钠氢通道抑制剂在心脏缺血再灌注损伤中的保护作用

缺血再灌注损伤经常发生在临床医疗过程中,如体外循环心脏手术、器官移植、冠状动脉搭桥手术（CABG）、溶栓治疗、休克治疗等。它可以引起再灌注性心律失常、心肌舒缩功能障碍,脑、肾、肠等许多脏器损伤,成为影响缺血治疗效果的一个重要因素。近年来,针对缺血再灌注条件下的各种心肌保护方法层出不穷。在诸多方法中,关于钠氢通道（Na^＋／H^＋-exchanger,NHE）及钠氢通道抑制荆（Na^＋／H^＋-exchanger inhibitor,NHEI）的研究已经引起国内外专家和学者的关注,心脏选择性NHEI也已经进入了临床试验期。现将目前关于NHEI的研究及结果总结如下。     

急性胰腺炎肠道缺血再灌注损伤的研究进展

肠的缺血再灌注损伤是外科常见组织器官损伤之，可见于严重感染、创伤、休克、心肺功能不伞、动脉搭桥、器官移植及重症急性胰腺炎(Severe acute panereafitis，SAP)等许多病理状态，但发生SAP时肠道缺血再灌注(ischernia／reperfusion，I／R)的病理生理改变与上述其他病变不完全相同。     

rhGH对肠道缺血再灌注损伤大鼠促炎介质介导性肺损伤的影响

目的:观察重组人生长激素(rhGH)对肠道缺血再灌注(GIR)损伤大鼠促炎介质介导性肺损伤的影响.方法:42只Wister大鼠随机分为GIR损伤组和治疗组,每组分为缺血前30 min,再灌注后48 h和72 h3个时相点(n=6).治疗组分别于再灌注后3 h和12 h使用rhGH向大鼠腹壁皮下注射1 U/kg,每间隔12 h追加一次.采用夹闭肠系膜前动脉(60 min)技术复制GIR损伤大鼠模型.观察各时相点:(1)血浆内毒素(LPS)和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平的变化;(2)肺组织中髓过氧化酶(MPO)、弹性蛋白酶(NE)、磷脂酶A2(PLA2)活性的变化;(3)肺组织湿干重比值(W/D)的变化.结果:成功复制了大鼠GIR损伤模型,rhGH用药后可引起:(1)血浆LPS和INF-α水平与GIR组比较明显降低(P<0.01或P<0.05);(2)再灌注3 h和12 h用药组肺组织PLA,含量与GIR组比较在再灌注后48 h显著下降(P<0.05,P<0.01),其余时象点MPO、PLA2、NE活性与GIR组比较有不同程度变化,但均无统计学意义;(3)再灌注后3 h用药组肺组织的W/D与GIR组比较有显著差异(P<0.05).结论:rhGH能减轻促炎介质介导性肺损伤,可能与降低GIR损伤大鼠血液中LPS和TNF-α的水平和肺组织中PLA2活性有关.     

肠黏膜屏障损伤的诊断和治疗研究进展

肠黏膜是机体一处最大的黏膜表面,成年人肠黏膜的表面积可达300m^2以上。它不但是营养物质消化吸收的重要场所,同时也是病原微生物及毒素侵入机体的主要门户。在严重创伤、全身及肠道严重感染、缺血及缺血一再灌注、营养障碍及全胃肠外营养（total parentered nutrition,TPN）、肠道内微生态失调、休克等情况下,可引起肠黏膜屏障损伤。轻者可引起细菌易位、肠源性脓毒血症,重者可导致全身炎反应综合征（SIRS）,一旦转变为感染中毒性休克或多器官功能衰竭综合征（MODS）,则治疗困难,预后恶劣,甚至引起死亡。现就近几年肠黏膜屏障损伤诊断与治疗方面的研究进展综述如下。     

