肝星状细胞活化的分子生物学机制研究进展

肝纤维化的实质是细胞外基质的过度沉积。活化的肝星状细胞是肝内细胞外基质的主要来源。在各种致肝纤维化因素的作用下,肝星状细胞从富含维生素A的静息细胞表型转变为具有增殖性、分泌性的肌成纤维细胞表型。肝星状细胞活化以及活化后如何维持其致纤维化的特征,需要进一步去研究和探讨,以期找到更多的治疗肝纤维化的方法和策略。这里主要将肝星状细胞的活化及其分子生物学机制作一综述。     

肝星状细胞激活早期相关性基因研究进展

肝星状细胞（HSC）的激活被认为是肝纤维化发生的关键一步,其激活相关性细胞信号转导及基因表达尚处在不断认识中,这方面的研究对于从基因水平上进一步认识HSC激活乃至肝纤维化发生的本质有重大意义,本就肝星状细胞激活早期相关性基因研究进展作一综述。     

肝星状细胞激活早期相关性基因研究进展

肝星状细胞(HSC)的激活被认为是肝纤维化发生的关键一步,其激活相关性细胞信号转导及基因表达尚处在不断认识中,这方面的研究对于从基因水平上进一步认识HSC激活乃至肝纤维化发生的本质有重大意义,本文就肝星状细胞激活早期相关性基因研究进展作一综述。     

肝星状细胞在肝损伤时激活的分子机制

概述肝损伤时肝星状细胞激活的分子机制，着重点为转录因子及细胞因子对激尖的调控。     

肝星状细胞激活的研究进展

肝纤维化(HF)是各种慢性肝病共有的病理改变,其特点是以胶原为主的细胞外基质(ECM)在肝内过度沉积。肝星状细胞(HSC)激活、增殖、迁移、合成和分泌大量ECM是HF形成和发展的中心环节与细胞学基础。在此过程中,许多细胞因子(CK)、氧化应激产物、ECM组构的广泛改变、化学分子、细胞周期调控因子以及核转录因子(NF)参与HSC的激活。     

肝星状细胞在肝损伤时激活的分子机制

概述肝损伤时肝星状细胞激活的分子机制,着重点为转录因子及细胞因子对激活的调控。     

肝星状细胞凋亡机制研究进展

研究肝星状细胞凋亡的机制对高选择地诱导肝星状细胞凋亡进而控制或逆转肝纤维化具有重要的意义,近年来发现多条信号通路、多种细胞因子可通过不同机制诱导肝星状细胞凋亡。     

核转录因子在肝星状细胞激活中的作用

肝纤维化的形成是多种类型细胞、氧化压力、细胞因子和生长因子等一系列复杂作用的结果[1]。库普弗细胞和肝星状细胞(HSC)的激活是肝纤维化发生过程中两个重要的步骤[2]。HSC可台成以I型为主的多种胶原,形成细胞外基质(ECM),破坏肝脏的固有结构,是目前研究的热点。     

生长抑素受体与肝星状细胞活化的相关性研究

目的 探讨生长抑素受体(somatostatin receptor，ssTR)表达与肝星状细胞(hepatic stenate cell，HSC)活化的相关性。方法 分离、培养大鼠HSC，以RT-PCR法检测原代HSC活化前后SSTR1-5mRNA的表达状况，并以免疫组化染色检测正常及纤维化肝组织中SSTR1-5的表达与定位。结果 静止HSC及正常肝组织中未发现SSTRmRNA及SSTR，HSC活化后则表达SSTR1-3mRNA，纤维化肝组织中亦可见SSTR1-3染色阳性的HSC，且主要分布于窦周间隙、纤维间隔等部位。讨论 SSTR表达与HSC活化存在密切联系，表达SSTR可能是HSC活化过程中主要的负调节机制之一。     

Hedgehog-Gli信号通路在肝星状细胞激活中的作用

Hedgehog信号通路是生物体内重要的调节昆虫和NSL动物胚胎发育的经典通路之一。其调控发育过程中及组织损伤过程中干细胞的分化、移行和增殖。肝纤维化是慢性肝脏疾病共同的病理过程,也是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,其核心环节为肝星状细胞的异常活化。然而长期以来Hedgehog通路在肝纤维化过程中对肝星状细胞的调控作用未得到认识。近年来,学者逐渐意识到经典的Hedgehog信号通路与肝星状细胞的活化有关,然而作用机制尚不明确。     

肝星状细胞的活化与肝纤维化

肝纤维化是机体对损伤的一种修复作用，即使可以应用基因或其他疗法彻底消除纤维化，但机体对抑制或消除纤维化后将产生何种反应及后果尚难预测。肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）是引起肝纤维化的主要细胞，对HSC与其活化型一肌成纤维细胞（myofibroblast，MF）在肝损伤中作用的研究已颇为深入，而HSC激活在肝纤维化发生、发展中的作用甚为重要。     

肝星状细胞激活与信号转导

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,是所有慢性肝病的共同病理基础.目前认为肝星状细胞的激活是肝纤维化形成的关键,各种致病因素作用下引起肝损伤,释放多种细胞因子,如转化生长因子β、血管紧张素、瘦素,通过各种信号转导使肝星状细胞激活.本文就肝星状细胞激活过程中一些重要的膜受体、核受体信号转导途径及其研究进展作一综述.     

