应用多因子降维法分析基因-基因交互作用

目的介绍在遗传流行病学病例对照研究中,应用多因子降维法（MDR）分析基因-基因交互作用.方法简述MDR的基本步骤、原理及其特点,并结合研究实例说明在病例对照研究中如何应用软件进行MDR分析.结果相对于传统的统计学方法,MDR是一种无参数、无遗传模式的分析交互作用的方法,理论和实例研究均表明其分析交互作用具有较好的效能,目前已成功应用于散发性乳腺癌、心房颤动和原发性高血压等疾病的研究.结论 MDR能够应用于病例对照研究进行基因-基因交互作用的分析,且具有较传统的统计学分析方法无法比拟的优势.     

多因子降维法分析基因-基因交互作用的应用进展

多因子降维法（multifactor dimensionality reduction，MDR）是近年来发展的一种分析交互作用的新方法，“因子”即交互作用研究中的变量（如基因型或环境因素），“维”是指研究的多因子组合中的因子数（如基因型数目）；该方法以疾病易感性分类（高危、低危）的方式建模，将研究中的多个因子看作一个多因子组合（基因型组合），     

多因子降维法分析基因与环境因素交互作用的研究

目的探讨多因子降维法（multifactor dimensionality reduction,MDR）在筛选糖尿病的基因与环境危险因素交互作用时的用法以及MDR的优缺点,并与传统的Logistic回归做比较。方法通过模拟研究确定MDR所适用的样本量大小,实例分析采用针对糖尿病的病例对照研究数据,分别用MDR方法、Logistic回归进行分析,将两种结果进行对比进而对两种方法作出评价。结果模拟实验结果表明MDR在分析1阶交互作用时效能不如Logistic回归,但随着样本量的增大,两种检测方法效能趋于一致;在分析高阶交互作用时,MDR所表现出的效能高于Logistic回归,而且在分析2阶交互作用中,样本量200时MDR已经表现良好,当样本量为300时,MDR显示了微弱的优势。实例分析中MDR的最优模型为174G/C和是否总胆固醇和总甘油三酯同时偏高之间的交互作用,预测准确率为0.5822,交叉验证一致性为8/10,置换检验有统计学意义（P=0.021）。结论 MDR在分析小样本、高维度数据中表现良好,可有效的分析糖尿病基因与环境的交互作用。     

应用广义多因子降维法分析数量性状的交互作用

介绍广义多因子降维法(GMDR)在交互作用分析,尤其是数量性状的基因-基因交互作用分析中的应用.文中简述GMDR的原理、基本步骤及其特点,并结合实例说明如何在研究中对GMDR进行应用.GMDR是无模型的交互作用分析方法,能够处理连续型结局变量,还可纳入协变量改善预测准确率,目前已成功应用于尼古丁依赖等疾病的研究.GMDR能够处理多种样本类型和结局变量类型,与其他连续变量交互作用分析方法相比具有一定优势.     

基于多因子降维法模型的醛固酮合成酶基因多态性与饮酒指数对蒙古族人群高血压的交互作用

为10/10.多因素logistic回归分析显示CYP11B2基因、饮酒指数主效应差异均无统计学意义,交互作用有统计学意义(P=0.003),其OR值及95%CI为10.25(2.23～47.18),联合作用也有统计学意义(P<0.05).结论 CYP11B2基因T(-344)C突变型与饮酒行为可能协同影响蒙古族人群高血压的发生.     

基于模型的多因子降维方法在基因-基因/环境交互作用分析中的应用

介绍一种基于模型的多因子降维方法(MB-MDR),并通过实例说明其分析流程及其在基因-基因/环境交互作用分析中的应用。结果显示该方法可用于原始样本量较小的资料研究,同时也能解决许多经典MDR方法的不足;与其他MDR扩展方法相比,在探索交互作用方面具有更高的统计效能,并已成功应用于膀胱癌、湿疹等研究。MB-MDR能够处理二元性状和数量性状,并可在模型中调整因子的边际效应和混杂因子,与其他非参数方法相比具有一定优势。因此MB-MDR在基因-基因/环境交互作用分析中具有较好的应用前景。     