肠缺血再灌注损伤中钙超载的研究进展

在临床上,各种原因的病理性打击常引起肠道的缺血,而肠缺血再灌注损伤是其常见的病理变化。经相关研究证实肠缺血再灌注损伤在全身性的细菌感染、多器官功能障碍、休克等严重疾病及其进展过程中起着重要作用。而钙超载在肠缺血再灌注损伤的发生、发展中占据重要地位,通过总结、研究钙超载在肠缺血再灌注损伤中的机制及相关作用,可以进行相应的应对措施,从而减少肠缺血中的再灌注损伤,为临床工作提供理论支持,现本文就肠缺血再灌注损伤中钙超载的研究进展作一综述。     

中性粒细胞在肠缺血/再灌注损伤诱发多器官功能障碍综合征中的作用

脓毒症和多器官功能障碍综合征（MODS）是创伤及感染后最严重的并发症，发病率逐年增高，目前其病死率居外科重症加强治疗病房（SICI）中的首位。大量临床和实验研究的结果表明，肠缺血／再灌注（I／R）损伤是严重创伤、烧伤后全身炎症反应综合征（SIRS）、脓毒症及MODS发生发展的重要诱因。其中中性粒细胞（PMN）在肠内的激活、趋化、聚集、释放炎症介质和细胞因子等系列反应，     

肾脏缺血后处理对兔急性肠道缺血再灌注损伤的保护作用

目的 探讨肾脏缺血后处理对兔急性肠道缺血再灌注损伤的保护作用及其可能的机制。方法健康新西兰大白兔30只,随机分为3组（每组10只）：对照组（Con）、肠道缺血后处理（IIP）、肾脏缺血后处理（RIP）。再灌注结束后测定血浆中丙二醛（MDA）含量;实验结束后光镜下观察肠道组织形态学变化以及测定肠道组织髓过氧化物酶（MPO）活性。结果IIP和RIP组再灌注2h后MDA的含量明显的低于Con组（P〈0．01）;SIP和RIP组再灌注2h后组织MPO的活性明显的低于Con组（P〈0．01）;SIP和RIP组再灌注2h后光镜下观察肠道组织形态学变化证实肠道损伤程度的明显的轻于Con组（P〈0．01）。结论肠道缺血再灌注前肾脏短暂缺血再灌注对肠道缺血再灌注损伤具有显著保护作用。这种远离器官缺血后处理对肠道保护作用可能与减轻活性氧的损伤及抗氧化作用加强有关。     

创伤休克后多系统器官衰竭中肺损伤发生机制的研究

目的：采用大鼠肠缺血再灌注模型,对创伤休克后多系统器官衰竭中肺损伤的发生机制进行研讨。方法：用动脉夹夹闭肠系膜上动脉根部,造成肠道缺血,于再灌注后取材。测定肺巨噬细胞分泌的一氧化碳（NO）与肺组织一氧化碳全酶（NOS）水平。并抽取左心室抗凝血测O2分压和CO2分压。结果：模型组动物肺泡巨噬细胞分泌的NO水平显著高于对照组（P＜0．001）,模型组肺内NOS明显高于对照组（P＜0．05）。模型组动脉血O2分压明显低于对照组,而CO2分压明显高于对照组。结论：肠道缺血再灌注后引起的肺内巨噬细胞过度活化,大量合成并释放NO,可能是创伤休克后导致肺组织损伤的重要因素。     

封闭枯否细胞对肠缺血-再灌注小鼠肝细胞凋亡的影响

目的：观察封闭枯否细胞前后小鼠肠缺血－再灌注时肝细胞凋亡的变化,探讨枯否细胞在创伤后全身炎症反应综合征（ＳＩＲＳ）或多器官功能失常综合征（ＭＯＤＳ）中的可能作用。方法：用三氯化钆（ＧｄＣｌ３）特异性地封闭枯否细胞吞噬功能后,复制小鼠肠缺血－再灌注模型,动物分对照组和实验组。用原位末端标记（ＴＵＮＥＬ）法和流式细胞仪检测缺血前、缺血后６０分钟、再灌注３０分钟和再灌注６０分钟肝细胞凋亡。结果：肝细胞凋亡随肠缺血－再灌注时间延长而增多;封闭枯否细胞后,肝细胞凋亡显著增加。结论：枯否细胞功能状态对肠缺血－再灌注早期肝细胞凋亡有影响,枯否细胞功能不全可能与创伤后ＳＩＲＳ或ＭＯＤＳ发生有关。     

