肠杆菌ＮＩＨＪＪＣ2的抗菌活性顺序均为胺基>甲胺基>吡咯烷基>二甲胺基[1]。另有一些喹诺酮的5,6位稠合成噻唑环(Ｅ)和咪唑环(Ｆ)的报道[2～4],它们表现出了相对较好的抗菌活性。萘啶酸类似物(Ｇ)和(Ｈ)几乎无抗菌活性[4]。Ａ～Ｈ化合物的结构见图1。至今只有为数不多的5取代喹诺酮…     

新氟喹诺酮类药物加替沙星(天坤)治疗社区下呼吸道感染的药效学评价

<正> 自喹诺酮类药物应用临床以来,新的喹诺酮类药物不断被开发和应用,特别是在C-6位引进氟的氟喹诺酮类药物诺氟沙星的问世,氟喹诺酮类的抗菌活性和抗菌谱有了很大提高,早期的氟喹诺酮类药物如环丙沙星对革兰阴性菌有强大的抗菌活性,对革兰阳性球菌则作用较差,因此难以作为呼吸道感染的首选药物。近几年来应用于临床的新氟喹诺酮类药物如加替沙星(天坤)大大提高了其对革兰阳性球菌的活性,加上氟喹诺酮类药物本身具有的对     

7-[3-氨甲基-4-(脲亚氨基)吡咯烷-1-基]喹诺酮衍生物的合成与抗菌作用研究

目的 寻找新的喹诺酮类抗菌药.方法 设计合成7-位具有较强亲水性取代基的7个氟喹诺酮衍生物,测定其体外抗菌活性.结果 化合物10对金葡菌(包括MRSA)和表葡菌(包括MRSE)的活性(MIC:0.06～4μg/mL)与左氧氟沙星和吉米沙星基本相当.化合物11对肺炎链球菌08-2的活性(MIC:0.25μg/mL)分别是左氧氟沙星和吉米沙星的128倍和32倍,化合物12对肺炎克雷伯菌09-22和09-23的活性(MIC:1μg/mL)分别是左氧氟沙星和吉米沙星的16倍和4倍,但目标物对革兰阴性菌的活性普遍弱于对照药.结论 7-位取代基的水溶性并非决定喹诺酮抗菌活性的主要因素.