4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-酮类化合物的设计 合成及生物活性

目的设计合成新型的非肽类血管紧张素Ⅱ(AⅡ)AT1受体拮抗剂,评价其抑制AⅡ诱发的兔主动脉收缩反应的生物活性。方法在对已上市及正在临床研究阶段的AT1受体拮抗剂进行了结构参数和定量构效关系研究的基础上,以4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-酮为核心,运用生物电子等排及结构拼合原理等药物设计方法,设计并合成了16个联苯羧基、联苯四氮唑、联苯磺酰胺基取代的三唑啉酮类衍生物,测定了它们对AⅡ引起的兔胸主动脉收缩幅度影响的IC50值。结果所有目标化合物均未见文献报道,本实验对其结构经过IR,1HNMR、MS和元素分析作出确证。通过测试目标化合物抑制AⅡ诱导的兔动脉环收缩的能力,评价了其AⅡ受体抗拮活性。结果表明,所合成的化合物均有不同程度的AT1受体拮抗活性,化合物10c,10d,12b和14d抑制兔主动脉环收缩能力IC50值大于阳性对照药伊贝沙坦(irbesartan),具有进一步的研究意义。结论所设计三唑啉酮类化合物大多具有较好的AT1受体拮抗活性,联苯侧链上酸性取代基的活性强弱为-CN4H>-COOH>-SO2NH2>-SO2NHR,这一结果为进一步研究提供了参考信息。     

6-(4-酰基-1-哌嗪乙酰氨基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成及正肌力活性初探

目的:寻找具有正性肌力活性的化合物。方法:根据文献报道的二氢喹啉酮类正性肌力药物的结构特点,设计、合成了其类似物。以苯胺为起始原料经多步合成,对所得化合物用离体豚鼠心脏与主动脉观察了心肌收缩力、扩血管作用及心率。结果:合成了1 0个6-( 4-酰基1-哌嗪乙酰氨基)-3 ,4-二氢-2( 1HH) 喹啉酮类化合物( 4a～4j) ,均为未见文献报道的化合物。结论:初步药理试验表明,化合物( 4h)显示了正性肌力及扩血管活性。     

抗心肌缺血药2,6-二甲基-4-双取代苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯的合成

本文报道了9个新的2,6-二甲基-4-双取代苯基-1,4-二氢吡淀-3,5-二羧酸酯的合成。初步药理试验表明:化合物I_6具有较强的抑制KCl诱发兔主动脉条的收缩作用,增加冠脉血流量和心输出量,降低心肌耗氧量;增强小鼠抗缺氧能力;对大鼠心肌缺血有保护作用;能缩小兔缺血心肌再灌流引起的心肌梗塞范围。     

抗心肌缺血药2,6-二甲基-4-双取代苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯的合成

本文报道了9个新的2,6-二甲基-4-双取代苯基-1,4-二氢吡淀-3,5-二羧酸酯的合成。初步药理试验表明:化合物I₆具有较强的抑制KCl诱发兔主动脉条的收缩作用,增加冠脉血流量和心输出量,降低心肌耗氧量;增强小鼠抗缺氧能力;对大鼠心肌缺血有保护作用;能缩小兔缺血心肌再灌流引起的心肌梗塞范围。     

4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物的设计合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成一系列4-苯基-2-氨基嘧啶类新型化合物,并测定其对前列腺癌细胞(PC-3)的生长抑制活性。方法以硝基苯乙酮为起始原料,通过嘧啶环合、酰胺缩合、硝基还原、氨基保护及脱保护反应合成目标化合物。采用MTT法测试化合物对前列腺癌PC-3细胞的生长抑制活性;采用均相时间分辨荧光法测定化合物对激酶AKT1的抑制活性。结果与结论合成了9个未见文献报道的4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物,其结构经1H-NMR、MS谱确证。化合物9a-1、9a-3、9b-1(5μmol·L-1)对激酶AKT1的抑制率大于60%。     

6-(4-酰基-1-哌嗪乙酰氨基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成及正肌力活性初探

目的 :寻找具有正性肌力活性的化合物。方法 :根据文献报道的二氢喹啉酮类正性肌力药物的结构特点 ,设计、合成了其类似物。以苯胺为起始原料经多步合成 ,对所得化合物用离体豚鼠心脏与主动脉观察了心肌收缩力、扩血管作用及心率。结果 :合成了 1 0个 6 ( 4 酰基 1 哌嗪乙酰氨基 ) 3 ,4 二氢 2 ( 1H) 喹啉酮类化合物 ( 4a～ 4j) ,均为未见文献报道的化合物。结论 :初步药理试验表明 ,化合物 ( 4h)显示了正性肌力及扩血管活性。     