碱性成纤维细胞生长因子对缺血再灌注损伤后肠道细胞信号转导途径的影响

目的：观察给予外源性碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)后大鼠肠道细胞信号转导途径细胞外信号调节激酶（p42/p44MAPK)活性的变化,并探讨外源性bFGF对大鼠肠缺血-再灌注（I-R）损伤保护作用的分子机制。方法：以大鼠肠系膜上动脉（SMA）夹闭造成肠道缺血-再灌注模型,并将动物随机分为假手术组,生理盐水对照组,bFGF抗体预处理组及bFGF治疗组,各组分别于缺血45分钟及再灌注后2、6、24和48小时活杀动物,取血及小肠组织标本,检测血浆中二胺氧化酶（DAO）含量及组织中磷酸化p42/p44MAPK的活性。结果：缺血-再灌注损伤可激活p42/p44MAPK信号转导途径,磷酸化p42/p44MAPK在小肠的绒毛及隐窝部的上皮细胞及绒毛的基质细胞中均有表达,与生理盐水对照组及bFGF抗体预处理组相比,bFGF治疗组磷酸化p42/p44MAPK的表达被快速激活,于再灌注后2小时即达高峰,而其它2组在6小时达峰值,血浆DAO变化及HE染色显示,再灌注后6小时肠屏障功能损伤最严重,而bFGF治疗组损伤在伤后48小时较其它2组有所减轻。结论：I-R损伤可激活p42/p44MAPK信号转导途径,而外源性bFGF可使p42/p44MAPK表达的峰值提前,提示bFGF对肠道缺血-再灌注损伤后屏障功能的保护作用可能与信号转导途径p42/p44MAPK的早期激活有关。     

电刺激足三里穴对肠缺血再灌注损伤的治疗作用

肠道的缺血再灌注损伤普遍存在于创伤、休克、肠梗阻以及器官移植手术中，目前认为其损伤机理与超氧自由基的大量产生有重要关系。早期采用有效措施对减轻肠损伤有重要意义。在临床上，电针对肠缺血再灌注损伤的恢复的确有疗效。但对其治疗作用机制的报道较少。为此，本实验应用还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-diaphorase，NADPH-d）组织化学方法和生化检测技术，     

褪黑素对大鼠肠缺血/再灌注损伤保护作用的实验研究

目的　观察褪黑素对大鼠肠缺血 /再灌注损伤的保护作用。方法　成年雄性SD大鼠 6 0只分为假手术组 (10只 )、缺血 /再灌注组 (10只 )、缺血 /再灌注 溶媒组 (10只 )、缺血 /再灌注 褪黑素 10mg/kg组 (15只 )、缺血 /再灌注 褪黑素2 0mg/kg组 (15只 )。观察肠缺血 30min再灌注 6 0min后肠黏膜损伤程度 ,测定血中D -乳酸和内毒素水平 ,并测定小肠组织中丙二醛 (MDA)、一氧化氮 (NO)水平和诱生型一氧化氮合酶 (iNOS)活力。结果　运用褪黑素组肠黏膜损伤程度轻 ,MDA、NO、iNOS和D -乳酸、内毒素均低于缺血 /再灌注组和溶媒组 ,并呈剂量依赖效应。肠黏膜损伤程度与MDA、NO及D -乳酸呈正相关。结论　运用褪黑素对大鼠肠缺血 /再灌注损伤有保护作用 ,效应呈剂量依赖性。这种作用的部分原因可能是褪黑素抑制了NO的过度生成。     

