嵌合抗原受体T细胞的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞是肿瘤免疫治疗领域的新兴疗法。CAR-T细胞技术是对T细胞靶向性、杀伤活性、持久性及其表面特异性位点的基因改造,结合其特异性抗原可促使T细胞活化,起抗肿瘤作用。目前,CAR-T细胞在恶性血液肿瘤治疗方面取得瞩目的疗效,但对于实体肿瘤治疗尚存在诸多困难和挑战。脱靶效应、疗效控制、免疫抑制性微环境等不良事件均影响CAR-T细胞在实体肿瘤中的治疗效果。随着对CAR-T细胞的深入探究,其将为实体肿瘤的治疗提供新手段。     

CAR-T细胞免疫治疗实体瘤的研究进展

近年来过继性细胞免疫疗法因效果显著而得到广泛认可,尤其是CD19特异嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞治疗恶性血液瘤取得成功。本文总结实体肿瘤存在肿瘤免疫微环境、靶点不均一以及免疫抑制性受体等原因导致CAR-T无法有效治疗,提出改进CAR-T细胞以提高T细胞浸润、共表达细胞因子与酶以及修饰相关受体等方式提高CAR-T抗实体肿瘤活性,为后续CAR-T细胞治疗实体肿瘤研究奠定理论基础。     

嵌合抗原受体修饰T细胞在实体肿瘤治疗中的应用

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)是一种人工修饰的T细胞表面受体,它可以模拟天然的T细胞受体(T cell receptor,TCR)的功能.使用转基因技术可以在T细胞表面稳定表达CAR.CAR修饰T细胞(CAR-T细胞)利用抗体的肿瘤特异性识别能力,靶向发挥T细胞的效应功能.目前CAR-T细胞在临床治疗白血病、淋巴瘤、黑素瘤等恶性肿瘤中取得了令人鼓舞的效果.但由于实体肿瘤的某些特点,CAR-T细胞在临床治疗实体肿瘤的实践中存在部分障碍.随着研究的深入,三代CAR-T细胞、双重特异性CAR-T细胞等的应用将为CAR-T细胞临床治疗实体肿瘤开拓道路.本文就近年来CAR-T细胞在实体肿瘤中的应用作一综述.     

CAR-T免疫疗法在肺癌中的应用研究进展

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在血液肿瘤治疗中效果显著，但在实体肿瘤治疗中效果欠佳。肺癌的发病率和致死率在全球恶性肿瘤中均为最高，也是中国癌症导致死亡的首要原因。本研究总结近年来肺癌CAR-T疗法的实验研究及临床研究，具体讲述表皮生长因子受体（EGFR）、间皮素（MSLN）等热门靶点。肺癌CAR-T疗法面临的挑战包括突破肿瘤微环境(TME)的干扰、预测并控制细胞因子释放综合征（CRS）的发生等，为后续CAR-T免疫疗法在肺癌中的研究进展作一综述。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)是一种重组的抗原受体,同时具有结合抗原及激活T细胞的功能。转入CAR的T细胞肿瘤细胞的杀伤不依赖于主要组织相容性复合体(MHC),并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受态,因此CAR-T细胞免疫治疗比传统的T细胞治疗有更多的优势。基于一系列不同肿瘤表面抗原设计重组的CAR-T胞在体内外显示了明显的抗肿瘤效应,尤其是靶向CD19的CAR-T细胞已经在B细胞恶性肿瘤的临床患者中取得了良的疗效。随着CAR技术的不断优化,CAR-T细胞在肿瘤的细胞免疫治疗中必将发挥更重要的作用。     

ROR1 CAR-T疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展

免疫疗法在肿瘤治疗学领域的发展突飞猛进,已成为多种恶性肿瘤的潜在治疗方法。其中,过继性细胞疗法是肿瘤免疫疗法中研究的热点,尤其是嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor engineered T cells,CAR-T)疗法。受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(recombinant receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1,ROR1)重组蛋白是一类高表达于多种肿瘤细胞的膜受体蛋白,与肿瘤的发生、发展密切相关,是肿瘤免疫疗法的理想靶标。目前,靶向ROR1的CAR-T疗法日益兴起,已广泛应用于白血病、三阴性乳腺癌、肉瘤、卵巢癌、肺癌等多种肿瘤的免疫治疗。现拟通过对ROR1 CAR-T疗法在多种肿瘤中的研究进展进行综述,以期更全面地评估ROR1 CAR-T疗法的实际疗效,同时为ROR1 CAR-T的改善设计提供参考依据,以期进一步推动ROR1 CAR-T疗法的临床应用。     