4″-烷氧基-1,1′:4′,1″-三联苯-4-羧酸的合成

目的制备用于全合成新型卡泊芬净（caspofungin）类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4″-烷氧基-1,1′：4′,1″-三联苯-4-羧酸（1）。方法以4′-溴-4-羟基-1,1′-联苯（2）为原料,经羟基烃化、溴金属锂交换及硼酸三异丙酯加成异丙酯酸水解、4-碘苯甲酸甲酯的Suzuki偶联及甲酯碱水解4步反应制备目标化合物。结果以79.5%~93.1%的总收率成功合成了目标化合物1a~1e,其结构经电喷雾质谱（ESI-MS）和氢谱（1H NMR）确证。其中,化合物1a和1d为首次报道。结论该合成路线具有反应时间短、操作简便及收率高等优点。     

R,S-1-(取代苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪类化合物的设计、合成及血管舒张活性

设计合成具有血管舒张活性的苯基哌嗪类系列化合物。以naftopidil活性代谢产物为先导化合物，根据已报道的苯基哌嗪类α₁-受体拮抗剂构效关系研究结论对先导化合物进行结构优化，设计并合成一系列新的苯基哌嗪类化合物，确定其结构，并通过测定其对苯肾上腺素引起家兔胸主动脉条收缩的抑制作用评价其血管舒张活性。发现其中5个化合物显示出不同程度的活性，其中化合物16的血管舒张活性较强，其在0.01和1 μmol·L^-1条件下血管收缩抑制率分别达到7.03%和22.72%，化合物16拟采用自发性高血压大鼠降压试验等进行进一步抗高血压活性研究。以上研究提示已报道苯基哌嗪类化合物的构效关系研究结论可适合于naftopidil的结构修饰。     

4-[1-烷基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基]-苯甲酸的合成

目的制备用于全合成卡泊芬净类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4-[1-烷基5-氧代-1H-1,2,4-三唑4（5H）-基]-苯甲酸（5）。方法以对氨基苯甲酸（1）为起始原料,经氨基苯氧羰酰化、肼解、甲脒环合及N-烃化4步反应制备目标化合物。结果以42．9％～46．2％的总收率成功合成了目标化合物5a～5n,其结构经电喷雾质谱（ESI—MS）和氢谱（^1HNMR）确证;所有目标化合物均为首次报道。结论该合成路线具有操作简便及收率高等优点,适合工业化生产。     

4″-烷氧基-1,1':4',1″-三联苯-4-羧酸的合成

目的 制备用于全合成新型卡泊芬净(caspofungin)类环六脂肽抗真菌剂的关键脂肪酸侧链4″-烷氧基-1,1':4',1″-三联苯-4-羧酸(1).方法 以4'-溴-4-羟基-1,1'-联苯(2)为原料,经羟基烃化、溴金属锂交换及硼酸三异丙酯加成异丙酯酸水解、4-碘苯甲酸甲酯的Suzuki偶联及甲酯碱水解4步反应制备目标化合物.结果 以79.5%～93.1%的总收率成功合成了目标化合物1a～1e,其结构经电喷雾质谱(ESI-MS)和氢谱(1H NMR)确证.其中,化合物1a和1d为首次报道.结论 该合成路线具有反应时间短、操作简便及收率高等优点.     

维生素K4

本品为2-甲基-1,4-蔡二酚双醋酸酯。按干燥品计算,含C₁₅H₁₄O₄得少于99.0%。[性状]本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭或微有赌酸的臭味。本品在沸醇中易溶,在醇中微溶,在水中几乎不溶。     

4-去氧苦鬼臼脂素和4’-去甲-4-去氧苦鬼臼脂素在反应体系（CH3）3SiCI／Nai／MeCN中的形成

文献报道鬼臼脂素在(CH3)3SiCI／Nal／MeCN反应休系中得到氧化产物4-去氧-C环芳构化鬼臼脂素。而本文作者采用α-饱和苦鬼臼脂素在同样的反应体系中却得到了部分还原产物C环氰化鬼臼脂素。根据鬼臼脂素和苦鬼臼脂素的结构差异,作者对发生这一现象的原因进行了报道和分析。     

N-(4-取代氨基-4-氧代丁酰基)-N-取代甘氨酸的合成

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是近年发展的一类新型抗高血压和治疗心力衰竭的有效药物。有关研究工作还在世界范围内广泛进行。 本研究组前曾报道一类具有降压活性的N-取代甘氨酸的合成。作者等根据Cushman等的血管紧张素转化酶(ACE)与底物的作用模型和构效关系,在保持3个主要作用部分(即ACE     

