拓扑异构酶与抗癌药

ＤＮ拓扑异构酶是一种基本核酶，在与ＤＮＡ有关的遗传功能中显示重要作用。该酶主要包括ＴｐｏⅠ、ＴｏｐｏⅡ两种类型。以ＴｐｏｐⅠ、ＴｏｐｏⅡ为靶分子设计各种酶抑制剂，使其成为抗肿瘤药物，已成为肿瘤化疗研究的新热点。     

DNA拓扑异构酶Ⅱ是salvicine作用于酿酒酵母的主要靶点

目的：确定DNA拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）是否为salvicine在酿酒酵母细胞内的主要作用靶点及其作用方式。方法：用TopoⅡ介导的超螺旋pBR322解旋反应检测salvicine在无细胞体系中对TopoⅡ催化活力的影响；用克隆形成实验检测salvicine对四种酵母细胞系生长的作用。结果：salvicine能明显抑制无细胞体系中TopoⅡ对超螺旋pBR322的解旋作用。salvicine对JN394母系细胞及TOP1缺失的JN394topl^-细胞毒作用相似，验证了TopoⅠ不是其作用靶点，在25℃时，salvicine对温度敏感型JN394t2-1细胞具有良好的细胞毒作用；但在30℃时，TopoⅡ的活力大为降低，在有意义的浓度范围内salvicine对此类细胞的生长无明显抑制作用，另外，TopoⅡ发生突变的JN394t2-5细胞显示出对salvicine和etoposide(VP16)高度的耐受性，结论：TopoⅡ是salvicine细胞内主要作用靶点；salvicine通过捕获TopoⅡ-DNA断裂复合物而杀死细胞。此外，salvicine与VP16在TopoⅡ上有相似的作用位点。     

DNA拓扑异构酶与抗肿瘤

DNA拓扑异构酶是真核细胞和原核细胞中的基本酶,广泛分布于细胞核内,在复制、转录、翻译、重组及染色体单体分离等过程中控制、维持和修饰DNA拓扑结构。研究发现,拓扑异构酶在肿瘤组织中高表达,许多抗肿瘤药物的作用机制与抑制拓扑异构酶有关。     

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程,已成为极其重要的抗癌药物研究新靶点。目前,美国立意味着研究所药物机制分析电脑网络系统已将TopoⅠ抑制剂为列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。近年来,TopoⅠ抑制剂研究出现了新的高潮,已有数个喜树碱类化合物进入临床研究,还发现了一些结构新颖、活性较好的非喜树碱类TopoⅠ抑制剂。本文简单介绍TopoⅠ的拓扑结构与活性位点,重点综述了各类TopoⅠ抑制剂研究的最新进展。     

DNA拓扑异构酶Ⅱ在食管癌的表达及意义

目的 观察DNA拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）在食管癌的表达，初步探讨其临床生物学意义。方法 应用S-P免疫组织化学方法检测原发性食管癌103例，其中鳞状细胞癌100例，腺癌3例，癌周正常粘膜组织32例TOPDⅡ的表达。结果 TOPOⅡ在食管癌的表达明显高于癌周组织，癌周鳞状上皮基底细胞可见少数核阳性表达。鳞状细胞癌高于腺癌的表达。食管鳞状细胞癌的分化程度与TOPOⅡ的表达呈正相关。结论 TOPOⅡ在食管腺癌的表达低，符合其比食管鳞状细胞癌预后差。对放疗，化疗不敏感的事实。TOPOⅡ在高，中分化食管鳞状细胞癌的表达高于低分化者，提示食管鳞状细胞癌高分化者对拓扑异构酶抑制剂化疗药敏感，预后好。     

Santamarin的抗肿瘤活性及对DNA拓扑异构酶的影响

目的研究Santamarin的体内外抗肿瘤活性及对DNA拓扑异构酶(TOPO)活性的影响。方法以7株人肿瘤细胞株为模型,采用改良MTT法检测Santamarin对肿瘤细胞增殖的影响;以小鼠移植性肉瘤S180和小鼠移植性肝癌H22为模型,检测Santamarin对在体肿瘤生长的影响;以pBR322 DNA为底物,采用琼脂糖凝胶电泳检测Santamarin对TOPO介导的pBR322 DNA解旋反应的影响,以及对pBR322 DNA是否具有直接断裂作用。结果Santamarin对7株人肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)在0.99~3.61mg·L-1之间;Santamarin30、90和270mg·kg-1剂量对S180生长的抑制率分别为51.44%、63.60%和56.37%;对H22生长的抑制率分别为40.77%、39.47%和46.73%。Santamarin在2g·L-1时完全抑制TOPOI、Ⅱ的活性,但对DNA无直接断裂作用。结论Santamarin具有较为明显的体内外抗肿瘤活性,对DNA TOPO活性的抑制可能是其作用机制之一。     