免疫疗法抗膀胱癌的研究进展

膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤之一,具有发生率术后复发率和病死率高的特点,临床上治疗方法以手术结合放化疗为主,但是不良反应大,复发率高。免疫系统是人体抵御病原菌的最重要保卫系统,担负着识别、清除肿瘤细胞,维持机体内环境稳定性的作用。近年来,免疫疗法在肿瘤治疗中取得了突破性进展。非特异性免疫治疗的方法包括了经典疗法BCG膀胱灌注、过继性细胞免疫治疗、免疫毒素、细胞因子、单克隆抗体、CAR-T细胞治疗等方法;特异性免疫治疗主要指的是肿瘤疫苗治疗。免疫疗法由于具有高效、低不良反应的特点,近年来备受关注。未来的治疗方向趋向于精准化、个性化,不良反应小的免疫治疗。本文就免疫疗法抗膀胱癌的研究进展现状进行综述。     

基于肿瘤新生抗原的抗肿瘤免疫治疗的研究进展

近年来,免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体免疫疗法(CAR-T)因其显著的治疗有效率,已成为某些肿瘤的“特效药”。新抗原作为肿瘤的特异性抗原,可激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL),发挥特异性抗肿瘤免疫应答。目前,下一代基因测序技术和质谱分析为新抗原的发现和鉴定提供了有利的技术支撑。基于新抗原的个性化肿瘤免疫治疗的突出疗效,在国内外实体瘤治疗大放异彩;其还可作为如T细胞受体修饰的T细胞治疗(TCR-T)治疗的特异性靶标;联合其他抗肿瘤疗法也显示出良好的发展前景。现就目前基于肿瘤新生抗原免疫治疗的研究进展做一综述。     

CAR-T细胞疗法传统领域的前沿进展

细胞治疗领域因其高度精准化和个性化的优势,已成为未来人类医学发展的热门方向。细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种(非人体)的细胞,经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法。其中嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T细胞疗法)是近几年兴起的过继性细胞免疫治疗,主要通过将嵌合抗原受体的特异性与T细胞的免疫作用相结合,再经过特异性识别对恶性肿瘤细胞进行杀伤。CAR-T细胞疗法的传统领域主要是治疗血液恶性肿瘤,临床效果较好。目前,全球上市的CAR-T细胞疗法产品共计7种。本研究梳理了CAR-T细胞疗法的结构组成和发展历程,概述了全球上市的CAR-T细胞疗法在血液肿瘤方面应用的前沿进展,探讨了CAR-T细胞疗法当前面临的两大问题(毒副作用问题和复发率问题);同时聚焦这些问题挑战分别给出了解决策略：通过改进CAR-T细胞结构降低细胞毒性、通过调整给药策略降低剂量、通过常规药物治疗减小毒副作用和通过设计多靶向抗原CAR-T细胞降低复发率;最后提出展望：通过设计开发有效、安全和低成本的CAR-T细胞疗法,同时采用联合治疗和疾病监测方法,将CAR-T细胞疗法的全部治疗潜力发挥出来,旨在为我国细胞疗法...     

嵌合抗原受体-T细胞免疫疗法在实体瘤中的进展及挑战

目前,嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法已在血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成功,这给肿瘤免疫治疗带来革命性的改变,但CAR-T细胞在实体瘤的应用及其疗效并未达到预期的效果。与血液系统疾病相比,CAR-T细胞免疫疗法用于实体瘤时面临一系列独特的挑战。本综述回顾了CAR-T细胞的研究进展,指出CAR-T细胞在实体瘤治疗中的挑战和新策略,旨在为CAR-T细胞治疗实体瘤提供新的思路。     

超抗原及其抗肿瘤作用研究

超抗原作为一种强大的T细胞激活剂,极低浓度的超抗原便可以激活大量的T细胞克隆,杀伤肿瘤细胞,但是这种杀伤作用没有特异性.靶向治疗是现阶段肿瘤治疗的希望和未来肿瘤治疗的方向,可针对各种机制来抑制肿瘤的发生和发展或消除肿瘤.对此,国内外的学者已在超抗原的肿瘤靶向治疗方面开展了大量工作,为肿瘤的防治提供了参考依据.     