中性粒细胞和炎性介质在大鼠肠缺血再灌注后肺损伤中的作用

目的:探讨中性粒细胞(PMN)扣押和炎性介质对大鼠全肠道缺血再灌注(GIR)后肺损伤的影响及可能机制.方法:36只Wister大鼠随机分为缺血前30 min和再灌注后(POR)3、6、24、48、72 h共6组(n=6),采用夹闭肠系膜前动脉(时间60min)技术复制GIR损伤大鼠模型.观察各时相点(1)血浆肿瘤坏死因子(TNF-α)和内毒素(LPS)水平的变化;(2)血浆和肺组织的磷脂酶A2(PLA2)和弹性蛋白酶(NE)活性的变化;(3)肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性的变化;(4)肺组织湿干重比值(W/D)的变化.结果:成功复制了大鼠GIR模型,GIR损伤可引起(1)血浆PLA2活性和LPS水平的较缺血前明显上升(均P<0.01);(2)再灌注后各时点血浆NE活性和TNF-α水平较缺血前明显增高(均P<0.01);(3)再灌注后各时点肺组织的MPO、PLA2和NE活性较缺血前明显增加(P<0.05或P<0.01);(4)再灌注后各时点肺W/D均显著高于缺血前水平(均P<0.01);(5)肺W/D的变化不仅与血浆LPS、TNF-α、NE密切相关,而且与肺组织中MPO、PLA2也密切相关.结论:大鼠GIR后,血浆LPS、TNF-α和NE大量释放及肺组织中PMN活化、扣押和PLA2的激活促发和加重了肺组织损伤.     

四氢化吡咯二硫代氨基甲酸酯对大鼠肠缺血再灌注损伤的影响响

目的：观察四氢化吡咯二硫代氨基甲酸酯（PTDC）对大鼠肠缺血再灌注后肠组织损伤的影响。方法：36只SD大鼠随机分为3组。每组12只。（1）缺血再灌注组（I／R组），暴露腹腔后夹闭肠系膜上动脉（SMA）60min。开放灌注120min；（2）PTDC组（P组），在肠缺血前5min静脉给予PTDC 100mg／kg；（3）假手术组（S组），仅暴露SMA，不行肠缺血再灌注及PTDC注射。所有动物于再灌注120min时处死，行肠组织苏木精-伊红染色观察肠损伤程度并评分：检测肠组织中丙二醛（MDA）含量及髓过氧化物酶（MPO）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性。结果：与S组相比，I／R组、P组GSH-PX活性明显降低（P〈0．01，P〈0．05），MDA含量、MPO活性及小肠损伤评分明显升高（P〈0．01．P〈0．05）。与I／R组相比，P组小肠损伤评分、MDA含量及MPO活性明显降低．GSH-PX活性明显升高（均P〈0．05）。结论：PDTC对大鼠肠缺血再灌注后的肠道有保护作用，该保护作用与抑制中性粒细胞浸润、减少脂质氧化程度及氧自由基有关。[著者文摘]     

大鼠全肠道缺血再灌注后肠道组织和肠道外器官损伤的研究

目的：研究大鼠全肠道缺血再灌注（I／R）对肠道局部组织、肠道外器官的损伤和对细菌／内毒素移位的影响。方法：采用夹闭肠系膜前动脉（时间60min)技术复制肠道缺血再灌注损伤（GIRI）大鼠模型，观察：（1）门脉血和动脉血pH的变化；（2）检测血浆内毒素水平（鲎试剂定量试验法）和血浆肿瘤坏死因子（TNF－α）的变化；（3）检测不同组织的细菌移位量；（4）组织湿干重比值的变化。结果：成功复制了大鼠全肠道缺血再主损伤模型，肠道I／R损伤可引起：（1）I／R后3h，门脉血和动脉血pH明显下降（P均＜0．01），再灌注后24h后基本恢复正常；（2）TNF－α在再灌注后3h达峰值，明显高于缺血前水平（P均＜0．01）；（3）肠系膜各组淋巴结和肺、肝、肾组织匀浆均培养出大量细菌，与缺血前比较均有显著的统计学差异；（4）组织湿干重比值均显著高于缺血前水平。结论：全肠道缺血再灌注可损伤肠道黏膜屏障，引起细菌／内毒素移位，血浆TNF－α水平明显升高，肠道外器官损伤。     