DNA拓扑异构酶Ⅱα与乳腺癌的研究进展

DNA拓扑异构酶IIα是DNA代谢过程中重要核酶。因其特有的生物学功能,TopoIIα对乳腺癌发生发展的影响已成为当今的研究热点。TopoⅡα是预测蒽环类化疗药物疗效的敏感性指标,为患者的个体化治疗提供临床指导。本文就TopoIIα作为抗癌药物作用靶点的作用机制及其在乳腺癌治疗中的作用研究进展综述如下。     

DNA拓扑异构酶在胃癌中的表达及其与预后关系探讨

目的 探讨ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ与胃癌的分型、分期以及预后的关系。方法 应用抗ＤＮＡ后扑民构酶Ⅱ单克隆抗体ＳＷＴ３Ｄ１对８０例胃癌进行免疫组化研究。结果 ＤＮＡ拓扑异构酶指数表达与胃癌组织分型有关,分化低的腺癌表达明显高于分化高的腺癌。表达与分期无关,。不同生存年段的ＴｏｐｏⅡ表达也无统计学意义。结论ＴｏｐｏⅡ指数与胃癌的生物学特性相关,与分期无关,与预后无关,可作为恶性度较客观的指标。     

卵巢肿瘤组织中拓扑异构酶的表达及其临床意义

目的：研究拓扑异构酶（TopoⅡ）在卵巢组织中的表达及其临床意义。方法：用免疫组化的方法测定40例卵巢恶性肿瘤、10例卵巢良性肿瘤组织中拓扑异构酶（TopoⅡ）的表达及其与组织学类型、分级、临床分期及术前化疗的关系。结果：TopoⅡ在良性肿瘤中阳性表达率为10%,在恶性肿瘤中TopoⅡ表达阳性率为55%,TopoⅡ表达与组织学类型、临床分期、术前化疗无关。TopoⅡ阳性表达在低分化癌中为75%,高于高、中分化癌（35.71%）。结论：免疫组化法测定TopoⅡ表达对评估卵巢恶性肿瘤的耐药、化疗时的选药及预后有一定的临床价值。分化差的肿瘤患者易TopoⅡ阳性表达且预后差。     

Albaconol的抗肿瘤活性及对DNA拓扑异构酶Ⅱ的影响

目的　研究地花菌提取物Albaconol的体内外抗肿瘤活性及对DNA拓扑异构酶Ⅱ (TOPOⅡ )活性的影响。方法　以人白血病细胞株K5 6 2、人乳腺癌细胞株Bcap 37、人胃腺癌细胞株BGC 82 3和人非小细胞肺癌细胞株A5 4 9为模型 ,采用MTT法测试Albaconol对肿瘤细胞增殖的影响 ;以小鼠移植性肉瘤S180 和小鼠移植性肝癌H2 2 为模型 ,检测Al baconol静脉给药对肿瘤生长的影响 ;以 pBR32 2DNA为底物 ,采用琼脂糖凝胶电泳法测定Albaconol对肿瘤细胞DNATOPOⅡ活性的影响。结果　Albaconol对K5 6 2、Bcap 37、BGC 82 3、A5 4 9的半数抑制浓度 (IC50 )分别为 (2 4 2±1 77)、(1 88± 1 4 1)、(1 0 4± 0 6 4 )、(1 18± 1 10 )mg·L-1;Albaconol0 87、1 73、3 4 6mg·kg-1剂量组对S180 生长的抑制百分率 (抑瘤率 )分别为 2 8 2 %、4 3 2 %、4 7 4 % ;对H2 2 的抑瘤率分别为 15 6 %、2 2 4 %、37 8% ;Albaconol能明显影响DNATOPOⅡ的活性 ,表现为促进其介导的DNA解旋或断裂 ,并抑制其介导的DNA再连接反应。结论　Alba conol具有较强的体内、外抗肿瘤活性 ,DNATOPOⅡ是其抗肿瘤作用的细胞内靶点之一。     

DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂研究进展

在DNA复制。转录和有丝分裂等重要的生命过程中,拓扑异构酶Ⅱ是一种重要的酶。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂是一种重要的药物,用于包括乳腺癌。肺癌,辛丸癌．淋巴瘤和肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。本文综述了几种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的作用机制,毒性,药理和临床应用,这些抑制剂包括依托泊苷。替尼泊苷,多柔比星,柔红霉素,表柔比星,伊达比星和米托蒽醌。本文将着重讲述关于这些药物以及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的发展情况的新信息。     

思文霉素对胞外DNA拓扑异构酶介导产生的断裂和松驰反应的影响

思文霉素（Siwenmycin）是最先从我国土壤中的链霉菌培养物中提取的一个新型蒽环类抗生素。研究表明该药是DNA拓扑异构酶抑制剂，以ATP依赖性pBR322 DNA断裂松驰反应，观察思文霉素对从哺乳动物细胞中提取的DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的抑制作用后发现该药对此酶的最大抑制浓度为25mmol/L。用思文霉素处理Bel 7402细胞后，从中提取的DNA拓扑异构酶Ⅱ所介导的DNA断裂松驰反应活性比对照组增加5倍，研究还发现，思文霉素可抑制胞外DNA拓扑异构酶Ⅰ活性，碱性洗脱实验证明该药可引起DNA单链断裂。     