炎性基因与环境交互作用及胃癌易感性分析

目的探讨胃癌患病风险的炎性基因白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)及巨噬细胞转移抑制因子(MIF)与环境间交互作用。方法用多因子降维法(MDR)模型分析基因-环境的交互作用对胃癌易感性影响,结合logistic回归分析进行补充验证。结果最佳交互作用模型是IL-1B-511、IL-1RN、TNF-A-308和肿瘤家族史的联合作用(P<0.01),交叉验证一致性10/10,检验样本准确度为0.72;根据模型将研究对象划分为高危、低危人群,胃癌发病风险交互效应的危险度估计OR=13.49,95%CI=8.62~21.10,且交互作用有统计学意义(P<0.01);将危险因素按结合数量进行分析,结果显示含有1、2、3个危险因素组在病例和对照中分布差异均有统计学意义(P<0.05),OR值分别为2.17、11.61、27.19。结论IL-1B-511、IL-1RN、TNF-A-308和肿瘤家族史的交互作用可能增加胃癌患病风险。     

基因-基因间交互作用对学龄儿童腹型肥胖的影响

目的 探讨我国学龄儿童6个肥胖相关基因多态性位点（SNPs）及其交互作用与腹型肥胖的关联。方法 以"北京市儿童青少年代谢综合征（BCAMS）研究"中1 196名肥胖儿童和2 306名非肥胖儿童为研究对象。采用盐析法从外周血白细胞中提取DNA。使用ABI Prisms^TM-7900实时荧光定量PCR仪对6个SNPs（FTO rs9939609、MC4R rs17782313、BDNF rs6265、PCSK1 rs6235、SH2B1 rs4788102和CSK rs1378942）进行分型检测。采用BCAMS基线总人群腰围的性别年龄别第90百分位值判定腹型肥胖。运用logistic回归模型分析6个SNPs与腹型肥胖的关联。采用广义多因子降维法（GMDR）模型检测6个SNPs之间的基因-基因交互作用,并使用多因素logistic回归模型验证。结果 在加性遗传模型下,调整性别、年龄、Tanner分期、体力活动和肥胖家族史后,FTO rs9939609-A、MC4R rs17782313-C和BDNF rs6265-G等位基因增加儿童腹型肥胖罹患风险（OR=1.24,95%CI：1.06~1.45,P=0.008;OR=1.26,95%CI：1.11~1.43,P=2.98×10^-4;OR=1.18,95%CI：1.06~1.32,P=0.003）。GMDR模型分析显示,在调整同样的影响因素后,MC4R rs17782313和BDNF rs6265之间交互作用的差异有统计学意义（P=0.001）,交叉验证一致性为10/10,平均检验准确度为0.539,为最优模型;logistic回归分析显示,MC4R rs17782313-C和BDNF rs6265-G可能存在正交互作用。结论 FTO rs9939609-A、MC4R rs17782313-C和BDNF rs6265-G增加儿童腹型肥胖罹患风险;MC4R rs17782313与BDNF rs6265可能存在交互作用,对学龄儿童腹型肥胖的罹患风险存在影响。     

多因子降维法在评价代谢酶基因-基因-环境交互作用中的应用

目的探讨如何用多因子降维法(multifactor dimensionality reduction,MDR)分析人群肺癌发病风险的基因-基因-环境间交互作用。方法收集500例肺癌确诊患者和517例非肺癌对照个体的16种代谢酶基因65个位点单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)资料及主要的环境因素(性别、年龄、吸烟状况、烟龄、吸烟量和肿瘤家族史)暴露情况,在遗传平衡(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE)的基础上,采用MDR分析其基因-基因及基因-环境间的交互效应。结果该资料符合HWE(P=0.238~0.937);多环芳烃受体基因(aryl hydrocarbon acceptor,AhR)rs2158041位点和乙醛脱氢酶2基因(aldehyde dehydrogenase 2,ALDH2)rs4646782位点杂合型及烟龄较长等交互组合的"高危"人群是非上述组合的"低危"人群肺癌发病风险的2.639倍(OR=2.639,95%CI:2.047~3.403)。结论 rs2158041、rs4646782、烟龄三因素在肺癌发病中具有显著的交互效应,可增加1.639倍发病风险。MDR法在分析疾病基因-基因-环境交互作用中切实可行,具有较好的应用前景。     

基因与环境交互作用分析方法在复杂疾病研究中的应用

复杂疾病简介 复杂疾病一般由多种遗传与环境因素以及它们的相互作用确定,在人群中比较常见,如糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、高血压、心血管疾病、自身免疫性疾病等.     