内毒素受体在肝星状细胞的表达及其作用

目的了解内毒素受体在肝星状细胞活化中的变化和作用。方法分离正常大鼠的肝星状细胞，以逆转录聚合酶链反应法检测其在体外培养过程中内毒素受体（CD14和TLR4）mRNA的表达变化。以细胞免疫染色法检测肝星状细胞内毒素受体CD14的表达。制作肝纤维化和肝硬化的大鼠模型，免疫组织化学法动态检测肝组织内CD14和α平滑肌肌动蛋白的表达变化和定位。结果初分离的肝星状细胞表达低水平的CD14 mRNA，不表达TLR4 mRNA，培养活化的肝星状细胞内毒素受体的表达增强，内毒素可上调这种表达。体外培养10d的肝星状细胞表达CD14蛋白，内毒素作用后CD14表达更明显。在肝纤维化的发展过程中，肝组织内CD14阳性细胞增多，阳性细胞多分布于肝窦周围，晚期CD14阳性细胞聚集在纤维隔内，与α平滑肌肌动蛋白阳性细胞的分布一致。结论肝星状细胞在体内外的活化过程中内毒素受体的表达增强，因此，内毒素受体可能参与肝星状细胞在肝脏炎症和纤维化中的作用。     

肝星状细胞凋亡及其影响因素的研究进展

肝星状细胞是位于肝血窦内皮细胞与肝细胞之间的一种肝非实质细胞,它的凋亡被认为是肝纤维化自发性恢复的中心环节.有关肝星状细胞凋亡的机制复杂,目前认为主要有死亡受体途径、线粒体途径、内质网途径、神经生长因子途径、外周型苯二氮卓受体途径和过氧化物酶增殖物活化受体途径等.     

受体靶向干预与肝星状细胞活化功能的调控研究

异常的生物信息分子调控并维持肝星状细胞(HSC)活化及其高功能、永生性等生物学行为。它们的分子信息转导依赖于细胞膜不同的受体-配体间的特异性结合。针对HSC细胞膜表面6-磷酸甘露糖/胰岛素生长因子Ⅱ型受体(M6P/IGF-ⅡR)、精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD)受体及TGF-βⅡ型受体,人们设计了人工配体或修饰配体、以载体形式连接药物等特异性靶向干预的生物大分子,试图调控或阻断这些分子信息通路的转导,实现抑制HSC的活化与功能表达。     

胰高糖素样肽-1受体激活对肝星状细胞p38MAPK信号通路的影响

目的 探讨肝星状细胞(HSC)上胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激活对胞内p38MAPK信号通路的影响. 方法 体外培养人HSC并进行形态学鉴定,随机选取样本用Western blot法检测其GLP-1受体蛋白的表达情况;设立对照组和实验组HSC进行体外培养,实验组予以GLP-1受体激动剂-利拉鲁肽,对照组予以等量等渗盐水,细胞培养120 h后用RT-PCR检测各样本的p38MAPK mRNA表达水平,用Western blot检测各样本磷酸化p38MAPK蛋白表达水平.对数据进行两独立样本均数t检验分析. 结果 人HSC上存在GLP-1受体蛋白的表达.实验组和对照组相比,磷酸化p38MAPK蛋白相对表达水平下降,差异具有统计学意义(18.0±2.8与21.2±2.5,t=3.814,P＜0.01);p38MAPK mRNA相对表达水平亦下降,差异亦具有统计学意义(37.9±2.4与43.3±4.7,t=4.478,P＜0.01). 结论 HSC上GLP-1受体激活后能够下调HSC内p38MAPK mRNA的表达,也能够降低胞内磷酸化的p38MAPK蛋白水平,起到抑制p38MAPK信号通路的作用.     

Hedgehog通路与肝纤维化及肝星状细胞活化的关系研究

目的:探讨Hedgehog通路与肝纤维化及肝星状细胞(HSC)活化的关系.方法:清洁级SD雄性大鼠20只,均分为模型组和对照组.模型组采用腹腔注射四氯化碳(CCl4)和高脂饮食诱导肝纤维化,对照组予以正常饮食.第8周末取模型组存活大鼠与对照组中大鼠各5只处死,取左叶肝脏组织.HE、Masson染色观察两组肝组织病理变化;逆转录-多聚酶链反应(RT-PCR)检测纤维化大鼠肝脏中表达Hedgehog通路成员超音速Hedgehog信号通路(Shh)、膜受体patched(Ptc)、smoothened(Smo)和核转录因子Gli表达;实时荧光定量PCR法检测Hedgehog通路成员及HSC活化标志基因α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)mRNA在两组大鼠肝脏中的表达差异.体外培养HSC-T6细胞,RT-PCR检测HSC-T6细胞株中Hedgehog通路成员的表达;四甲基偶氮唑盐比色分析(MTT)法检测不同浓度环耙明(Cyclopamine,Cyc)对HSC-T6增殖的影响;分别用0、100/μmol/L的Cye干预HSC-T6,实时荧光定量PCR法检测Shh、Smo、Ptc、Gli-1及αSMA mRNA表达差异.结果:模型组大鼠肝脏有大量脂质及胶原沉积,且肝脏组织中均有Shh、Smo、Ptc、Gli-1表达.荧光定量PCR结果示模型组大鼠Shh、Smo、Gli-1及αSMA mRNA表达均较对照大鼠升高(20.45±3.31、12.78±0.53、10.88±2.41、4.91±2.59比1;P值均<0.05).Cyc在体外对HSC-T6有明显的抑制作用,且抑制作用呈剂量依赖性(F=636.81,P<0.01).荧光定量PCR结果示,用Cyc 100 μmol/L干预的HSC-T6中,Ptc、Smo、Gli-1和αSMA表达量分别为0.20±0.11、0.21±0.08、0.28±0.05和0.27±0.10,与Cyc 0μmol/L干预比较差异均有统计学意义(P值均<0.01).结论:肝纤维化过程中Hedgehog通路成员表达增高,抑制Hedgehog通路可抑制HSC活化,推测Hedgehog通路通过活化HSC促进肝纤维化的发生.