鸦胆子油乳具有多药耐药逆转和拓扑异构酶Ⅱ抑制作用

目的　研究鸦胆子油乳体外对多药耐药细胞株的作用和对拓扑异构酶 (topoisomerase ,TOPO)活性的影响。 方法　MTT法测定鸦胆子油乳体外对敏感和耐药细胞株的杀伤作用 ;TOPOⅠ介导的负超螺旋 pBR3 2 2解旋反应和TOPOⅡ介导的kDNA去连环反应检测鸦胆子油乳对TOPOⅠ和TOPOⅡ催化活性的影响。结果　鸦胆子油乳浓度为 0 0 2 5g·L-1时能在一定程度上逆转K5 62 /A0 2、MCF 7/ADM和KB/VCR等细胞的耐药性。鸦胆子油乳能抑制TOPOⅡ介导的kDNA去连环作用 ,浓度为 0 3 1g·L-1时鸦胆子油乳可部分抑制TOPOⅡ酶活力 ,浓度为 2 5g·L-1则完全抑制TOPOⅡ酶活力 ;对TOPOⅠ介导的pBR3 2 2解旋作用无影响 ,对DNA也无直接作用。结论　鸦胆子油乳对多药耐药有一定的逆转作用 ,并能明显抑制TOPOⅡ的活性。     

拓扑异构酶I抑制剂研究应用进展

喜树碱 (ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｅ ,ＣＰＴ)是从我国植物喜树中分离获得 ,具有较强的抗癌作用。由于毒副作用较大 ,未能广泛地临床应用。随着ＣＰＴ抑制ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅰ这一新的作用机制的发现 ,引起了人们对ＣＰＴ的重新认识。作为全新作用机制的抗癌药 ,国内对羟基喜树碱 (ＨＣＰＴ)、国外对依林替康 (ＣＰＴ 11)及拓扑替康(ＴＰＴ)进行了深入的研究和广泛的临床应用。1　ＤＮＡ拓朴异构酶拓朴异构现象指ＤＮＡ双螺旋空间构型的动态变化 ,即超螺旋与解螺旋状态。ＤＮＡ拓朴异构酶 (ＤＮＡｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅｓ,简称ＴＯＰＯ…     

细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV基因突变与其喹诺酮耐药性的相关性

介绍了喹诺酮类药物在细菌细胞中的作用靶位－Ⅱ型拓扑构酶（ＤＮＡ促旋酶和拓扑异构酶ＩＶ）的组成及其在细菌细胞生长过程中的作用，介绍了测定ＤＮＡ促旋酶基因（ｇｖＡ，ｇｙｒＢ）和拓扑异构酶ＩＶ基因（ｐａｒＣ，ｐａｒＥ）点突变的常用方法及分析ｇｙｒＡ，ｇｙｒＢ，ｐａｒＣ和ｐａｒＥ突变与细菌喹诺酮药性的相关性的常用方法，根据近年来的研究成果，以金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌和大肠埃希氏菌，淋病奈瑟氏球菌为代表，     

DNA拓扑异构酶Ⅱ与抗肿瘤药物靶点的研究进展

DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoisomeraseⅡ,TopoⅡ)是一种真棱生物生存所必需的泛酶,在几乎所有DNA代谢过程中发挥重要作用。因为TopoⅡ具有重要的生理功能,它已成为抗癌药物的重要作用靶点。近年来,对TopoⅡ催化机制和药物作用方式的研究取得了很大进展,这些发现有助于进一步了解TopoⅡ的生理功能,进而研究出更有效的治疗方案和新的抗癌药。本文介绍了以TopoⅡ为靶点的抗癌药物的作用机制及其发展现状。     

Mirabijalone-B的抗肿瘤效应及对DNA拓扑异构酶的影响

目的研究化合物Mirabijalone-B(MB)的抗肿瘤活性及对DNA拓扑异构酶(TOPO)活性的影响。方法以5株人肿瘤细胞株为模型,采用改良MTT法检测化合物MB的体外抗肿瘤活性;以质粒pBR322超螺旋DNA为底物,采用凝胶电泳分别检测MB对TOPOⅠ、Ⅱ介导的pBR322DNA解旋反应的影响。结果化合物MB对5株人肿瘤细胞株K562、HL-60、A549、Bel-7402和SGC-7901生长增殖的半数抑制浓度(IC50)分别为8.73、1.26、4.44、1.93和3.55mg.L-1;MB在80和16mg·mL-1浓度时,分别完全抑制TOPOⅠ、Ⅱ介导的pBR322超螺旋DNA的解旋反应;但在无TO-PO存在的条件下,MB对pBR322超螺旋DNA的解旋反应无直接影响。结论化合物MB体外明显抑制人肿瘤细胞的生长增殖,对DNATOPO尤其是TOPOⅡ活性的抑制可能是其抗肿瘤作用的机制之一。