多因子降维法在人群散发性结直肠癌交互作用分析中的应用

目的 探讨DNA修复基因多态性与中国南方汉族人群散发性结直肠癌发病的相关性,验证多因子降维法(MDR)应用于多因子疾病基因-基因、基因-环境交互作用分析的可行性.方法 采用自然人群为基础的病例对照研究设计,运用PCR-RFLP方法对206例结直肠癌病例和845例正常对照开展OGG1 Ser326Cys,XRCC1 Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln,XPD Lys751Gln和XRCC3 Thr241Met等DNA修复体系常见单核苷酸多态性(SNP)的检测分型.结果 个体特征与结直肠癌的关联分析表明,年龄与结直肠癌的发病正相关,高年龄组(≥61岁)与低年龄组(≥42岁至＜61岁)相比,结直肠癌患病风险增高有统计学意义(校正OR=2.04,95%CI:1.49～2.80);家族肿瘤史同样与结直肠癌的发病存在有统计学意义的正相关关系(校正OR=1.51,95%CI:1.05～2.17).前述各SNP的等位基因和基因型分布频率在正常对照组和病例组间差异均无统计学意义(P＞0.05).采用MDR对基因-基因、基因-环境交互作用模型的筛选分析表明,最佳的交互作用模型包含了年龄分布、饮酒史、XRCC1 Arg194Trp和OGG1 Ser326Cys等4个因子(平均检验准确度=0.616,交叉验证一致性=10/10,P=0.011);进一步以筛选出的低风险组合为参照,logistic拟合分析发现高风险组合可以使结直肠癌的患病风险增高并有统计学意义(OR=2.72,95%CI:1.66～4.47).结论 DNA修复基因多态性对中国人散发性结直肠癌风险的遗传影响符合低外显性特征,并与环境因子可能存在着复杂的联合作用.     

A cross‐validation procedure for general pedigrees and matched odds ratio fitness metric implemented for the multifactor dimensionality reduction pedigree disequilibrium test

As genetic epidemiology looks beyond mapping single disease susceptibility loci, interest in detecting epistatic interactions between genes has grown. The dimensionality and comparisons required to search the epistatic space and the inference for a significant result pose challenges for testing epistatic disease models. The multifactor dimensionality reduction–pedigree disequilibrium test (MDR‐PDT) was developed to test for multilocus models in pedigree data. In the present study we rigorously tested MDR‐PDT with new cross‐validation (CV) (both 5‐ and 10‐fold) and omnibus model selection algorithms by simulating a range of heritabilities, odds ratios, minor allele frequencies, sample sizes, and numbers of interacting loci. Power was evaluated using 100, 500, and 1,000 families, with minor allele frequencies 0.2 and 0.4 and broad‐sense heritabilities of 0.005, 0.01, 0.03, 0.05, and 0.1 for 2‐ and 3‐locus purely epistatic penetrance models. We also compared the prediction error (PE) measure of effect with a predicted matched odds ratio (MOR) for final model selection and testing. We report that the CV procedure is valid with the permutation test, MDR‐PDT performs similarly with 5‐ and 10‐fold CV, and that the MOR is more powerful than PE as the fitness metric for MDR‐PDT. Genet. Epidemiol. 34: 194–199, 2010. © 2009 Wiley‐Liss, Inc.     