冬虫夏草介导SLC7A11/GPX4/ACSL4轴抑制铁死亡抵抗放射性直肠炎研究

目的 探讨冬虫夏草治疗急性放射性直肠炎的疗效及可能的作用机制。方法 将25只小鼠随机分为5组：对照组、模型组和冬虫夏草低、中、高剂量（0.25、0.50、1.00 g·kg^-1）组，每组5只，除对照组外的4组小鼠予直线加速器6-MV的X射线行下腹部照射，总剂量12 Gy，建立急性放射性直肠炎模型。照射后次日开始ig给药，观察并记录各组小鼠状态、体质量变化情况；HE染色观察各组小鼠肠道组织病理学改变；ELISA法检测各组小鼠血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、Fe²⁺以及炎症因子白细胞介素-6 （IL-6）、白细胞介素-1β （IL-1β）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）水平； Western blotting检测各组小鼠直肠组织中中铁死亡相关蛋白：长链酯酰辅酶A合成酶（ACSL4）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达水平；透射电镜观察各组小鼠直肠细胞中线粒体数量及形态结构的变化情况。结果 与对照组相比，模型组小鼠精神萎靡，体质量下降，部分小鼠有肛门出血的症状；与模型组比较，冬虫夏草组小鼠症状普遍缓解。HE染色结果显示模型组肠道上皮细胞坏死脱落，黏膜层出现不同程度地出血水肿；用药后，肠道黏膜有所恢复，病变程度明显好转。ELISA结果显示，与对照组相比，模型组炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA、Fe²⁺水平显著升高（P<0.001），SOD水平显著下降（P<0.001）；治疗后，与模型组相比，冬虫夏草中、高剂量组TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA、Fe²⁺含量显著下降，SOD含量显著增高（P<0.001）。Western blotting实验结果显示，与对照组比较，模型组ACSL4蛋白表达水平显著升高（P<0.05），SLC7A11及GPX4蛋白表达水平显著降低（P<0.05）；与模型组比较，冬虫夏草中、高剂量组ACSL4蛋白的表达水平显著降低（P<0.05），同时SLC7A11、GPX4蛋白表达水平显著升高。透射电镜结果发现，模型组线粒体数量下降，体积变小，膜密度增加，嵴减少；冬虫夏草治疗后各组线粒体结构损伤程度较模型组有所缓解。结论 冬虫夏草能缓解放射性直肠炎，作用机制可能与调控SLC7A11、GPX4、ACSL4蛋白的表达，同时抑制炎症因子，增加机体的抗铁死亡能力相关。     

4-(Pyrazol-4-yl)-pyrimidines as selective inhibitors of cyclin-dependent kinase 4/6

Identification and structure-guided optimization of a series of 4-(pyrazol-4-yl)-pyrimidines as selective CDK4/6 inhibitors is reported herein. Several potency and selectivity determinants were established based on the X-ray crystallographic analysis of representative compounds bound to monomeric CDK6. Significant selectivity for CDK4/6 over CDK1 and CDK2 was demonstrated with several compounds in both enzymatic and cellular assays.     

N-acetyl, 4-O-methyldopa,a major metabolite of L-4-O-methyldopa in man and rat

N-Acetyl, 4-O-methyldopa was identified as a major urinary metabolite of $\text{L}\text{-4-O-}\text{methyldopa}$, both in man and in the rat. The urinary metabolites were examined in man after oral and in rat after intraperitoneal administration of $\text{L}\text{-4-O-}\text{methyldopa}$, $\text{L}\text{-3-O-}\text{methyldopa}$, L-dopa and N-acetyl, 4-O-methyldopa. 4-Mdopa was found to be converted mainly to N-acetyl, 4-Mdopa and iso-HVA and very little to the corresponding pyruvic and lactic acids, whereas 3-Mdopa was metabolized to its pyruvic, lactic and acetic (HVA) derivatives and practically not acetylated. It is suggested therefore that the 3-hydroxy,4-methoxy group (the iso-vanyl structure) prevents transamination and that N-acetylation represents an alternative metabolic pathway. The lack of N-acetyl,4-O-methyldopa after the L-dopa loads shows that L-dopa is not 4-O-methylated and therefore that 4-O-methyldopa is not, or only in a minute amount if any, an in vivo metabolite of L-dopa. N-Acetyl,4-Mdopa administration to rats resulted in excretion of the compound almost unchanged. These results agree with a previous suggestion by the authors of partly distinct metabolic routes for the O-methyl catecholamines according to whether the methyl group is bound on the meta or on the para position and raises the question as to what extent iso-HVA levels in body fluids are representative of a para-O-methylation of dopamine, implicated in neuropsychiatric disorders.