改构型酸性成纤维细胞生长因子对肠缺血-再灌注的保护作用

目的 观察改构型酸性成纤维细胞生长因子(rhaFGF)对大鼠肠缺血-再灌注所致肠道损伤的 保护作用。方法 用夹闭肠系膜上动脉(SMA)造成肠缺血45 min、松夹形成缺血-再灌注的方法制备肠缺 血-再灌注损伤模型。生理盐水对照组和rhaFGF治疗组于再灌注即刻分别经静脉注射生理盐水0.1 ml和 rhaFGF 4 μg。缺血一再灌注后2、6、12和24 h取血及小肠组织,分别测定D一乳酸含量,观察小肠组织学改变; 用末端脱氧核糖转移酶介导的生物素化脱氧尿嘧啶缺刻标记技术(TUNEL)检测肠道细胞凋亡率,并与假手 术组比较。结果 缺血-再灌注6 h生理盐水对照组D-乳酸含量较假手术组明显升高,达到(0.34± 0.09)mg／L.rhaFGF治疗组为(0.23±0.07)mg／L(P均<0.05)。组织学检查显示,缺血-再灌注2~24 h生 理盐水对照组肠道损伤严重,rhaFGF治疗组肠道损伤有所减轻。细胞凋亡检测显示,假手术组肠道细胞凋亡 率很低;随着缺血-再灌注损伤时间的延长,生理盐水对照组和rhaFGF治疗组细胞凋亡率均明显升高,于缺 血-再灌注12 h达峰值[生理盐水对照组细胞凋亡率高达(62.8±1.7)％,而rhaFGF治疗组为(42.5± 2.6)％]后均呈下降趋势,两者各时间点均有统计学差异(P均<0.05)。结论rhaFGF能降低大鼠肠缺血-再 灌注所致的血浆D-乳酸含量和肠道细胞凋亡率,提     

肠缺血-再灌注早期脏器细胞凋亡诱发全身炎性反应综合征及多脏器功能失常综合征的组织学观察

目的：探讨肠缺血再灌注早期脏器细胞凋亡在诱发全身炎性反应综合征及多脏器功能失常综合征（ＳＩＲＳ及ＭＯＤＳ）中的可能作用。方法：采用肠系膜上动脉夹闭法复制大鼠肠缺血再灌注模型，结合多种方法检测肺、肝、肾及小肠组织的凋亡细胞，计数小肠Ｐｅｙｅｒ′ｓ结并观察肠Ｐｅｙｅｒ′ｓ结及肺内淋巴样组织的病理学变化，作小鼠抗大鼠抗增殖细胞核抗原（ＰＣＮＡ）免疫组化染色判断巨噬细胞增生程度。结果：大鼠肠缺血再灌注早期脏器细胞凋亡百分率显著增加，凋亡细胞主要分布在易受缺氧损伤的区域。肠Ｐｅｙｅｒ′ｓ结及肺内淋巴样小结随缺血再灌注损伤加重而进行性增大及增多，散布于其间的吞噬细胞及其所含的核碎片也同时增多；小肠壁上肉眼可见Ｐｅｙｅｒ′ｓ结数与肠系膜缘小肠粘膜上皮细胞凋亡百分率呈显著正相关。ＰＣＮＡ单克隆抗体染色发现，阳性吞噬细胞随ＩＲ损伤加重明显增多。结论：大鼠肠缺血再灌注早期巨噬细胞吞噬清除快速增多的凋亡细胞可能具有诱发ＳＩＲＳ／ＭＯＤＳ的作用     

缺血-再灌注致肠道细胞凋亡的特征及碱性成纤维细胞生长因子对其转归的影响

目的：观察缺血再灌注导致肠道组织细胞凋亡发生的特征与规律，并探讨碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）对细胞凋亡发生的影响和作用机制。方法：将７２只Ｗｉｓｔａｒ大鼠分成ｂＦＧＦ治疗组，生理盐水对照治疗组及假手术组３组。利用大鼠肠系膜上动脉夹闭４５分钟与再灌注４８小时模型，病理学与末端脱氧核糖转移酶介导的生物素化脱氧尿嘧啶缺刻标记技术（ＴＵＮＥＬ）方法，定量评价缺血再灌注导致大鼠肠道组织细胞凋亡与坏死的特征和ｂＦＧＦ的治疗作用。结果：肠系膜上动脉夹闭可导致肠道组织明显的缺血性损伤和细胞凋亡发生，凋亡细胞出现在肠粘膜上皮与粘膜下交界处，表现为肠粘膜上皮细胞核固缩或边缘化，部分可见凋亡小体。经ｂＦＧＦ治疗后，细胞凋亡现象可明显减轻。结论：缺血再灌注导致的肠道损伤主要来源于组织坏死与激活凋亡机制两方面，而这两方面作用均与细胞内钙离子超载密切相关；ｂＦＧＦ减轻肠道缺血性损伤可能与它能调控凋亡机制有关     