过氧化物酶体增殖物激活受体基因-基因交互作用对原发性高血压的影响

目的 <\b>探讨过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) α/δ/γ单核苷酸多态性(SNP)基因-基因交互作用对原发性高血压(EH)的影响.方法 <\b>研究对象均来自于“江苏省多代谢异常和代谢综合征综合防治研究(PMMJS)”队列人群.采用单纯随机抽样方法抽取820名研究对象的基线血标本进行PPAR α/δ/γ (PPARα:rs 135539、rs1800206和rs4253778; PPARδ:rs2016520和rs9794;PPARγ:rs 10865710、rs1805192、rs4684847、rs709158和rs3856806)多态性检测,运用广义多因子降维法(GMDR)模型检测10个SNP的基因-基因交互作用与EH的关联.结果 <\b>调整性别、年龄、体重指数、空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、高脂饮食、低纤饮食和体力活动后,以EH、SBP和DBP质量性状为结局的GMDR最优模型分别为七、九维度模型(EH:交叉一致性为9/10和10/10,平均检验准确度为0.5862和0.5885)、五、九维度模型(SBP:交叉一致性为10/10和8/10,平均检验准确度为0.6055和0.6011)和八、九维度模型(DBP:交叉一致性均为10/10,平均检验准确度为0.5926和0.5972).SBP和DBP数量性状的最优模型分别为四、五维度模型(SBP:交叉一致性为10/10和8/10,平均检验准确度为0.6111和0.6072)和五维度模型(DBP:交叉一致性为9/10,平均检验准确度为0.5753).结论 <\b>PPAR的10个SNP中多个SNP之间存在交互作用,且对血压水平具有显著影响.     

采用多因子降维法分析血浆硒水平与D12S304位点与大骨节病发病的交互作用

目的采用多因子降维法分析血浆硒水平与D12S304位点的交互作用,研究其与大骨节病发病的关系。方法采用病例—对照设计分析组间血浆硒水平及D12S304位点基因型在组间的差异,采用多因子降维法分析两者的交互作用。结果病例组血浆硒水平低于对照组,而组间基因型无差别,且未发现血浆硒与基因型之间存在交互作用。结论血浆硒与D12S304位点之间暂未发现交互作用,可能需要扩大样本量或选择其它位点进一步探索基因-环境相互作用在大骨节病发生中的机制。     

Using disease risk estimates to guide risk factor interventions: field test of a patient workbook for self-assessing coronary risk

Objective To assess the feasibility and acceptability of a patient workbook for self‐assessing coronary risk. Design Pilot study, with post‐study physician and patient interviews. Setting and subjects Twenty southern Ontario family doctors and 40 patients for whom they would have used the workbook under normal practice conditions. Interventions The study involved convening two sequential groups of family physicians: the first (n=10) attended focus group meetings to help develop the workbook (using algorithms from the Framingham Heart Study); the second (n=20) used the workbook in practice with 40 patients. Follow‐up interviews were by interviewer‐administered questionnaire. Main outcome measures Physicians' and patients' opinions of the workbook's format, content, helpfulness, feasibility, and potential for broad application, as well as patients' perceived 10‐year risk of a coronary event measured before and after using the workbook. Results It took an average of 18 minutes of physician time to use the workbook: roughly 7 minutes to introduce it to patients, and about 11 minutes to discuss the results. Assessments of the workbook were generally favourable. Most patients were able to complete it on their own (78%), felt they had learned something (80%) and were willing to recommend it to someone else (98%). Similarly, 19 of 20 physicians found it helpful and would use it in practice with an average of 18% of their patients (range: 1–80%). The workbook helped to correct misperceptions patients had about their personal risk of a coronary event over the next 10 years (pre‐workbook (mean (SD) %): 35.2 (16.9) vs. post‐workbook: 17.3 (13.5), P < 0.0001; estimate according to algorithm: 10.6 (7.6)). Conclusions Given a simple tool, patients can and will assess their own risk of CHD. Such tools could help inform otherwise healthy individuals that their risk is increased, allowing them to make more informed decisions about their behaviours and treatment.     

Exacerbation of coronary artery disease by occupational carbon monoxide exposure: a report to two fatalities and a review of the literature

The recent deaths of two workers with coronary artery disease (CAD) following exposure to carbon monoxide (CO) at work reinforced our appreciation of the hazard of this exposure to individuals with preexisting heart disease. Carbon monoxide acts to precipitate ischemia by reducing oxygen delivery to the myocardium. Animal and in vitro experiments suggest that CO may accelerate the development of atherosclerosis, particularly if exposure is in association with other risk factors. Thus, persons with known CAD who are exposed to CO at work are at risk for both the acceleration of the course of the underlying disease and for precipitation of acute ischemia or infarction following excessive exposure. Particular attention should be given to control of CO exposures in light of this hazard. For various reasons, preplacement evaluations or other job selection procedures do not adequately address his hazard. In view of the high prevalence of CAD in the U.S. and the high frequency of workplace exposure to CO, particular attention should be given to control of CO exposure through industrial hygiene measures.