MAGE基因与肿瘤特异免疫治疗

在肿瘤的治疗中，手术仍是主要治疗手段。然而对于术后复发和转移以及不能手术的晚期病人，别的治疗就显得必要。化疗虽是一个重要的辅助治疗方法，但由于耐药性以及严重的副作用，治疗受到一定的限制。所以建立特异的肿瘤免疫疗法，使其成为重要的辅助治疗手段是必要的。肿瘤免疫研究显示，细胞毒T淋巴细胞（CTL）能识别自身肿瘤细胞抗原，并引起对肿瘤细胞的杀伤反应。CTL对肿瘤抗原的这一反应的抗肿瘤潜力在动物模型中已得到证实。最近报导了几个能为CTL识别的特异的人类肿瘤抗原，如MAGE（黑色素瘤抗原）、tyrosinase（酪氨酸酶）…     

脑胶质瘤主动特异性免疫疗法新进展

随着肿瘤免疫学以及基因工程的发展,用疫苗引发机体自身杀伤肿瘤的主动特异性免疫疗法治疗肿瘤成为当今肿瘤生物治疗的新热点。本文就颅内最常见肿瘤———神经胶质瘤的主动特异性免疫疗法在细胞疫苗、分子疫苗、核酸疫苗三方面的进展进行综述。     

肿瘤新抗原疫苗研究进展

免疫疗法作为一种变革性的肿瘤治疗手段，使肿瘤免疫学重新焕发活力。肿瘤免疫治疗有多种途径，包括免疫检查点抑制剂、细胞治疗及肿瘤新抗原疫苗等。肿瘤新抗原疫苗是根据患者的基因突变信息设计开发的个性化治疗疫苗，能够特异性清除肿瘤细胞且具有较小的不良反应，在临床上有广阔的应用前景。本文围绕肿瘤新抗原疫苗的概念、开发流程及其临床应用等方面的研究进展进行阐述，并通过关注具有里程碑意义的研究总结新抗原疫苗的优势及当前和未来的挑战。     

CAR-T细胞免疫疗法的研究进展

 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）免疫治疗可以精准靶向癌细胞,在肿瘤（尤其是淋巴瘤）的临床治疗上表现出良好的效果,是近年来受到广泛关注的一种肿瘤免疫治疗方法。目前CAR-T在淋巴瘤中的应用趋于成熟,但在实体瘤中由于肿瘤微环境等因素导致CAR-T疗法应用受限。本文概述了当前CAR-T免疫疗法面临的挑战及相关机制研究,如靶向肿瘤的特异性、安全性以及CAR-T的持久性等,同时聚焦针对这些挑战对CAR-T的CAR结构设计进行优化的研究进展。     

嵌合抗原受体T细胞治疗非小细胞肺癌的现状和挑战

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)-T细胞治疗是继PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂之后,针对非小细胞肺癌等实体瘤免疫治疗的新探索。目前已有不少体外试验及动物试验发现靶向ROR1、PD-1/PD-L1、MSLN、EGFR等的CAR-T细胞可以通过直接杀伤肿瘤细胞和/或释放具有抗肿瘤活性的细胞因子达到抗肿瘤效应,但由于肿瘤免疫抑制的微环境、T细胞衰竭及CAR-T细胞免疫相关毒性反应等机制及应对策略尚不明确,临床研究尚未全面展开。就CAR-T细胞结构,非小细胞肺癌常见的肿瘤相关抗原,毒性反应发生机制等方面简述CAR-T细胞治疗的现状、挑战,为CAR-T细胞治疗进一步研究提供思路。     

CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中的研究进展与问题

免疫治疗一直是肿瘤治疗的热点,随着基因重组技术的发展及人们对肿瘤发病机制的深入认识,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)过继免疫疗法得以在临床试验研究中开展。CAR-T治疗难治复发急性淋巴细胞白血病、难治进展期淋巴瘤、难治复发慢性淋巴细胞白血病取得了突破性的进展,获得了令人瞩目的效果,但仍有部分患者维持时间短暂或对治疗无反应或发生严重的细胞因子释放综合征;对于多发性骨髓瘤、难治复发急性髓系白血病CAR-T疗效还不满意,在这些方面还存在许多挑战及机遇,任重而道远。本文就CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中的研究进展做一述评。     

CAR-T细胞疗法新兴治疗的前沿进展

细胞治疗领域因其高度精准化和个性化的优势,已成为未来人类医学发展的热门方向。细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种(非人体)的细胞,经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法。其中嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T细胞疗法)是近几年兴起的过继性细胞免疫治疗,主要通过将嵌合抗原受体的特异性与T细胞的免疫作用相结合,再经过特异性识别对恶性肿瘤细胞进行杀伤。鉴于其潜力和优势,这项技术也在不断改进,扩展到其它疾病领域的应用,即新兴治疗,本研究梳理了CAR-T细胞疗法的发展背景及其结构组成和演变过程;主要概述了CAR-T细胞疗法新兴治疗应用进展,包括应用实体瘤新靶点的第2代CAR-T细胞疗法、联合免疫检查点抑制剂治疗实体瘤的CAR-T细胞疗法、第3代CAR-T细胞疗法、第4代CAR-T细胞疗法和治疗非肿瘤疾病的CAR-T细胞疗法;探讨了CAR-T细胞疗法新兴治疗面临的4个主要问题：敌对免疫抑制性肿瘤微环境(TME)、免疫抑制细胞、实体瘤异质性和免疫检查点;同时聚焦这些问题给出了解决策略：CAR-T细胞联合免疫检查点抑制剂来解决免疫抑制和免疫逃逸的问题,以及纳米颗粒药物涂覆CAR-T细胞膜的方...     

靶向前列腺干细胞抗原的嵌合抗原受体T细胞构建及其抗肿瘤作用

目的 制备表达靶向前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen,PSCA)的嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T),研究其嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)的表达及其对肿瘤细胞的体内外杀伤作用.方法 基因合成靶向PSCA的单克隆抗体的轻链和重链可变区(PSCA ScFv),利用酶切将其插入慢病毒载体中.病毒感染T淋巴细胞后,通过流式细胞术检测PSCA-CAR在T淋巴细胞中表达的阳性率.利用体外杀伤实验及ELISA实验分别检测PSCA-CAR-T细胞对PSCA阳性的HeLa细胞及PSCA阴性的T24细胞的杀伤效果、特异性及其细胞因子分泌情况.利用NOG小鼠背部皮下注射HeLa细胞建立移植瘤模型.结果 酶切结果表明慢病毒载体pL-PSCA-G4H-28TM-28 BBζ构建成功,DNA测序结果表明PSCA-CAR的载体序列正确;病毒感染T淋巴细胞后CAR表达阳性率为53.9％;获得的PSCA-CAR-T细胞不管是在高效靶比短时作用条件下还是低效靶比长时作用条件下,其对PSCA阳性肿瘤细胞的杀伤作用均明显强于PSCA阴性肿瘤细胞(P＜0.01);同时获得的PSCA-CAR-T在受到PSCA阳性肿瘤细胞刺激时,分泌的细胞因子量显著高于对照的T细胞(P＜0.01),而在受到PSCA阴性肿瘤细胞刺激时几乎不分泌细胞因子.体内实验证实PSCA-CAR-T细胞在体内有显著的肿瘤抑制效果(P＜0.01).结论 成功制备了靶向PSCA的CAR-T细胞,该CAR-T细胞能特异杀伤PSCA阳性的肿瘤细胞.     

CEA重组痘苗病毒对CEA阳性肿瘤的防治研究

肿瘤的免疫治疗是治疗肿瘤的新方法,它通过增强肿瘤抗原或肿瘤相关抗原的免疫原性,诱导机体产生肿瘤特异性的免疫应反应而杀伤肿瘤细胞。本系列研究采用同源重组方法构建表达人癌胚抗原的重组痘苗病毒,经动物实验证明了其具有强免疫原性,安全性和防治ＣＥＡ阳性肿瘤的可靠性。