大黄对大鼠肠缺血再灌注所致肺损伤的作用

背景：肠道因素尤其是肠缺血再灌注可导致远隔器官损伤是创伤。中药大黄能通过清除氧自由基，促进肠粘膜内杯状细胞增生，抑制肠道内细菌过度繁殖和肠道内毒素吸收及活血化瘀、改善微循环等途径发挥良好的肠黏膜屏障保护作用，进而町能发挥防治肺损伤的作用。目的：观察大黄对肠缺血-再灌注所致肺损伤的防治效应，以及对肿瘤坏死因子和磷脂酶A2的影响。设计：随机对照观察。单位：解放军兰州军区乌鲁木齐总医院急诊科。材料：实验于2003-02／07在解放军第二军医大学完成。选取SD大鼠80只，随机分为肠缺血再灌注组24只，假手术组16只，治疗组24只，生理盐水组16只四组。方法：肠缺血-再灌注组，术前禁食，麻醉，然后经腹正中切口，分离肠系膜上动脉，无创血管夹夹闭之，缝合切口；45min后取出动物夹，恢复血供。治疗组造模同肠缺血再灌注组，恢复血供前30min经胃管灌入精黄片600mg／kg混悬液，生理盐水组造模同肠缺血再灌注组，于恢复血供前30min经胃管灌入等量的生理盐水。假手术组除不夹闭肠系膜上动脉外，其余手术过程均同肠缺血-再灌注组。以病理学改变及^125Ⅰ标记牛血清白蛋白肺摄取指数作为评价肺损伤的指标，分别测定各组动物不同时间肺组织TNF含量及血清、肺及小肠组织PLA2活性。主要观察指标：观察^125Ⅰ标记牛血清白蛋白肺摄取指数，血浆、肺组织肿瘤坏死因子含量，血清、肺及小肠组织磷脂酶A：活性。结果：①肺组织病理形态学变化：假手术组未见明显异常；肠缺血再灌注组6h后肺间质出现水肿，并有中性粒细胞浸润，可见肺泡水肿，有少量出血及纤维蛋白渗出。治疗组仅见轻度肺间质水肿及少量中性粒细胞。②肺组织超微病理变化：假手术组未见明显变化。肠缺血再灌注组6h后，可见肺毛细血管内皮细胞肿胀，中性粒细胞向肺间质及肺泡腔渗出。治疗组无上述变化。③肺组织肿瘤坏死因子变化：假手术组和治疗组（再灌注组30min）明显低于肠缺血再灌注组（再灌注30min）（0．235&;#177;0．114．1．374&;#177;0．550，16．315&;#177;4．587，P〈0．01）。④^125Ⅰ-BSA肺摄取指数：治疗组明显低于肠缺血-再灌注组和生理盐水组（P〈0．01），与假手术组差异无显著性（P〉0．05）。结论：早期应用大黄有助于防治肠源性肺损伤的发生。进而发挥组织病程向多器官功能不全综合征发展的重要作用，这种作用可能是通过抑制TNF和PLA2等介质的释放实现的。     

甲基强的松龙对大鼠肠缺血再灌注损伤的保护作用

目的研究甲基强的松龙对大鼠小肠缺血再灌注肠黏膜损伤的保护作用,为扩展其临床新用途提供实验依据。方法通过建立大鼠小肠缺血再灌注模型,检测缺血再灌注1 h后血清和小肠组织的超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的含量,并观察小肠黏膜病理变化。结果小肠缺血再灌注后,血清及小肠组织中反映氧化损伤程度的MDA明显升高,抗氧化酶SOD则明显减少,小肠黏膜损伤,应用甲基强的松龙后能显著改善上述改变。结论甲基强的松龙对肠缺血再灌注引起的肠黏膜损伤具有明显保护作用。